12. Behandling av lokoregionale residiv

Lokoregionale residiv etter behandling for brystkreft kan opptre både tidlig og sent i oppfølgningen. Hyppigheten av lokoregionale residiver hos lymfeknute positive pasienter er betydelig redusert etter rutinemessig bruk av lokoregional strålebehandling (M. Clarke et al., 2005).

Både behandlingen og prognosen er forskjellig, avhengig av både hva slags primærbehandling som pasienten har vært gjennom, hvor det lokoregionale residiv forekommer og intervallet mellom primærkirurgi og residiv. I tillegg er det en rekke andre faktorer som kan spille en rolle. Det finnes få randomiserte studier som har testet forskjellige behandlingsopplegg mot hverandre, mye av kunnskapen baserer seg derfor på ikke-randomiserte prospektive studier eller retrospektive studier.

Hovedinndelingen av lokoregionale residiv er følgende:

• Brystveggresidiv etter mastektomi
• Residiv i regionale lymfeknutestasjoner
• Brystresidiv etter brystbevarende behandling
• Lokoregionale residiv med samtidige metastaser

Ved lymfeknute positiv sykdom er hyppigheten av lokoregionale residiv etter mastektomi og aksilledisseksjon etterfulgt av postoperativ strålebehandling cirka 6 % etter 5 år. Dersom ikke strålebehandling er benyttet primært vil 25–30 % av pasientene oppleve lokoregionalt residiv. Ved lymfeknute­negativ sykdom vil tilsvarende residivhyppighet være henholdsvis 3 % og 8 % (M. Clarke et al., 2005). Fordelingen av lokoregionale residiver etter mastektomi kan variere etter hvilken lokoregional behandling som er gjennomført primært, men det kan anslås at cirka 2/3 av tilfellene er isolerte brystvegg­residiver, ca 20 % kun regionale lymfeknuteresidiv, og i 10 % en kombinasjon. Residivene på brystveggen dreier seg om knuter i huden/underhuden med eller uten erytem eller erytematøse gjerne kløende forandringer. I noen få tilfeller kan det oppstå omfattende residiver gjerne over større områder karakterisert ved betydelig ødem og hardhet i hud/underhud med fargeendring og indurasjon, de kan strekke seg rundt hele trunchus (carcinoma en cuirasse).

Residiv i regionale lymfeknuteområder er stort sett lymfeknuteresidiver. I cirka 25–30 % av tilfel­lene opptrer metastaser før lokoregionalt tilbakefall, hos 25 % er det samtidig lokoregionalt tilbakefall og metastaser og hos 50 % lokoregionalt tilbakefall alene. Det er rapportert betydelige variasjoner i prognosen, sannsynligvis forårsaket av variasjoner i pasientpopula­sjonene og behandlingen de har gjennomført. Cirka 35–66 % 5–10 års lokal kontroll har vært rapportert. 25–75 % har vært rapportert metastaserfri etter 5 år, 7–49 % etter 10 år. Totaloverlevelse etter hhv 5 og 10 år er cirka 44–82 % og 13–62 % Faktorer som influerer på prognosen er sykdomsfritt intervall, lymfeknutestatus, operabilitet, nekrose, LDH og lokal kontroll (Aberizk, Silver, Henderson, Cady, & Harris, 1986; Borner et al., 1994; Buchanan et al., 2006; Halverson et al., 1990; Haylock, Coppin, Jackson, Basco, & Wilson, 2000; Kamby & Sengelov, 1997; Kuo et al., 2008; Mendenhall et al., 1988; Schuck et al., 2002; Schwaibold, Fowble, Solin, Schultz, & Goodman, 1991; van Tienhoven et al., 1999; Willner, Kiricuta, & Kolbl, 1997; Willner, Kiricuta, Kolbl, & Flentje, 1999).

Behandling av brystveggresidiver innbefatter kirurgi, stråleterapi og/eller systemisk terapi.

Ved bruk av stråleterapi, reduseres sjansen for tilbakefall ved økende stråledose, men dette er også avhengig av residiv karakteristika og -størrelse. Effekten av stråleterapi er sikrest etter forutgående kirurgisk fjernelse av makroskopisk tumorresidiv. Det er høyere residivrisiko etter stråleterapi ved makroskopisk tumor på brystvegg. Kombinasjon av kirurgi og stråleterapi gir lavere tilbakefallsrisiko. Overlevelsen øker klart ved komplett remisjon eller vedvarende lokal kontroll. Men det kan ikke ut fra de resultater som er rapportert skilles mellom effekt av behandling eller naturlig sykdomsforløp. Det er også verdt å merke seg at i enkelstående tilfeller kan rebestråling i tidligere strålefelt gi meningsfull palliasjon hos selekterte pasienter med få eller ingen andre behandlingsopsjoner, se også kapittel 6.9.6. Vanligvis tolereres slik behandling godt, men kan gi økt risiko for seneffekter (Abner et al., 1993; Alpert et al., 2005; Kaidar-Person et al., 2018). Kun små studier er publisert ved bruk av kirurgi alene (Faneyte, Rutgers, & Zoetmulder, 1997; McCormack et al., 1989; Muscolino, Valente, Lequaglie, & Ravasi, 1992; Salvadori et al., 1992). Ved begrenset kirurgi er det rapportert høy tilbakefallshyppighet (60–75 %). Ved seleksjon av pasienter og meget vide lokale eksisjoner eller brystveggsreseksjoner er det rapportert residivhyppighet på rundt 25 %. Ved bruk av systemisk behandling alene (kjemoterapi eller hormonbehandling) oppnår man sjelden varige effekter. Det er rapportert responsrater på 40–80 % i noen studier (Beck, Hart, Woodard, & Smith, 1983; Donegan, Perez-Mesa, & Watson, 1966; Gilliland, Barton, & Copeland, 1983; Hoogstraten et al., 1984). Median varighet av respons kan forventes mellom 8–18 mnd. Systemisk behandling før loko­regional behandling kan i en del tilfeller optimalisere mulighetene for kirurgi og/eller stråle­terapi, og gir dessuten mulighet for å evaluere behandlingsrepons hos den aktuelle pasient. I andre tilfeller kan det være rasjonale for å benytte systembehandling som en form for «adjuvant» eller konsoliderende behandling etter avsluttet lokoregional behandling. Endokrin behandling (tamoxifen) etter kirurgi + stråleterapi har vist å kunne gi betydelig økning i 5 års residivfri overlevelse, ved utvelgelse av pasienter med gode prognostiske karakteristika (lengre sykdomsfritt intervall, begrenset omfang, få lesjoner) (Borner et al., 1994). CALOR studien inkluderte pasien­ter som ble radikaloperert for lokoregionale residiv. Disse ble randomisert til «adjuvant» behandling med eller uten kjemoterapi, Det ble det funnet forbedret sykdomsfri overlevelse ved bruk av kjemoterapi ved HR negativ sykdom, mens dette ikke ble observert for HR positiv sykdom (Aebi et al., 2014; Wapnir et al., 2017; Wapnir et al., 2018).

Regionale lymfeknuteresidiv kan gi forskjellige symptomer, slik som armødem, nevrologiske symptomer og tegn, smerte, tumor. Det kan også forekomme uten symptomer. Prognosen er bedre ved aksilleresidiv enn ved andre regionale residiv (Willner et al., 1997). Ved supraklavikulære residiv er det hyppig med samtidige metastaser, men ikke alltid. Det anbefales oftest kirurgi ved aksilleresidiv hvis mulig, supplert med strålebehandling hvis ikke tidligere utført.

Ved andre regionale residiv er det oftest kun aktuelt med strålebehandling som lokal behand­ling. Systembehandling alene ved regionale lymfeknuteresidiv har lite dokumentasjon. Oftest gis dette som et supplement til lokalbehandling.

Lokoregionale residiv etter brystbevarende kirurgi (BCT) som inkluderer stråleterapi, fore­kom­mer hos cirka 8–13 % (Anderson et al., 2009; M. Clarke et al., 2005), avhengig av alder, hormonreseptorstatus og primært stadium. Lokale residiv (i brystet) har klart bedre prognose enn andre lokoregionale residiv. Residivene påvises i 30–50 % av tilfellene ved mammografi, 25 % påvises ved klinisk undersøkelse og 25 % påvises ved både klinisk undersøkelse og mammografi. Lokale residiv kan ha forskjellig presen­ta­sjon, slik som masseeffekt, hardhet, retraksjon, hudforandringer. Fettnekrose kan være differensialdiagnose. Av de med lokale residiv (i brystet) etter BCT har cirka 5–10 % samtidige metastaser, 5–10 % utbredte lokalt tilbakefall, 80–90 % har lokalt tilbakefall alene. Mastektomi er lokoregionalt behandlingsvalg nr 1, men brystbevarende kirurgi med etterfølgende strålebehandling kan i noen tilfeller være et alternativ, se også kapittel 6.9.6. Det er rapportert 5 års metastasefri overlevelse på cirka 67 % og totaloverlevelse på 77 % (Anderson et al., 2009). Det er <10 % som får brystveggsresidiver. Hudaffeksjon predikerer dette.

Utredning ved lokoregionale residiv

CT, UL, og MR kan gi viktig informasjon i diagnostikken av et lokoregionalt residiv. I enkelte tilfeller hvor disse undersøkelser ikke er konklusive, kan PET gi tilleggsinformasjon. Det kreves alltid bioptisk verifisering av et residiv. Differensialdiagnose kan være strålefibrose.

Det bør rutinemessig screenes for metastaser (for eksempel CT thorax/abdomen/bekken, og skjelettscintigrafi/MR).

Anbefalinger:

• Dersom ikke metastaser er påvist, er målsetning ved behandlingen i utgangspunktet kurasjon eller langvarig sykdomskontroll (avhenger av residivkarakteristika som sier noe om det potensielt kurative potensiale). Dette gjelder alle residivtypene.

Beslutningene om behandlingsopplegg må gjøres innenfor et multimodalt behandlingsteam bestående av onkolog, kirurg, radiolog, og av og til plastikkirurg.

Brystveggresidiv etter mastektomi

• Hvis mulig (operabilitet) kan optimal kirurgisk reseksjon gjennomføres først. Men preoperativ systemisk behandling kan vurderes i en del tilfeller og pasienten bør derfor diskuteres mellom kirurg og onkolog før kirurgi foretas (se nedenfor). Det er ønskelig å oppnå frie reseksjonskanter. Aksilleglandeltoalett er ikke nødvendig ved negativ aksilleutredning. Plastisk kirurgi kan være aktuelt for å oppnå dette, men vil oftest ikke benyttes dersom stråleterapi kan gis isteden (se neste punkt). Ved negativ aksilleutredning vurderes det i MDT møte om aksilledisseksjon bør gjennomføres eller  kan utelates. 
• Postoperativ strålebehandling hvis ikke tidligere gitt mot samme område. Det bør gis 2,67 Gy x 15 primært mot brystvegg. Dersom kjemoterapi planlegges, bør denne behandling gjennomføres før strålebehandlingen. Eventuell inkludering av aksille/infra-/supraclav-region er avhengig av lokalisasjon av residiv eller andre individuelle forhold.
  Dersom det vurderes rebestråling av tidligere bestrålt område, se kapittel Rebestråling ved lokoregionale residiv for grunnlag og vurderinger.
• Systembehandling:
  • «Adjuvant» systembehandling bør vanligvis benyttes hvis ikke benyttet i primærsitua­sjo­nen. Ved hormonreseptor positive residiv kan endokrin behandling benyttes alene i mange tilfeller. Ved hormonreseptor negative residiv er det indikasjon for kjemoterapi (Wapnir et al., 2017).

Dersom adjuvant behandling har vært benyttet i primærsituasjonen, er det oftest grunnlag for ny endokrin behandling ved hormonreseptor positivt residiv (eller skifte av pågående endokrin behandling hvis residiv under pågående adjuvant endokrin behandling). Ved hormonresepotor negativt residiv er det grunnlag for å vurdere kjemoterapi (type kjemoterapi etter grundig gjennomgang av onkolog). Sannsynligvis er det liten/mindre nytte av kjemoterapi hvis residiv kort tid etter initial adjuvant behandling. Det samme gjelder for endokrin behandling ved tidlige residiv under pågående endokrin adjuvant behandling.

• • Ved inoperable eller mer omfattende lokoregionale residiv bør preoperativ systemisk behandling benyttes, og dette gir også muligheten til å vurdere effekt av systemisk behandling før evt. kirurgi. I noen tilfeller kan dette også være aktuelt som tumor­redu­serende behandling før kun stråleterapi. Bruk av cytostatika eller endokrin behandling vil være avhengig av individuell vurdering av sykdomssituasjon og tumorbiologi.
  • Ved inoperable tilfeller hvor strålebehandling tidligere er gjennomført, vil systembehandling være aktuelt alene, evt med senere kirurgisk behandling ved god tumorreduserende effekt og etter individuell vurdering.

Lymfeknuteresidiv

• Ved operable tilfeller
  • Kirurgi (aktuelt i aksille først og fremst) etterfulgt av
  • stråleterapi (hvis ikke tidligere gitt) oftest 2.67 Gy x 15 mot aksille/infra-/supraclav-region + eventuelt brystvegg.
  • Systembehandling kan være aktuelt på samme vilkår som for brystveggsresidiv (se over)
• Øvrige/inoperable tilfeller:
  • Strålebehandling (hvis ikke tidligere gitt), oftest 2.67 Gy x 15-16 mot aksille/infra-/supraclav-region + eventuelt brystvegg.
  • Systemisk behandling før stråleterapi kan være aktuelt i en del tilfeller for å redusere tumorstørrelse. Systemisk behandling kan også være aktuelt på samme vilkår som for brystveggsresidiver (se ovenfor). Når lokale behandlingsformer er brukt opp, vil det være grunnlag for systemisk behandling alene.

Ved kombinasjoner av brystveggsresidiv og regionale lymfeknuteresidiv vurderes de overnevnte behandlingsanbefalinger i kombinasjon.

Behandling av isolerte lokale residiv etter BCT

• Vanligvis mastektomi ved operable tilfeller. Dersom pasienten ikke ønsker mastektomi kan bryst­bevarende behandling etterfulgt av rebestråling i enkelttilfeller vurderes etter nøye gjennom­gang av risiko/nytte i følgende tilfeller som veiledende utgangspunkt (uten å utelukke andre potensielle kandidater): residivfritt intervall flere år, østrogen-reseptor positiv/HER2negativ sykdom, lav histologisk grad, lite og fritt fjernet ikke-lobulært carsinom og fravær av uttalt DCIS, forventet godt kosmetisk resultat basert på ratio mellom tumorstørrelse og størrelse på brystet, begrensede bivirkninger fra primær stråleterapi. I tillegg anbefales alder ≥50 år, basert på at denne aldersgruppen i størst grad har vært inkludert i studier av rebestråling etter brystbevarende kirurgi (Abeloos et al., 2023), samt at lokal residivrisiko generelt er lavere hos eldre enn yngre pasienter (etter primærbehandlingen) (Bartelink et al., 2001; Bartelink et al., 2015). Vurderingen krever gjennomgang i multidisiplinært team som inkluderer onkolog med stråleterapierfaring. Ved beslutning om å gjennomføre brystbevarende kirurgi etterfulgt av rebestråling vil partiell brystbestråling være å anbefale fremfor helbryst­bestråling som vil innebære større risiko for skade på friskt vev.
• Der det tidligere er utført sentinel node (SN) inngrep kun, bør det gjøres ny SN diagnostikk for å avdekke om det er behov for aksilledisseksjon. Før kirurgisk inngrep gjennomføres bør det også vurderes i MDT møte om aksilledisseksjon bør gjennomføres eller kan utelates dersom ikke SN lar seg påvise.
• Systembehandling:
  • «Adjuvant» systembehandling bør gis hvis ikke tidligere gitt, i tråd med standard retningslinjer i primærsituasjonen.
  • Dersom adjuvant systembehandling har vært benyttet i primærsituasjonen, er det oftest grunnlag for ny endokrin behandling ved hormonreseptor positivt residiv (eller skifte av pågående endokrin behandling hvis residiv under pågående adjuvant endokrin behandling). Ved hormonresepotor negativt residiv er det grunnlag for å vurdere kjemoterapi (type kjemoterapi etter grundig gjennomgang av onkolog). Sannsynligvis er det liten/mindre nytte av kjemoterapi hvis residiv kort tid etter initial adjuvant behandling. Det samme gjelder for endokrin behandling ved tidlige residiv under pågående endokrin adjuvant behandling.
  • Ved inoperable eller mer omfattende lokale residiv bør preoperativ systemisk behandling benyttes. Bruk av cytostatika eller endokrin behandling vil være avhengig av individuell vurdering av sykdomssituasjon og tumorbiologi. Det etterstrebes deretter å gjennomføre kirurgisk behandling. Hvis ikke mulig, må en vurdere systemisk behandling som vedlikeholdsbehandling.
     
• I individuelle tilfeller hvor pasienten ikke vil gjennomføre mastektomi og hvor brystbevarende kirurgi er teknisk mulig, vil vurdering av rebestråling av tidligere bestrålt område være aktuelt. Se avsnitt Behandling av radiære arr for eventuelt grunnlag og vurderinger av slik behandling.

Andre forhold

Ved samtidig metastaser vil det gjøres en individuell vurdering av behandlingsopplegg i regi av onkolog. Metastaser tilsier økt vekt på systembehandling, men dette påvirkes av risiko for plagsomme symptomer fra lokale residiv og effekt av tidligere tiltak.

Ved gjentatte residiver kreves også individuell vurdering av behandlingsopplegg avhengig av tidligere gjennomgått behandling, oftest i regi av onkolog.