13.1. Levermetastaser

Årlig diagnostiseres ca. 4500 nye pasienter med tykk- og endetarmskreft. Omtrent 20 % har syn­krone metastaser (Søreide et al., 2008), og senere vil ytterligere 15–20 % av pasientene få diagnostisert lever­metastaser. I Norge vil dette si mer enn 1500 pasienter i året. Anslagsvis 20–30 % av disse er aktuelle for operativ behandling (Angelsen et al., 2017). Nye pre- og peroperative teknikker og effektiv kjemo­­terapi har utvidet mulighetene. Det ble gjort ca 450 leverreseksjoner ved de fem universitets­klinikkene i 2018 (Lassen et al., 2019), hvorav anslagsvis 340 (75 %) for metastaser. Ablasjoner er ikke medregnet.

Diagnostikk

Preoperativ bildediagnostikk skal innbefatte flerfase CT og/eller MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel. Ultralyd med kontrast benyttes tidvis til vurdering av leverlesjoner hvor det på CT og/eller MR er tvil om diagnosen. Det skal videre utføres CT-thorax, abdomen og bekken og eventuell primærtumor i tykk- eller endetarm må utredes etter egne retningslinjer. PET-CT kan benyttes for å avklare eventuell ekstrahepatisk sykdom (Bonanni et al., 2014; Sahani et al., 2014; Selzner et al., 2004; Wiering et al., 2005).

Leverbiopsi

Leverbiopsi er kun indisert hvis det ikke foreligger mulighet for reseksjon eller hvis diagnosen ikke er radiologisk sikker. Hvis pasienten planlegges operert for levermetastaser/annen malign leverlesjon, ansees biopsi å utgjøre en risiko for implantasjonsmetastaser (Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001; Jones et al., 2005) (evidensgrad C).

Resektabilitets- og operabilitetsvurdering

Det er teknisk resektabel sykdom hvis tilstrekkelig funksjonelt levervev gjenstår. Dette betyr i praksis > 20 % fungerende parenkym (> 30 % ved kjemoterapipreget og 40-50 % ved cirrhotisk eller på annen måte syk lever) med bevart arteriell og portal inflow, adekvat galledrenasje og adekvat venedrenasje. Ekstrahepatiske metastaser skal i utgangspunktet være resektable. Det er sannsynlig at utvalgte pasienter med begrenset antall ikke-resektable lungemetastaser kan ha glede av leverreseksjon. Det gjøres peritonektomi med HIPEC og lungereseksjoner også hos pasienter med levermetastaser, men hovedprinsippet i dag er at leveren skal være «under kontroll». Skillet mellom kurativt og palliativt siktemål er glidende: Mange pasienter oppnår betydelig forlenget livslengde og livskvalitet ved kirurgi selv om de ikke blir komplett tumorfrie. En rekke negative prognostiske faktorer er identifisert: ekstrahepatiske metastaser, høy CEA-verdi etter kjemoterapi, dårlig/ingen respons på kjemoterapi, mange metastaser, store metastaser, mutasjon i KRAS eller BRAF genene, maligne lymfeknuter ved primærtumor, raske residiv osv. Selv blant pasienter med flere av disse karakteristika er det imidlertid noen langtidsoverlevere (>5 år) etter kirurgi. Det påpekes at reseksjon er en fordel, selv ved R1-reseksjon, det vil si «kant i kant» med tumor, spesielt hos pasienter med god respons på preoperativ kjemoterapi. Det tilstrebes likevel en sikker tumorfri margin. En viktig begrensning er størrelsen og kvaliteten på den gjenværende delen av leveren. Denne kan imidlertid økes med volumekspanderende tiltak.

Anbefalinger:

• Leverbiopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal/kan opereres for levermetastaser eller diagnosen ikke er radiologisk sikker (evidensgrad C).
• Operasjonsindikasjon kan foreligge selv ved ekstrahepatiske manifestasjoner (evidensgrad D).

Kirurgisk behandling av levermetastaser

Pasienter som kan være aktuelle for kirurgisk behandling skal vurderes i multidisiplinært møte (MDT) før behandlingen bestemmes. Hovedprinsippet er å bevare mest mulig normalt levervev.

Erfaringen med laparoskopisk teknikk er økende og også formelle hemihepatektomier kan gjøres laparoskopisk. Laparoskopisk teknikk gir noe raskere funksjonell rekonvalesens (fire mot fem dager) og derved ett døgns raskere utskrivelse enn åpen teknikk (fem mot seks dager) i en blindet europeisk multisenterstudie (Fichtinger, 2021). For mindre reseksjoner er forskjellen sannsynligvis omtrent den samme basert på data fra den norske ikke-blindede COMET-studien (Fretland et al., 2018). Ved mindre reseksjoner (kilereseksjoner, lateral venstresidig reseksjon) er laparoskopisk teknikk også etablert som likeverdig onkologisk (Aghayan et al., 2021). Det utføres et økende antall lokale reseksjoner, og disse kan utføres laparoskopisk eller åpent. Metodevalg vil bestemmes av metastasen(e)s beliggenhet og kirurgens preferanser.

Volumekspanderende tiltak

Portveneembolisering (PVE) anvendes for å øke størrelsen på den planlagte restlever. Ved god teknikk i ikke-cirrhotisk lever når man sannsynligvis adekvat volum i over 80 % av tilfellene, avhengig av hvor dårlig utgangspunktet er. Det vil dog være noen pasienter som ikke får adekvat tilvekst. Intraoperativ portvenedeling med tillegg av in situ deling av leverparenkym (ALPPS) er i en skandinavisk RCT (LIGRO) vist å gi raskere hypertrofi av fremtidig leverrest (FLR), og kan hos selekterte pasienter forsøkes hvis man ikke har oppnådd adekvat størrelse av FLR ved portveneembolisering (Sandström et al., 2018). Det er dog beheftet med øket komplikasjonsrate. Dobbeltveneembolisering (av portvene og ipsilateral levervene; «liver vein deprivation») er også en teknikk som kan gi mer hypertrofi enn PVE alene. Teknikken er etablert ved OUS og eventuell tilleggsgevinst evalueres i en pågående europeisk studie (DRAGON).

Operasjon i to seanser er aktuelt der det foreligger uttalt metastasering til begge leverlapper eller der gjenværende del (future liver remnant, FLR) bedømmes for liten.

Ablasjonsbehandling

Termisk ablasjon (radiofrekvensablasjon (RFA) eller mikrobølgeablasjon (MWA)) benyttes som supplement til kirurgi og kan være et alternativ til leverreseksjon. Termisk ablasjon alene vurderes oftest ved små (<3 cm) metastaser, der det er medisinske kontraindikasjoner for kirurgi (Higgins et al., 2006; Ko et al., 2014; Stoltz et al., 2014; Tanis et al., 2014), eller hvor reseksjon vil gi uønsket stort parenkymtap. Det er fortsatt omdis­ku­tert om langtidsresultatene er likeverdige med reseksjon der begge modaliteter er mulige.

Irreversibel elektroporering (IRE, «nanonkniv») er en ikke-termisk ablasjonsteknikk som kan brukes i svært selekterte tilfeller der termisk ablasjon er uegnet pga nærhet til kar og galleganger. Dette tilbudet er i Norge foreløpig kun etablert ved OUS.

Stereotaktisk bestråling (SBRT)

Det vises til eget avsnitt lenger ned i dette kapittelet (se underkapittel Stereotaktisk strålebehandling av metastaser). SBRT har vært lite benyttet for levermetastaser i Norge, men brukes utstrakt i Danmark. Ved små svulster som ikke er tilgjengelig for reseksjon eller ablasjon kan dette vurderes hvis avstand til risikoorganer er tilstrekkelig.

Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser ved diagnosetidspunktet (synkrone metastaser)

Ved diagnosetidspunktet for kreft i tykk- eller endetarm har ca. 20 % levermetastaser. Pasienter med ikke-stenoserende primærtumor og synkrone levermetastaser bør vurderes i multidisiplinært team før det iverksettes behandling.

Metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet (stadium IV/synkrone metastaser) indikerer at det foreligger systemsykdom. Dette utgjør rasjonalet for å vurdere initiell systemisk behandling fremfor lokalbehandling, selv om sykdomsmanifestasjonene hver for seg er teknisk resektable. Ettersom median alder ved påvist coloncancer er 73 år (Larsen, 2021), er det imidlertid sannsynlig at ca halvparten av pasientene ikke vil være kandidater for kombinasjonskjemoterapi grunnet alder og/eller komorbiditet, og disse bør likevel vurderes for resektabilitet og medisinsk operabilitet.

Ved symptomer fra primærtumor kan det være aktuelt at denne behandles først og deretter metastasene, men som regel vurderes altså kjemoterapi (3–6 kurer) før kirurgi fordi det anses viktigst å få kontroll over (lever)metastasene. Pasienter som oppnår respons på kjemoterapi, vil oftest ha effekt både på levermetastasene og primærtumor. Pasienter med progresjon på kjemoterapi derimot har dårligere prognose, og kirurgisk behandling av levermetastasene eller en asymptomatisk primærtumor vil oftest avhenge av at man får respons på neste linje systemisk behandling. EXCALIBUR-protokollene (OUS) inkluderer pasienter med multiple ikke-resektable metastaser og progresjon eller utilstrekkelig respons på systemisk kjemoterapi for utprøving av eksperimentell behandling i denne situasjonen.

Ved kreft i endetarmen og synkrone levermetastaser er retningslinjene for strålebehandling de samme som ved endetarmskreft alene. Fraksjonering med 5 Gy x 5 bør foretrekkes dersom det ikke er nødvendig med kjemoradioterapi til 50 Gy for «down-staging» av primærtumor. Det kan være aktuelt med operasjon av levermetastaser i tidsvinduet mellom avsluttet strålebehandling og endetarmskirurgi.

Hos pasienter med resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan man vurdere å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrepet med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (Adam, 2007) (evidensgrad D).

Synkrone operasjoner

Hos pasienter hvor det planlegges en begrenset leverreseksjon, kan samtidig operasjon av primærtumor i tykktarm vurderes. Økende bruk av laparoskopisk teknikk både for tykk- og endetarmskreft og for lokal reseksjon i lever gjør at synkron operasjon kan vurderes for egnede pasienter. Det er avgjørende at den samlede (primærtumor + leverreseksjon) operative belastningen ikke blir for stor.

Anbefalinger:

• Pasienter som kan være aktuelle for leverreseksjon og/eller ablasjon, skal vurderes i multidisiplinært team (MDT) før oppstart behandling
• Lokal tumorrettet behandling er eneste kurative mulighet ved levermetastaser, og skal tilbys pasienter som kan få utført radikal reseksjon/ablasjon med adekvat fremtidig leverrest (FLR)
• Ved synkrone metastaser bør man vurdere kjemoterapi før reseksjon av primær­tumor og metastaser
• Endetarmskreft bør vurderes for preoperativ strålebehandling etter vanlige retningslinjer, kort strålebehandling 5 Gy x 5 foretrekkes hvis mulig
• Hos pasienter med resektabel primærtumor og resektable levermetastaser, kan det vurderes å gjennomføre leverreseksjonen først (inngrep med lavest komplikasjonsrisiko), deretter reseksjon av primærtumor (evidensgrad D)
• Synkron (simultan) reseksjon av primærtumor og levermetastase(-r) kan vurderes hos pasienter med lav ECOG-score og liten tumorutbredelse i lever

Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser

Selv om kirurgisk fjerning av levermetastaser er mulig hos en rekke pasienter, er 5-års over­levelsen bare 45–50 % (Brudvik et al., 2013; Storli et al., 2019) og 70 % av pasientene vil få residiv (Brudvik et al., 2013). Man søker derfor tilleggsbehandling som kan redusere residivrisikoen, men nytten er uviss. Diskusjonen har dreid seg om kjemoterapi før reseksjon (preoperativ/neoadjuvant), etter reseksjon (postoperativ/​adjuvant) eller en kombinasjon av begge deler (perioperativ). I begrepene neoadjuvant/adjuvant ligger at behandlingen gis i tillegg til annen hovedbehandling (her: kirurgi/reseksjon/ablasjon). Konseptuelt er det viktig å skille neoadjuvant kjemoterapi fra «down-sizing» eller «down-staging» der kjemoterapi skal gjøre kirurgi teknisk lettere eller teknisk mulig. Tilsvarende skal begrepet adjuvant kjemoterapi kun brukes i situasjoner der pasienten er makroskopisk tumorfri.

Neoadjuvant kjemoterapi

Det er ingen data fra randomiserte studier som dokumenterer økt totaloverlevelse ved neoadjuvant kjemoterapi. Eventuelle studier må ta med de som progredierer under kjemoterapi og ikke får reseksjon som planlagt (intention to treat, ITT) i analysene. Det er imidlertid tvilsomt om en slik randomisert studie vil la seg gjennomføre ettersom neoadjuvant behandling er såpass innarbeidet i fagmiljøet. Bruken av neoadjuvant kjemoterapi er økende internasjonalt og drives nok i betydelig grad av ønske om en viss biologisk seleksjon. Med økende grad av molekylærbiologiske undersøkelser av tumor så vel som sirkulerende tumor-DNA, vil slik seleksjon forhåpentlig kunne gjøres på annet vis i fremtiden.

Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser

I en liten randomisert studie gav adjuvant 5 FU en signifikant økt DFS (33,5 vs 26,7 mnd), men ingen signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling etter reseksjon (Portier et al., 2006). En nylig publisert japansk RCT (Kanemitsu et al., 2021) viste også forbedret DFS ved adjuvant oxaliplatinbasert kjemoterapi etter reseserte metastaser, men heller ikke den viste gevinst på overlevelse. Det er i dag den største og metodologisk sterkeste dokumentasjonen vi har, men også den har svakheter som lang inkluderingsperiode og sein oppstart av adjuvant kjemoterapi. Den var heller ikke styrkeberegnet for overlevelse, kun for DFS. Adjuvant kjemoterapi anbefales dermed ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant kjemoterapi. Dersom det allerede er gitt kjemoterapi før kirurgi av primærtumor og/eller metastaser bør antall adjuvante kurer reduseres tilsvarende slik at total behandlingstid med kjemoterapi begrenses til 6 måneder.

Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi

I en EORTC-studie (Nordlinger et al., 2008) ble 364 pasienter <75 år med ≤ 4 resektable levermetastaser (mediant én metastase) fra kolorektalkreft randomisert til leverkirurgi med eller uten pre- og post­operativ kjemoterapi (FOLFOX, 6 kurer før og 6 etter kirurgi). Kjemoterapi økte 3-års sykdoms­fri overlevelse blant de som gjennomgikk leverreseksjon, men kun pasienter i god allmenn­tilstand og med forhøyet CEA (> 5) hadde nytte av behandlingen, uavhengig av antall metas­taser (Sorbye et al., 2012). 5-års overlevelse var ikke signifikant forskjellig (Nordlinger et al., 2013). Dette resultatet utelukker ikke at noen pasienter kan ha hatt nytte av den neoadjuvante komponenten, men at denne effekten druknet i manglende effekt hos majoriteten, eller manglende effekt av den andre komponenten. Det er ikke dokumentert at perioperativ kjemoterapi bedrer overlevelsen og det anbefales derfor ikke gitt rutinemessig selv om det nok brukes en del internasjonalt.

Anbefalinger:

• Pasienter i funksjonsklasse ECOG 0/1 med usikker biologisk cancersituasjon kan vurderes for neoadjuvant oxaliplatinbasert kjemoterapi. Trekk som taler for slik strategi kan være synkrone, multiple eller store metastaser, og/eller forhøyet CEA. Dokumentasjonen er mangelfull.
• Pasienter med lav CEA, og enkelt resektable metakrone metastaser anbefales operert uten preoperativ kjemoterapi
• Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling for levermetastaser anbefales ikke gitt rutinemessig, men kan vurderes dersom pasienten ikke tidligere har fått adjuvant kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor.

Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser

Hensikten er å konvertere primært vanskelig/ikke-resektable levermetastaser til resektable metastaser etter god respons på kjemoterapi (Adam et al., 2004).) Selv om det er stor enighet vedrørende de absolutt inoperable tilfeller, er det betydelig individuell variasjon mellom kirurgers vurderinger av grensetilfellene. Ved evaluering av behandlingsrespons bør det alltid vurderes i MDT møte om metastasene er blitt resektable. Residivraten etter leverkirurgi hos denne pasientgruppen er imidlertid høy.

I en situasjon hvor det er mulighet for senere kirurgi ved god behandlingsrespons, bør det velges et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til tumor har blitt resektabel (Cartwright, 2012; R. P. Jones et al., 2014). Dette innebærer kombinasjonsregime med 5FU og oksaliplatin og/eller irinotecan, eventuelt i kombinasjon med antistoff, se avsnitt om metastastatisk sykdom. Dersom tumor er KRAS-villtype, vil tillegg av EGFR-hemmer kunne øke responsraten ytterligere (Folprecht et al., 2014). Trippelbehandling med FOLFOXIRI (eventuelt med tillegg av bevacizumab) kan gi responsrater over 70 %, men regimet er toksisk, og det er derfor bare aktuelt for selekterte pasienter (Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014; Masi et al., 2010). For pasienter med tumores med MSI/dMMR status anbefales immunterapi (Pembrolizumab).

Dersom man velger å bruke VEGF-hemmere forut for planlagt kirurgi må man legge inn tilstrekkelig intervall (4–6 uker) (Gruenberger et al., 2008; Kozloff, Yood, Berlin, Flynn, Kabbinavar, Purdie, Ashby, Dong, Sugrue, & Grothey, 2009) mellom siste kur og operasjon (eventuelt gi siste kur uten antistoff). Det vil også være hensiktsmessig å vente i ca 4 uker etter siste behandling med kjemoterapi før kirurgi for å sikre at pasienten har kommet seg gjennom nadirfasen. Videre må man ha i mente at kjemoterapi kan medføre levertoksisitet og dermed påvirke mulighetene for senere kirurgi, slik at det totale antallet kurer forut for mulig kirurgi bør begrenses (Kishi et al., 2010; Robinson, Wilson, Burt, Manas, & White, 2012).

Postoperativ kjemoterapi anbefales ikke gitt rutinemessig (se avsnittet over om Adjuvant kjemoterapi etter kirurgisk behandling av levermetastaser).

Disse anbefalingene gjelder for pasienter i god allmenntilstand og funksjonsklasse.