13.3. Peritoneale metastaser

Behandlingen av peritoneale metastaser (peritoneal karsinomatose) har endret seg fra pallia­sjon til en aggressiv, aktiv behandling hos selekterte pasienter (Sugarbaker, 2003). Maksimal cyto­reduktiv kirurgi (CRS) med etterfølgende hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) er en lovende behandling for peritoneal karsinomatose og har gitt pasienter med begrenset tumorutbredelse i peritoneum en mulighet for helbredelse. Femårs overlevelsen ved kirurgi for karsinomatose og etterfølgende HIPEC er 35–50 %, selv om en del pasienter får lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser i oppfølgingstiden (Frøysnes et al., 2016). Behandlingen gis i Norge på Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet som har nasjonal behandlingstjeneste fra 2009.

Hyppighet

Cirka 5 % av pasienter med primær tykk- og endetarmskreft har karsinomatose ved diagnose­tidspunktet, og ved residiv har 25 % karsinomatose (Lemmens et al., 2011; Verwaal et al., 2005). Opptil halvparten av pasientene er uten samtidige systemiske metastaser (Jayne et al., 2002). Årlig vurderes nærmere 300 pasienter med tykk- og endetarmskreft i behandlingstjenesten. I 2016 ble det gitt CRS-HIPEC til 83 pasienter ved Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet og 113 ble operert som en del av behandlings­programmet. Nær 80 % av pasientene hadde tykk- og endetarmskreft som utgangspunkt, de resterende pseudomyxom og få abdominalt mesoteliom.

Klassifikasjon

Peritoneal cancer indeks (PCI; brukes til å beskrive utbredelsen av sykdommen i 9 bukregioner og 4 avsnitt av tynntarm. Den er en viktig prognostisk faktor for komplett cytoreduksjon og prognose. Sykdommen lokaliseres enten til steder for drenasje av ascitesvæske (over lever, i det store oment og mot ventrikkelens majorside) eller der tyngdekraften fører tumorcellene (bekkenet eller parakolisk). Tynntarm er lenge spart på grunn av tarmbevegelse, og karsinoma­tose her forekommer særlig dersom det foreligger adheransedannelse eller utbredelsen er omfattende.

Dokumentasjon

I en randomisert studie mellom peritonektomi med HIPEC og onkologisk behandling (5FU og Leukoverin) fra 2003 var median overlevelse etter peritonektomi cirka 22 mnd. og ved onkologisk behandling 12 mnd (Verwaal et al., 2008) (Evidensgrad A). Moderne systemisk kjemoterapi har bedret overlevelsen, men 5-års overlevelse er sjelden (Elias et al., 2009). I flere andre rapporter har 5-års overlevelsen ved CRS-HIPEC vært 30–50 % (Elias et al., 2006; Glehen et al., 2004; Verwaal et al., 2008) (Evidensgrad B). Behandlings­resultater fra Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet viser 5-års overlevelse ved peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft 36 % og tilsvarende median overlevelse 48 mnd (svulster med utgangspunkt fra appendix ikke medtatt) (Frøysnes et al., 2016).Tre faktorer er funnet å være viktige for overlevelse: tumor differensiering, PCI og grad av cytoreduksjon (Yan et al., 2008). Antall organreseksjoner er ikke funnet å bety noe for overlevelse (Franko et al., 2008). Ved PCI index > 12 er sjansen for lokalt recidiv stor. I en systematisk review av 76 studier fant man mean mortalitet etter CRS-HIPEC til 2,8 %, mean morbiditet til 33 %, og 5-års overlevelse på 34–43 % (Huang et al., 2017).

Metode

Prinsippet ved maksimal cytoreduktiv kirurgi (CRS) (Sugarbaker, 2010) er å fjerne all peritoneum parietale med synlig tumor. På tarmen kan små tumorfoci eventuelt brennes vekk med diatermi eller vaporiseseres med plasma jet. Ved større affeksjon må tarmsegmentet fjernes. En opererer i region for region i buken og fjerner alt synlig tumorvev. Normale peritonealflater røres normalt ikke. En starter ofte med omentectomi. Deretter gjøres ofte endelig kirurgi i bekkenet med peritonectomi og reseksjon av rektum og genitalia interna ved behov. Reseksjon av perito­neum parakolisk og behov for tykktarmskirurgi vurderes. Deretter vurderes behovet for resek­sjon av peritoneum på diafragmakupler, galleblære og milt. CRS-inngrep tar ofte 6–9 timer før etterfølgende HIPEC som forlenger inngrepet med 3 timer. Reoperasjoner på grunn av infeksjoner, tarmslyng, blødning eller lekkasjer kan bli nødvendig (ca. 10 %). Median liggetid på Radiumhospitalet er 9 dager etter operasjon, men kan være betydelig lenger i noen sentra.

Hyperterm intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC)

Dersom en oppnår maksimal cytoreduksjon (CC 0(–1)) gis det påfølgende HIPEC.

Ved å administrere cytostatika intraperitonealt kan konsentrasjonen i skyllevæsken økes betydelig i forhold til om det ble gitt intravenøst. For å forsterke effekten av cytostatika varmes denne opp slik at væsken i bukhulen holder 41–42 °C under hele perfusjonen (90 minutter). Mitomycin C (35 mg/m2, maks 70 mg) er den cellegiften som er best dokumentert ved HIPEC og mest brukt internasjonalt. Denne cellegiften har mange gunstige farmakokinetiske egen­skaper ved intraperitoneal bruk, hemmer DNA syntesen i kreftcellene og har økt cytotoksisk virkning ved oppvarming (van Ruth et al., 2003). En bruker en perfusjonsmaskin til å distribuere cellegiften i bukhulen med stor flow og for å varme opp denne til ønsket temperatur. Det gjøres en stor randomisert studie (Prodige 7) i Europa for å se på verdien av HIPEC behandlingen i tillegg til den maksimalt debulkende kirurgien til CC-0. Preliminære data viser lik perioperativ morbiditet og mortalitet i gruppene med og uten HIPEC. Overlevelsesdata vil foreligge i 2018.

Inklusjonskriterier for CRS-Hipec

• Begrenset utbredelse av synkrone eller metakrone peritoneale metastaser fra tykk- og endetarmskreft uten tegn til annen ikke-resektabel systemisk kreftsykdom.
• Mucinøs intraabdominal tumorutbredelse fra appendix vermiformis (pseudomyxoma peritonei (PMP)), uavhengig av tumorutbredelse
• Begrenset utbredelse av abdominalt mesoteliom
• (Vedrørende second-look ved tykk- og endetarmskreft – se avsnitt "Second-look")

Eksklusjonskriterier

• Sentrale glandelmetastaser etter utredning ved bruk av CT, MR, evt. PET eller laparoscopi
• Ikke-resektable organmetastaser
• Peritoneale metastaser på større avsnitt av tynntarmen (gjelder ikke ved PMP)
• Peritoneal Cancer Index (PCI) (Sugarbaker, 2003) over 22–25 (gjelder ikke v. PMP)
• ECOG performance status ≥ 2–3
• Betydelig komorbiditet
• Tegn til tumorprogresjon under pågående kjemoterapi vurdert ved CT eller tumormarkører.
• Utilgjengelig bukhule på grunn av omfattende adheranser
• Signetringcelledifferensiering er en relativ kontraindikasjon

Synkrone peritoneale metastaser

Ved påvisning av peritoneale metastaser under pågående primæroperasjon av tykk- og ende­tarmskreft på eget sykehus anbefales at primærtumor fjernes, men at det gjøres minst mulig utløsning av carcinomatose. Tumorvev tenderer til å vokse fast i fibrøse adheranser og vanskeliggjør endelig kirurgi. Aktuelle pasienter bør henvises til Oslo universitetssykehus for CRS med HIPEC, og dette kan ofte organiseres innefor 1–2 uker av primæroperasjonen.

Behandlingen med CRS-HIPEC kan utføres på ulike tidspunkt, ved primærdiagnose eller seinere. A) Primær kirurgi av tumor og peritoneale metastaser i den nasjonale behandlings­tjenesten, og HIPEC på slutten av operasjonen; B) Primærbehandling på eget sykehus og overførsel til behandlingstjenesten for CRS-HIPEC innen ca. 2 uker; C) Primærbehandling på eget sykehus og deretter oppstart av systemisk kjemoterapi. Pas. kan da vurderes for CRS-HIPEC i behandlingstjenesten etter noen kurer med systemisk kjemoterapi eller etter 6 måneders behandling.

Ved synkrone, peritoneale metastaser og ubehandlet primær tykk- og endetarmskreft har en lite informasjon om sykdommens utvikling over tid. Primær reseksjon av tumor og peritoneale metastaser kan allikevel i en del situasjoner være aktuelt i den nasjonale behandlingstjenesten. Følgende forhold tas alltid med i vurderingen av tidlig operasjon:

• Alder: Hos en ung pasient vil en tøye inklusjonskriteriene mot mer aggressiv kirurgi, både da omfattende behandling tolereres bedre i ung alder, og da potensiell gevinst er større. Dette kan tale for å forsøke å fjerne peritoneale metastaser i samme seanse. Ved høy alder er det mer naturlig å gjøre primærkirurgien ved eget sykehus først, før CRS-HIPEC vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten noe senere.
• Lymfeknutemetastaser: Mistanke om mange lymfeknutemetastaser ved CT-utredning taler for primærkirurgi på eget sykehus da prognosen ved samtidig lymfeknutemetastaser er dårlig og dette øker behovet for systemisk kjemoterapi. CRS-HIPEC kan vurderes i den nasjonale behandlingstjenesten på senere tidspunkt (etter systemisk kjemoterapi).
• Ileus/subileus: Et akutt passasjehinder i tarm vil ofte nødvendiggjøre snarlig kirurgi på eget sykehus. Vi anbefaler at primærtumor fjernes om mulig, alternativt at tarmen avlastes. Ved begrenset peritoneal sykdom anbefales CRS-HIPEC vurdert i den postoperative fasen.
• Operable, synkrone lever- eller lungemetastaser: Peritoneum er her ikke lenger barriere for videre sykdomsspreding, og systemisk behandling må vurderes. Dette vil tale for at primærcanceren behandles ved eget sykehus. Tidspunkt for eventuell håndtering av peritoneal sykdomsutbredelse kan diskuteres med behandlingstjenesten.

Metakrone peritoneale metastaser

Dersom en pasient med tykk- og endetarmskreft utvikler peritoneale metastaser i løpet av kontrolloppfølgingen kan det være aktuelt med CRS-HIPEC i slik metakron setting. Resultatene er best om pasienten henvises når carcinomatosen oppdages, og ikke etter at kjemoterapi har sviktet (Elias et al., 2006). Se inklusjons- og eksklusjonskriteriene over.

Second-look

Second-look operasjon utføres 9–12 måneder etter primæroperasjonen og bør vurderes hos asymptomatiske pasienter i god almentilstand som primært fikk utført antatt kurativ operasjon, men som man vet har høy risiko for utvikling av peritoneal carcinomatose, nemlig ved (Elias et al., 2008):

• iatrogen perforasjon i tumorområdet
• opererte metastaser til ovarier
• carcinomatose makroscopisk radikalt fjernet ved primæroperasjon

Eventuell second-look operasjon bør drøftes med Radiumhospitalet; om, når og hvordan slik operasjon skal gjøres. En velger ofte å gi denne gruppen 6 måneder systemisk kjemoterapi etterfulgt av 3 måneder observasjon uten behandling før CRS-HIPEC. Det presiseres at det ved second-look behandling på nevnte indikasjoner er vanlig å gi HIPEC også om tumor ikke lenger kan påvises i bukhulen da ny carcinomatose ellers er vanlig.