Antibiotika er blant de hyppigst forskrevne legemidler både i primærhelsetjenesten og i sykehus. Generelt sett er antibiotika trygge legemidler å bruke, alvorlige bivirkninger er sjeldne og allergi for antibiotika er overdiagnostisert. Det er imidlertid viktig å kunne skille mellom tolererbare bivirkninger og bivirkninger som gjør at pasienten ikke bør fortsette å bruke et antibiotikum.

Se også informasjon om bivirkninger (klassifisering, årsak, rapportering i Norsk legemiddelhåndbok.

Dette kapitlet omtaler kort viktige bivirkninger, allergi omtales spesielt. For utdyping vises til [1].

Journalføring av reaksjoner på antibiotika

Ved allergiske reaksjoner på penicillin og andre betalaktamantibiotika, samt andre antibiotika, er det viktig å journalføre hendelsen grundig.

Behandler bør ta stilling til hvilken type allergi som foreligger og om pasienten i fremtiden kan få det aktuelle antibiotikum eller den aktuelle antibiotikaklassen. Dette er viktig for å unngå at pasienten på sviktende grunnlag blir fratatt muligheten til behandling ved senere behov.

Tilsvarende vurdering må selvsagt gjøres også for enkelte andre bivirkninger som lever- og nyretoksisitet.

Melde om mistanke om bivirkning til RELIS

Legemiddelbivirkninger som fører til død, livstruende skade, sykehusinnleggelse/forlenget sykehusopphold, varige alvorlige følger og/eller nye/uventede reaksjoner skal meldes til RELIS i henhold til Legemiddelforskriften.

I tillegg anser RELIS og Statens legemiddelverk det også nyttig å få:

  • meldinger om alle bivirkninger av nye legemidler og legemidler som er under særlig overvåking (preparater på Legemiddelverkets overvåkingsliste)
  • informasjon om interaksjoner mellom legemidler som resulterer i bivirkninger for pasienten, og slike hendelser kan meldes på samme måte som andre bivirkninger.

Melding ved mistanke om bivirkning er svært viktig for å avdekke nye bivirkninger. Legemiddelovervåking er en kontinuerlig prosess som starter under utprøving av nye legemidler og fortsetter etter at preparatene er kommet på markedet.

Norske bivirkningsmeldinger registreres i den nasjonale bivirkningsdatabasen og opplysningene videreformidles i anonymisert form til Verdens helseorganisasjon (WHO) og de europeiske legemiddelmyndighetene.

Finn meldeskjema og les om utfylling og innsending (relis.no)

Antibiotikaallergi

Allergi utgjør 5-10 prosent av alle bivirkninger og av disse utgjør antibiotika den viktigste legemiddelgruppen [1,2]. Antibiotika er vanligste årsak til legemiddelindusert straksallergi, og betalaktamantibiotika er hyppigst involvert.

Rundt 10 prosent av pasientene angir at de har penicillinallergi, men av disse vil 9 av 10 tolerere penicillin, de har altså ikke ekte allergi. Anafylaktiske reaksjoner forekommer hos et fåtall, bare 15-40 per 100 000 brukere og får dødelig utgang hos 1,5-2 per 100 000 brukere.

Minst halvparten av pasienter som angir å ha penicillinallergi, refererer til bivirkninger (f.eks. gastrointestinalt besvær) som har blitt feiltolket som en allergisk reaksjon. Cefalosporinallergi er ikke så hyppig, bare hos ca. 1-4 per 100 000 brukere [3].

Ulike typer antibiotikaallergi

  • Straksallergi (IgE-mediert): Oppstår som oftest i løpet av noen få minutter etter parenteral tilførsel og opp mot en time etter peroral tilførsel, men kan også opptre etter få dagers behandling ved første gangs bruk. Anafylaksi med sjokk, rastløshet, kløe, blodtrykksfall, kolikk, astmaliknende symptomer, angioødem og/eller urticaria med kløe er klassiske symptomer. Slik antibiotikaallergi er meget sjelden (0,002 %), men alvorlig og kan ha fatal utgang. Det mistenkte antibiotikum skal umiddelbart seponeres og må ikke gis igjen.
  • Medikamentelt eksantem: Dette er tegn på en cellemediert allergisk reaksjon av begrenset varighet. Er den hyppigst forekommende allergien og opptrer etter 3-14 behandlingsdøgn som et morbilliformt utslett som begynner på brystet. Det forsvinner som regel etter 6-14 dager selv om behandlingen fortsetter, men kan også bli alvorlig. Insidens er spesielt høy hos pasienter med viral infeksjon.
  • Andre former for allergi: Disse er sjeldnere og kan ha symptomer som hemolytisk anemi, "drug fever" med leddsymptomer og nyrepåvirkning, erytema multiforme og erytema nodosum. Disse opptrer noe senere og krever at det mistenkte antibiotikum seponeres.

Kryssreaktivitet mellom betalaktamantibiotika

Pasienter med tidligere ekte penicillinallergi (penicillin straksallergi) har økt risiko for allergi også overfor andre antibiotika. Insidensen av cefalosporinallergi hos penicillinallergikere er lav, trolig ca 1 %, og lavere med nyere cefalosporiner.

Det er sannsynligvis kryssreaktivitet mellom penicillin og karbapenemer (lav), men sannsynligvis ikke mellom penicillin og monobaktamer (aztreonam).

Forholdsregler ved antibiotikaallergi

Mange pasienter vil beskrive tidligere bivirkninger på antibiotika som "reaksjon på antibiotika", mens den kliniske dokumentasjonen ofte er vag eller mangler. Det er derfor viktig å klargjøre om reaksjoner pasienten tidligere har hatt, skyldes allergi eller andre bivirkninger og hvilket antibiotikum som mistenkes.

Ved allergi må en kartlegge hvilken reaksjonstype pasienten har hatt og når i forhold til administrasjon, da dette er avgjørende for alvorlighetsgrad og videre håndtering [3,4].

Utslett uten kløe er en immunkompleksreaksjon. Ved milde symptomer kan behandlingen fullføres. Pasienten kan senere få samme antibiotikum.

  • Utslett med kløe og/eller mild urtikaria. Seponer. Slike tilfeller gir ofte grunnlag for tvil om hva slags allergisk reaksjon det dreier seg om. Dersom ny behandling med samme antibiotikum skal gis, kan testing for penicillinallergi være et hjelpemiddel.
  • Utbredt urtikarielt utslett, ev. med hevelse i ansikt eller ledd tidlig i behandlingen: Seponer. Kontraindikasjon for fremtidig terapi med samme antibiotikum eller samme klasse antibiotika.
  • Anafylaksi med akutt urtikaria, respirasjonsbesvær, kløe, blodtrykksfall eller mukokutant syndrom: Seponer og start antiallergisk behandling umiddelbart. Kontraindikasjon for fremtidig terapi med samme antibiotikum eller samme klasse antibiotika.

European Network for Drug Allergy (ENDA) har laget retningslinjer for testing av allergi, enten prikktest eller intradermal test [3]. Hudtester for antibiotika har lav sensitivitet, men høy spesifisitet.

Penicillin hudtest kan identifisere tilstedeværelse av penicillinspesifikt IgE. Negativ test tilsier at pasienten med stor sannsynlighet kan tolerere penicillin.

Pasienter med positiv penicillintest bør få et antibiotikum fra en annen klasse, men hvis det er umulig, er desensibilisering en mulig løsning. Dette må utføres i samråd med allergologisk avdeling med medikamenter til behandling av anafylaksi i beredskap. Desensibilisering kan utføres parenteralt eller oralt, men oral administrasjon har lavere risiko for anafylaksi .

Andre typer bivirkninger

Hud

Hudreaksjoner er vanlige og oftest ses morbilliform eksantem og urtikaria. Hyppigst forekommer disse for amoksicillin og ampicillin (rundt 5%]. Hudreaksjoner behøver ikke være legemiddelindusert, men kan skyldes selve infeksjonen [3,4]. Det kan også være en interaksjon mellom et underliggende viralt infektiøst agens og antibiotikumet f.eks. ses økt risiko hos pasienter med Epstein Barr virus og HIV [4].

Vankomycin utløser sjelden IgE medierte reaksjoner, men ved rask (<1 time) infusjon (ofte ved første dose) vil mange (3-50 %) pasienter kunne oppleve huderytem, rødme og kløe ("red man syndrome"). Dette er forårsaket av non-IgE-mediert histaminfrigjøring og kan delvis unngås ved å senke infusjonstakten ev. forebygges med antihistaminer [1].

Gastrointestinale bivirkninger

Gastrointestinale bivirkninger som kvalme, oppkast og mild diaré er hyppig rapportert og forekommer oftest for makrolider, tetracykliner og nitrofurantoin. Som regel er disse av lav til moderat alvorlighetsgrad. Metallsmak i munnen er ikke uvanlig med metronidazol.

Antibiotikaassosiert diaré, Clostridium difficile assosiert diaré (CDAD)

Antibiotikaassosiert diaré og kolitt (også kalt pseudomembranøs kolitt) skyldes vanligvis at tarmfloraen endres under antibiotikabehandling. Risiko for CDAD er underestimert. Hyppigst ved bruk av klindamycin, cefalosporiner og penicillinaseresistente penicilliner. Kan også komme flere uker etter seponering. Eldre, hospitaliserte, nyopererte, pasienter med alvorlig underliggende sykdom og ulike gastrointestinale problemer har økt risiko [4,5].

Nefrotoksisitet

Nyrebivirkningene av aminoglykosider er velkjent og kan variere fra lett nedsatt nyrefunksjon til nyresvikt.

Risikofaktorer for utvikling av nyresvikt er høy alder, hypovolemi, redusert nyrefunksjon, samtidig bruk av andre nefrotoksiske legemidler, høy dose og langvarig behandling med aminoglykosid [6].

Pasienter uten kjente risikofaktorer som behandles kortere enn 5 døgn med dosering av aminoglykosider én gang daglig antas ikke å ha økt risiko for utvikling av nyresvikt [7].

Pasienter behandlet med amfotericin-B har høy risiko for utvikling av nefrotoksisitet, især om kumulativ dose er større enn 3-4 g, risikofaktorer, se over. For vankomycin, penicilliner, cefalosporiner, fluorokinoloner og sulfonamider er akutt allergisk interstitiell nefritt rapportert. Diagnosen er vanskelig siden infeksjon i seg selv kan gi akutt allergisk interstitiell nefritt. For mer informasjon, se [6].

Leverskade

Antibiotika er hyppig årsak til leverskade, men de fleste meldte tilfellene gjelder kombinasjonen amoksicillin og klavulansyre samt flukloksacillin. Enkelte legemidler er også trukket fra markedet pga. levertoksisitet.

Diagnose av hepatotoksiske bivirkninger er vanskelig fordi levertoksisitet vanligvis er asymptomatisk, forbigående og bare gir lett nedsatt leverfunksjon. Dessuten er de fleste tilfellene idiosynkratiske.

Symptomer kan dessuten komme opp til 3 måneder etter avsluttet behandling. Aktuelle antibiotika er makrolider, tetrasykliner, sulfonamider, trimetoprim og nitrofurantoin [8,9].

Nevrotoksisitet, inkludert ototoksisitet

Nevrotoksisitet som ototoksisitet, nevropati, forvirring og kramper er bivirkninger som er rapportert for mange antibiotika. Spesiell oppmerksomhet må vises aminoglykosider, fluorokinoloner, linezolid, imipenem (men ikke andre karbapenemer), nitrofurantoin og store doser betalaktamantibiotika parenteralt.

Nevrotoksisitet ses især hos risikopasienter som gamle, kritisk syke, som har redusert nyrefunksjon og nevrologisk sykdom [10,11]. Ototoksisitet er spesielt knyttet til aminoglykosider og makrolider, men for begge er det høye doser over tid som er en risikofaktor for utvikling av ototoksisitet.

Kardiotoksisitet som Torsades du point – arytmier

En sjelden, men alvorlig bivirkning av makrolider og fluorokinoloner er forlenget QT-tid, dette kan utløse arytmier [12].

Lungebivirkninger

Dette er spesielt assosiert med nitrofurantoin. Akutte lungereaksjoner med dyspné, takypné, høy feber, brystsmerter, hodepine, brekninger, eosinofili, lungeinfiltrat og pleuraeksudat kan inntreffe fra noen timer til dager etter oppstart.

Kroniske lungereaksjoner med interstitiell pneumonitt og lungefibrose er sjeldnere og rammer som regel eldre pasienter. Lungefibrose er observert ved langtidsbehandling. Alle typer er potensielt fatale.

Hematologiske bivirkninger

Hematologiske bivirkninger forekommer sjelden. Det er rapportert for betalaktamantibiotika i store doser over lang tid, kloramfenikol, linezolid (særlig ved langtidsbehandling og for nyresviktpasienter) [2,11].

Referanser

  1. Greenwood D et al. Antimicrobial Chemotherapy 2007; 5th Ed.
  2. Chalabianloo F, Berstad A, et al. Clinical characteristics of patients with drug hypersensitivity in Norway: a single-centre study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20(5): 506-13.
  3. McLean-Tooke A, Aldridge C et al. practical management of antibiotic allergy in adults. J Clin Pathol 2011;64:192-199.
  4. Lagacé-Wiens P, Rubinstein E. Adverse reactions to β-lactam antimicrobials. Expert Opin Drug Saf 2012; 11(3): 381-99.
  5. Blondeau JM. What have we learned about antimicrobial use and the risks for Clostridium difficile-associated diarrhoea? J Antimicrob Chemother 2009; 63(2): 238-42.
  6. Taber SS, Pasko DA. The epidemiology of drug-induced disorders: the kidney. Expert Opin Drug Saf 2008; 7(6): 679-90.
  7. Spanggaard MH, Hønge BL, et al. Short-term gentamicin therapy and risk of renal toxicity in patients with bacteraemia. Scand J Infect Dis 2011; 43(11-12): 953-6. 8.
  8. Schjøtt J. Adverse effects of drugs and toxins on the Liver. In: Liver biopsy in modern medicine, Mizuguchi Y, editor, 2011. Available from: http://www.intechopen.com/books/liver-biopsy-in-modern-medicine/adverse-effects-of-drugs-and-toxins-on-the-liver
  9. Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; 66(7): 1431-46.
  10. Grill MF, Maganti RK. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations. Br J Clin Pharmacol 2011; 72(3): 381-93.
  11. Statens legemiddelverk. Zyvoxid (linezolid) og risiko forbundet med langtidsbruk. Publisert 30.03.2006. www.legemiddelverket.no
  12. Bathen J, Spigset O. Lang QT-tid som bivirkning - risiko for fatale arytmier. Tidsskr Nor Laegeforen 2000; 120(28): 3432-4.