6. Strålebehandling ved lokalisert sykdom

Hensikten med postoperativ strålebehandling er primært å redusere risikoen for lokalt og/eller regionalt residiv, men også å øke sjansen for overlevelse (M. Clarke et al., 2005; M. J. Clarke, 2002; S. Darby et al., 2011; Overgaard et al., 1997; Overgaard et al., 1999; Ragaz et al., 1997; Ragaz et al., 2005; Recht et al., 2016; Recht et al., 2001).

For å oppnå minimal risiko for lokale residiv, skal infiltrerende tumor være fjernet med frie reseksjonskanter («ink not on tumor») før strålebehandling. For DCIS anbefales minimum 2 mm (avrundet til hele mm) avstand mellom DCIS og reseksjonskant. Hvis ikke disse kriterier tilfredsstilles, anbefales rereseksjon før strålebehandling både ved invasivt karcinom og DCIS. Mot hud og mot brystvegg vil ikke disse grensene gjelde hvis det er utført reseksjon ut til hud og ned til pectoralisfascien.

Anbefalinger

Postoperativ strålebehandling anbefales når følgende faktorer er til stede:

• Etter brystbevarende operasjon (BCT).
• Ved stor primærtumor (T > 50 mm)/lokalavansert stadium.
• Etter ikke radikalt kirurgisk inngrep.
• Ved N+ sykdom.

Aktuelle målområder for postoperativ strålebehandling:

• Bryst eller delbryst (etter nærmere kriterier) etter brystbevarende kirurgi.
• Brystvegg.
• Regionale lymfeknuter.

«Timing» av strålebehandling:

• Der det ikke er indikasjon for kjemoterapi bør strålebehandingen starte innen 6–8 uker etter avsluttet kirurgi.
• Ved indikasjon for kjemoterapi bør strålebehandling starte innen 3–4 uker etter at kjemoterapi er avsluttet.
• Ved lokalavansert brystkreft hvor det gis preoperativ kjemoterapi bør pasienten starte strålebehandling innen 6 uker etter det kirurgiske inngrepet.
• Oppstart og gjennomføring av strålebehandling påvirkes ikke av om trastuzumab benyttes.

Ved høy alder gjøres individuell vurdering, med spesielt fokus på komorbiditet, biologisk alder og forventet levetid.

Forutsetninger for anbefalingene:

• Adekvat fjernelse av primærtumor (se over).
• Gjennomført aksillekirurgisk inngrep (sentinel node eller adekvat aksilledisseksjon nivå I+II).

Anbefaling knyttet til fraksjonsdose/totaldose

Hypofraksjonert behandling 2.67 Gy x 15 anbefales generelt for all kurativt rettet lokoregional strålebehandling for følgende grupper:

• Pasienter med infiltrerende brystkreft etter BCT med pT1-2pN0 status
• Pasienter med infiltrerende brystkreft hvor det er indikasjon for strålebehandling av regionale lymfeknuter (uavhengig av om det er gjennomført BCT eller mastektomi).
• Der det er behov for strålebehandling av kun brystvegg etter mastectomi.
• Etter BCT ved DCIS med grunnlag for stråleterapi.
• Etter neoadjuvant behandling pga stor primærtumor (T3)/lokalavansert sykdom.

Fraksjonering 5,2 Gy x 5 til 26 Gy (nøyaktig i henhold til FAST Forward protokollen) kan benyttes som alternativ til 2.67 Gy x 15 etter BCT uten bruk av onkoplastiske teknikker for pasienter med infiltrerende pT1-2pN0 brystkreft.

Bakgrunn for anbefalingene

Etter brystbevarende kirurgi reduserer strålebehandling av brystet lokal residivfrekvens med cirka 70 % (relativ risikoreduksjon). EBCTCG overview analysen fra 2005 viste at reduksjon av lokal residivfrekvens med ³10 % (absolutt), førte til en klar reduksjon i mortalitet etter 15 år (4.8 %) (Clarke et al., 2005). EBCTCG overview analysen publisert i 2011 viste at for hvert fjerde lokale residiv som unngås innen 10 år, vil 1 pasient unngå brystkreftdød ved år 15 (Darby et al., 2011), evidensnivå A. Effekten på overlevelse vil avhenge av hvor stor risikoen for lokalt tilbakefall er i det enkelte tilfelle.

Ved strålebehandling av bryst/brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner, viser EBCTCG overview analysen fra 2005 en bedret totaloverlevelse etter strålebehandling på om lag 4–6 % (evidensnivå A). Analysen inkluderer også flere eldre studier med høy stråledose mot hjertet. Den brystkreftspesifikke overlevelse bedres i større grad enn totaloverlevelse etter stråle­behand­ling (Clarke et al., 2005). DBCG-studiene og den kanadiske studien (som nylig er oppdatert) viser at strålebehandling mot brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner bedrer både lokoregional kontroll, brystkreftspesifikk overlevelse og totaloverlevelse (8–10 % reduksjon av mortalitet) (Overgaard et al., 1997; Overgaard et al., 1999; Ragaz et al., 1997; Ragaz et al., 2005). EBCTCG overview analyser bekrefter bedring i overlevelse ved loko­regional strålebehandling av mastectomerte lymfeknute positive pasienter, inkludert pasienter med pN1 lymfeknutestadium (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2023; McGale et al., 2014). Etter innføring av sentinel node teknikk, som innbefatter mer detaljert undersøkelse av lymfeknuten(e), påvises klart flere pasienter med mikrometas­taser til aksille. Det finnes ikke dokumentasjon for at strålebehandling gir overlevelsesgevinst i denne pasientgruppen, som jo i de fleste tilfeller tidligere ble klassifisert som pN0 (Clarke et al., 2005; Nieweg et al., 2004). Basert på EBCTCG overview analysene og også en ny amerikansk studie (HR 0.76 for DFS; ikke signifikant for OS) (Whelan et al., 2015), er det grunnlag for å strålebehandle regionale lymfeknuteområder ved pN1 status der det er makroskopisk tumorinfiltrasjon (>2 mm).

Men for pasienter med mikrometastaser til aksille (pN1(mic)) er det ikke generelt grunnlag for å strålebehandle regionale lymfeknutestasjoner, dersom ikke tumorforholdene i selve brystet tilsier dette. Pasienter operert for lokalavansert brystkreft anbefales lokoregional stråle­behand­ling, selv ved pN1 (mi) (og pN0).

Følgende regionale lymfeknutestasjoner vurderes for lokoregional strålebehandling:

• Aksillære lymfeknuter: Etter adekvat aksilledisseksjon er strålebehandling av den dissekerte aksillen ikke nødvendig (tilsvarer minst ESTRO guideline nivå 1), da denne er kirurgisk adekvat behandlet. Kun bestråling av den ikke-dissekerte delen av aksillen anses da nødvendig (tilsvarer fra ESTRO guideline nivå 2 eller mediale halvpart av nivå 2 – med overgang til infraclaviculær region). Aksilleresidiv er relativt sjelden etter lokoregional strålebehandling. Det er ingen god dokumentasjon på at det er nødven­dig å bestråle hele aksillen ved mikroskopisk perinodal vekst. Det anses likevel riktig å bestråle hele aksillen der det foreligger makroskopisk perinodal vekst (>2mm) eller tumorøyer i fettvevet og det samtidig er indikasjon for regional lymfeknutebestråling (se indikasjoner senere), da dette kan øke muligheten for gjenværende tumorvev etter det kirurgiske inngrep.
• Supra/infraclavikulære lymfeknuter(ESTRO guideline nivå 3-4): vanligste område for regionale residiv og anses derfor som nødvendig å bestråle.
• Parasternale lymfeknuter (mammaria interna lymfeknuter): Det har vært usikkerhet knyttet til nytten av å inkludere ipsilaterale parasternale lymfeknuter i strålefeltet ved indikasjon for lokoregional strålebehandling, også fordi det fører tilstørre strålebelastning mot lunge og hjertenært område. To «nyere» studier har vist nytte av slik strålebehandling, men behandlingen har da vært sammenlignet med å utelate bestråling av alle regionale lymfeknutestasjoner (Poortmans et al., 2015; Whelan et al., 2015). To andre studier har skilt ut effekt av parasternal bestråling fra de øvrige regionale lymfeknutestasjoner, den eldste (og minste) av disse studiene fant man ingen overlevelsesgevist ved strålebehand­ling av dette området, mens den andre (og største; dansk studie) viste signifikant bedret totaloverlevelse. (Hennequin et al., 2013; Thorsen et al., 2016; Thorsen et al., 2022). I sistnevnte studie, DBCG IMN1, med ca 15 års oppfølgingstid ble det rapportert 4,7% redusert risiko for død og 3% for metastaser (ved parasternal stråleterapi (Thorsen et al., 2022). Subgruppeanalyse for å identifisere pasienter som hadde spesiell nytte av parasternal stråleterapi ga ikke klare svar, og det er også en viss usikkerhet om disse data fra denne studien fortsatt er gyldige i dagens pasient-populasjon. DBCG IMN2-studien presentert på ESTRO 2024 viste dokumentasjon for nytten av å strålebehandle IMN uavhengig av tumor lokalisasjon. Av data fremkommer det at nytten ser ut til å være størst hos premenopausale, trippel negativ subtype, økende størrelse primærtumor og ved pN3. Studien inkluderte ikke pasienter som fikk neoadjuvant behandling. Mens IMN1 studien hadde data som indikerte mindre sikker nytte ved lateral primær-tumor og pN1 var denne trenden mindre synlig i data fra IMN2-studien (Nielsen et al., 2024). En metaanalyse fra EBCTCG viser at gevinsten av strålebehandling mot regionale lymfeknuter inkludert IMN er tydeligere på fjernmetastaser fremfor lokale tilbakefall (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2023). Lymfedrenasje til mammaria interna gebetet har vært rapportert hyppigere fra mediale/sentrale enn fra laterale deler av brystet (Blumgart et al., 2011).
  Konklusjon: Det er uklart hvilke pasienter som ikke har nytte av strålebehandling mot IMN. Data fra IMN2-studien peker på at særlig premenopausale pasienter og de med høyere risikoprofil basert på subtype, størrelse primærtumor og antall positive lymfeknuter bør vurderes for strålebehandling mot IMN uavhengig av tumor lokalisasjon i brystet. Ved pN1 må det gjøres en totalvurdering av risikoprofil balansert mot dose til hjerte og lunger.
• Interpectorale lymfeknuter. I følge en stor studie som har kartlagt lymfedrenasje fra brystkreftsvulster, er det meget lav drenasje til interpectorale lymfeknuter (Blumgart et al., 2011). Samtidig er det svært begrenset dokumentasjon på effekt av strålebehandling av denne regionen i forhold til effekt på tilbakefall. Det oppfattes å være grunnlag for å inkludere interpectorale lymfeknuter når det er indikasjon for å bestråle alle aksille-nivåer, da dette ikke bidrar til større strålefelt. Der det ikke er indikasjon for å strålebehandle dissekert aksille bør heller ikke de interpectorale lymfeknuter i området foran den dissekerte del av aksille bestråles. Dette ville ført til utvidelse av strålefeltet i forhold til tidligere anbefalinger, noe som ikke anbefales.

Hypofraksjonert strålebehandling

Det foreligger nå flere publikasjoner med lang observasjonstid, der hypofraksjonert stråle­behand­ling ved invasiv brystkreft er sammenliknet med konvensjonell fraksjonering 2 Gy x 25, de største med 2.67 Gy x 15–16 (Bentzen et al., 2008; Haviland et al., 2013; Offersen et al., 2020; Whelan et al., 2010). De fleste pasientene i disse studiene hadde gjennom­ført brystbevarende kirurgi (I Start-B studien var cirka 8 % av pasientene mastekto­mert). Det er også utført en metaanalyse av Start-A og Start-B studiene, som danner grunnlag for dagens kunnskap (Haviland et al., 2013). Etter 10 års median observasjonstid gir hypofraksjonert strålebehandling (2.67 Gy x 15–16) like god lokoregional kontroll som 2 Gy x 25, og det ble i START-B studien funnet lavere frekvens av moderat til markerte seneffekter i normalt vev (HR 0.77; CI 0.66–0.89). Pasientgrunnlaget for studiene har vært både pre- og postmenopausale pasienter, og selv om andelen pasienter som har fått kjemoterapi er relativt lav (11–30 %), er denne pasientgruppen også inkludert. Det er ikke funnet undergrupper av pasienter i START-A/B metaanalysen hvor effekten av hypofraksjonert behandling er mindre enn ved konvensjo­nell fraksjonering. Snarere er det vist bedret metastasefri overlevelse ved 2.67 Gy x 15 (Haviland et al., 2013). I tillegg viser resultater fra en studie med 2706 pasienter at det i løpet av 15 år ikke var forskjell i hospitalisering pga primær eller bidragende cardiovaskulær årsak mellom dem som var behandlet med konvensjonell eller hypofraksjonert bestråling, (Chan et al., 2012). Etter 11.7 års median observasjonstid fant Stokes et al. heller ingen forskjell i cerebro/cardiovasculær mortalitet mellom fraksjonsdoser ≤2Gy og >2Gy (Stokes et al., 2011). Selv om det er ønskelig med enda lenger obser­vasjonstid, viste Darby et al. at høyeste risiko (excess rate ratio) for cardiovaskulær sykdom forårsaket av strålebehandling synes å være i de første 10 år (Darby et al., 2013). En nyere studie viste også at moderne hypofraksjonering reduserer fraksjons-korrigert dose til hjertet sammenlignet med konvensjonell fraksjonering (Appelt et al., 2013).

I START studiene (A+B) fikk 11 % av de 4451 inkluderte pasientene strålebehandling mot regio­nale lymfeknuter. 12 % av alle pasientene var mastektomert (Haviland et al., 2013). Omregnet i 2 Gy fraksjoner gir 2.67 Gy x 15 en tilsvarende dose til lymfeknuteområdene som ved konvensjonell fraksjonert strålebehandling (2 Gy x 23/24). Hypofraksjonert behandling har vært standard behandling for pasienter med N+ sykdom i Storbritannia og Canada i flere år. Både på St Gallen konsensus konferansen i 2015 og 2019 åpnet et lite flertall for hypofraksjonert strålebehandling ved N+ (Burstein et al., 2019; Coates et al., 2015).

Når det gjelder DCIS viser en metaanalyse av cirka 2500 pasienter inkludert i observasjons­studier at hypofraksjonert behandling og konvensjonell fraksjonering gir samme lokale residiv-risiko, selv om randomiserte studier savnes som dokumentasjonen ved DCIS (Nilsson et al., 2015). Basert på dagens kunnskap oppfattes det ikke at DCIS og infiltrerende carcinom vil reagere forskjellig på de fraksjoneringsregimer som nevnes her. Det forventes heller ikke at det på mange år vil komme ytterligere studieresultater som vil belyse residivfri overlevelse av hypofraksjonering i forhold til konvensjonell fraksjonering.

Hypofraksjonert post-operativ stråleterapi med total behandlingstid fra en til to uker (ekstrem hypofraksjonering) er nå undersøkt i flere studier (Meattini et al., 2020; Murray Brunt et al., 2020; Vicini et al., 2019; Whelan et al., 2019). Resultatene viser samsvarende lav risiko for lokale tilbakefall sammenlignet med standard behandling på tre uker. I FAST-Forward studien (Murray Brunt et al., 2020) ble to ulike eksperimentelle behandlingsarmer med enten 5,2 Gy x 5 = 26 Gy eller 5,4 Gy x 5 = 27 Gy undersøkt mot standard 2,67 Gy x 15 for pasienter som var operert for pT1-3, pN0-1, brystkreft. Målvolum var brystkjertel eller brystvegg ned til fascie. Regionale lymfeknuter ble ikke strålebehandlet i denne studien, men ble inkludert i en understudie fra 2017. En av fire pasienter fikk i tillegg sekvensiell boost, enten 2 Gy x 5 eller 2 Gy x 8. Etter snart 6 års oppfølging viser studien at 26 Gy og 27 Gy gitt med 5 fraksjoner over en uke er non-inferior til 2,67 Gy x 15 med hensyn på lokal tumorkontroll. Samlet er forekomst av seneffekter ikke statistisk forskjellig når 26 Gy-regimet og standard 2.67Gy x 15 sammenlignes (hhv 12,2% og 10,6%). For behandlingsarmen 5,4 Gy x 5 = 27 Gy var det signifikant mer bivirkninger fra bryst/brystvegg sammenlignet med standardarmen (15,9%). Observasjonstiden på nesten 6 år oppfattes ennå å være relativt kort og oppfølging i FAST-Forward vil foregå i 10 år. En subgruppeanalyse har også vist lav risiko for akutte bivirkninger (Brunt et al., 2016). En ukes stråleterapi mot bryst/brystvegg med 5,2 Gy x 5 = 26 Gy nøyaktig i henhold til krav i FAST-Forward protokollen er et alternativt tilbud til pasienter med pT1-2N0 brystkreftsykdom. Dette er i tråd med konsensusanbefaling fra ESTRO (Meattini et al., 2022). Ved bruk av dette fraksjoneringsregime bør det gjøres registrering av bivirkninger/seneffekter for kvalitetssikring år  5 og 10 etter avsluttet strålebehandling. Det var få pasienter i Fast-Forward som ble operert med onkoplastiske teknikker så for denne gruppen er det begrenset data og det anbefales derfor ikke bruk av ultra hypofraksjonering hos denne gruppen, spesielt der det er indikasjon for boost. Det samme gjelder ved umiddelbar rekonstruksjon. Ultra hypofraksjonering anbefales foreløpig ikke ved DCIS siden denne pasientgruppen ikke ble inkludert i FAST-Forward. Slik fraksjonering bør heller ikke gis konkomitant med T-DM1. Der det er indikasjon for delbryst stråleterapi utenfor Natural-studien kan 5,2 Gy x 5 vurderes som alternativ til 2,67 Gy x 15.

Boostbestråling

Boostbestråling av tumorsengen 2 Gy x 8 etter gjennomført helbrystbestråling har i en stor EORTC studie vist å kunne gi betydelig redusert risiko for lokale residiver hos kvinner <40 år, men også redusert risiko for kvinner mellom 40 og 50 år (Bartelink et al., 2001). Oppdateringen av denne studien har også vist redusert risiko for pasienter over 50 år, men i denne gruppen er den absolutte risiko for lokale residiv lav (Bartelink et al., 2007; Bartelink et al., 2015). Etter meget lang oppfølgingstid er det ikke vist overlevelsesgevinst av å gi boost (Bartelink et al., 2015). I den senere tid har moderne behandlingsteknikker gjort det mulig å gi tilleggsdose mot tumorområdet samtidig med bestråling av hele brystet etter brystbevarende kirurgi (simultan integrert boost). Hensikten er å korte ned behandlingstiden uten å øke risiko for lokalt tilbakefall eller toksisitet. Det foreligger nå resultater fra tre randomiserte studier med simultan integrert boost (SIB). Den største av disse, IMPORT High, inkluderte 2617 pasienter. Med en median oppfølgingstid på 74 måneder var det lik rate lokale tilbakefall når standard arm (40Gy/15 fraksjoner med sekvensiell boost 16Gy/8 fraksjoner) ble sammenlignet med SIB arm 1 (40Gy/15 fraksjoner med SIB 48Gy /15 fraksjoner) og arm 2 (40Gy/15 fraksjoner med SIB 53Gy/15 fraksjoner). Det var lik forekomst av bivirkninger i arm 1 som i standard armen, men noe høyere forekomst av bivirkninger for arm 2 (Coles et al., 2023). Samsvarende resultater med samme fraksjoneringsopplegg er funnet i NRG-RTOG 1005 studien som inkluderte 2262 pasienter, som ble presentrert på ASTRO i 2022 (Vicini et al., 2022). Akseptable rater for lokal kontroll og bivirkninger er også funnet i en annen studie som benyttet 50.4 Gy/28 fraksjoner med SIB dose 64.4 Gy/28 fraksjoner (Hörner-Rieber et al., 2021).  På dette grunnlag kan simultan integrert boost anbefales som et alternativ til sekvensiell boost, når det er indikasjon for slik behandling.

Hyppighet av lokale residiver har blitt redusert etter hvert som det har skjedd forbedringer i den adjuvante systemiske behandling. Boostbestrålingstudiene som testet SIB har rapportert 5 års lokal residivhyppighet på cirka 2%, som er mer enn en halvering av 5 års resultatene med boostbestråling i EORTC studien nevnt innledningsvis (Bartelink et al., 2001). Selv om studiepopulasjonene ikke er like, taler dette for at den absolutte nytteeffekten av boost er redusert som følge av mer effektiv adjuvant behandling. I tillegg til yngre alder, kan tumorkarakteristika enten i form av høy histologisk grad eller DCIS i relasjon til tumor begge øke risiko for lokale residiv, men med økt nytte av boostbestråling (Vrieling et al., 2017).