Finnålscytologi (FNC) har vist seg å være den beste diagnostiske metoden for utredning av tumor thyroidea, og bør være førstevalg ved evaluering av tumor i glandula thyroidea. FNC fra lesjoner i thyroidea bør utføres av leger (kirurger, radiologer eller cytologer) som har spesiell erfaring i punksjonsteknikk. Lokalanestesi er som regel ikke nødvendig. Det er en fordel å ha tilstede cytolog eller screener for å umiddelbart kunne bedømme materialets tilstrekkelighet og kvalitet. FNC bør utføres ultralydveiledet også ved palpable knuter.
Histologisk nålebiopsi (grovnålsbiopsi) er aktuelt der man ønsker å differensiere mellom malignt lymfom og thyroiditt, eller mellom lite differensiert og anaplastisk thyroideacancer. Det kan også vurderes ved gjentatte ikke diagnostiske/ikke konklusive FNC og vedvarende mistanke om malignitet. Grovnålsbiopsi skal alltid utføres ultralydveiledet og med lokalbedøvelse. Det bør tas flere biopsier, og helst fra flere områder i lesjonen for å oppnå representativitet.
Åpen biopsi er sjelden indisert men kan vurderes dersom det ellers ikke blir nok vev for omfattende undersøkelser (flere markører kan bli nødvendig).
Ved alvorlig blødningsforstyrrelse må forholdsregler tas før nødvendig biopsi.
Indikasjon for FNC
Det viktigste kriterium med hensyn til om det bør tas FNC er malignitetsmistanke ved ultralydundersøkelsen. Dernest betyr størrelsen på lesjonen(e) mye for vurderingen. I litteraturen går anbefalingene ofte ut på å biopsere lesjoner over 10 mm, mens for eksempel de amerikanske retningslinjer (ATA) gir ulike diameter avhengig av ultralydfunnet.
Ultralyddiagnostikken har utviklet seg mye seneste år, apparaturen har blitt bedre og evnen til å gradere malignitetsmistanke har økt. Knuter som er helt klart benigne behøves ikke å biopseres – uavhengig av størrelse. Dersom det ikke oppfattes avklart om en knute er benign, anbefales FNC ved diameter over 10 mm.
Funn av en eller flere små thyroideaknuter (≤10 mm) påvist tilfeldig ved annen undersøkelse av halsen (ultralyd, CT eller MR), utredes vanligvis ikke videre. Unntak gjøres hvis det foreligger bildemessig mistanke om cancer, familiær thyroideacancerbelastning eller andre risikofaktorer for thyroideacarcinom som for eksempel tidligere stråling mot halsen.
Ved biopsi av flerknutet struma bør den/de mest suspekte knuten(e) biopseres.
Ved uavklart diagnose etter ultralydveiledet FNC må pasienten henvises videre til et thyroideasenter med høyere kompetansenivå.
Ved knuter >40 mm som etter ultralyd ikke klassifiseres som helt sikkert benigne, bør operasjon uansett cytologisk diagnose vurderes. Til tross for lavere sensitivitet bør slike knuter likevel biopseres før operasjonen.
Teknikk for finnålscytologi
Ved punksjon av thyroideatumorer benyttes oftest tynne nåler med en tykkelse på 27 evt 25 G. Det punkteres fortrinnsvis uten aspirasjon. Blir materialet for sparsomt, vil overgang til tykkere nål (23 G) og/eller aspirasjon kunne gi mer cellemateriale. Ved dyptliggende lesjoner kan det benyttes nål med mandreng. Ved follikulære neoplasier med typisk eikehjulspreget vaskularisering, vil det også ofte være nyttig å bruke nål med mandreng for å unngå at nålen umiddelbart fylles med blod. Prøvetakingen bør gjøres ultralydveiledet.
Det bør tas cytologisk materiale fra de mest suspekte områdene i tumor, særlig fra periferien. Hvis materialet ikke kan bedømmes umiddelbart anbefales det flere punksjoner (2–4 ganger) for å sikre representativt materiale.
Preparering og farging av materialet
Generelt benyttes to fremgangsmåter for håndtering av FNC-materialet.
1. Direkte utstryk
Materialet skal strykes ut umiddelbart, for å unngå koagulering, på merkede glass og deretter lufttørkes. Lufttørkede glass fikseres og hurtigfarges med løsninger av typen Diff Quick (Hemacolor e.l.). Noe materiale/noen glass kan eventuelt spritfikseres for Papanicolaou/Pap-farging (bedre kjernedetaljer ved PTC).
2. Spesialhåndtering av materialet til ulike undersøkelser
Ved ønske om utvidete undersøkelser (behov for immuncytokjemi) kan noe materiale sprøytes i «CytoLyt-løsning» for senere immuncytokjemisk undersøkelse, noe materiale kan sprøytes i et Roswell Park Memorial Institute medium-rør (RPMI-rør) som det senere lages en cytoblokk av til immunhistokjemisk undersøkelse. Calcitonin (evt ProGRP) målt i wash-out-materiale i buffer/saltvann kan brukes ved spørsmål om medullært carcinom (både fra primærtumor og fra lymfeknutemetastaser). Thyroglobulin (Tg) kan måles i wash-out-materiale ved spørsmål om lymfeknutemetastaser fra papillære carcinomer. Ved et bilde passende med lymfocyttproliferasjon/mistanke om lymfom, kan det tas materiale på RPMI-rør til flowcytometrisk immunfenotyping.
Vurdering av representativitet
Det er foreslått at et diagnostisk materiale må inneholde minst 6 grupper av follikelepitelceller i hver av minst to punksjoner. Ved påvisning av cyster skal det evakueres så mye væske som mulig, og i tillegg tas eventuelt også en punksjon fra restlesjonen (uten aspirasjon). Cystevæske skal helst undersøkes i sin helhet og det bør lages minst 2–6 utstryk av fersk væske. Resten av væsken sentrifugeres, og det lages 2–4 utstryk av nedspunnet materiale.
Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen
I tillegg til diagnosen bør rapporten inneholde:
- Informasjon om lesjonens/lesjonenes lokalisasjon
- Kort beskrivelse av typen materiale (cystevæske, blodig)
- Forslag i forhold til evt. behov for nye prøver.
Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi
I henhold til internasjonale anbefalinger, er det utarbeidet en norsk versjon av Bethesda-systemet for rapportering av FNC fra lesjoner i thyroidea.
Beskrivelsen bør klassifiseres i seks kategorier (Tabell 1):
I Ikke diagnostisk eller uegnet (malignitetsrisiko 1–4 %).
II Benign (malignitetsrisiko 0–3 %)
III Irregulære celler/follikulær lesjon med usikker betydning (malignitetsrisiko 5–15 %)
IV Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi (malignitetsrisiko 15–30 %)
V Mistanke om malignitet (malignitetsrisiko 60–75 %)
VI Malign (malignitetsrisiko 97–99 %)
Kategoriene skal brukes som veiledning både i forhold til ytterligere diagnostikk, behandling og kontroll (Tabell 1).
| Diagnostisk kategori | Malignitetsrisiko | Oppfølging |
|---|---|---|
| I. Ikke diagnostisk eller uegnet Kun cystevæske, acellulært materiale eller umulig å vurdere grunnet mye blod og liknende | 1–4 % | Ny ultralydveiledet FNC |
| II. Benign Forenlig med benign, ikke-neoplastisk follikulær knute (adenomatøs knute, kolloid knute, Graves) Forenlig med lymfocytær (Hashimoto) thyroiditt (må passe med klinikken) Forenlig med granulomatøs (subakutt) thyroiditt Andre | 0–3 % | Klinisk oppfølging |
| III. Irregulære celler med usikker betydning eller follikulær lesjon med usikker betydning En overvekt av microfollikler i et cellefattig materiale med lite kolloid En overvekt av oncocytære celler i et cellefattig materiale med lite kolloid Tolkning av follikelcellemorfologi er vanskelig på grunn av utilfredsstillende kvalitet på materialet (blodtilblanding/lufttørkingsartefakter) Et moderat til cellerikt materiale med kun oncocytære celler der klinikken antyder benign oncocytær lesjon av typen thyroiditt eller kolloid knute Fokale celleforandringer som kan gi mistanke om papillært carcinom i et ellers benignt preget aspirat av den typen som sees ved Hashimoto thyroiditt eller kolloidrikt, benignt preget materiale Cyste-bekledende celler med avvikende morfologi (for eksempel kjernefurer, intranukleære pseudoinklusjoner) i et ellers benignt preget materiale Liten populasjon av follikulære celler med kjerneforstørrelse og tydelig nukleol (tidl. radiojodbehandling, medikamentell behandling) og reparative forandringer Atypisk lymfoid infiltrat, ikke tilstrekkelig for malign diagnose | 5–15 % | Ny ultralydveiledet FNC |
| IV. Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi | 15–30 % | Vanligvis kirurgi (vurderes i forhold til klinikk) |
| V. Mistanke om malignitet Mistanke om papillært carcinom Mistanke om medullært carcinom Mistanke om metastase Mistanke om lymfom Andre | 60–75 % | Kirurgi |
| VI. Malign Papillært thyroideacarcinom Lite differensiert carcinom Medullært thyroideacarcinom Udifferensiert (anaplastisk) carcinom Plateepitelcarcinom Carcinom med blandet bilde (spesifiser) Metastatisk carcinom Non-Hodgkin lymfom** Andre | 97–99 % | Kirurgi |
* National Cancer Institute (NCI) arrangerte i 2007 et møte i Bethesda for å utarbeide terminologi og morfologikriterier for FNC-materiale fra thyroidea.
Bethesda-systemet ble presentert i «Am J Clin Pathol» 2009 ved E. Cibas og S. Ali.
** Behandling etter retningslinjer for behandling av lymfom
Molekylære markører ved finnålscytologi
Markører som kan bidra til å bedre diagnostikken av lesjoner i thyroidea er fokusert på cytologisk materiale som er klassifisert som uavklart og suspekt, men ikke sikkert malignt (tilsvarer kategoriene III-V i Bethesda-klassifikasjonen).
BRAF mutasjonen, den molekylære mutasjonen som hyppigst har vært assosiert med papillært carcinom (40–60 %), blir testet ut ved flere sentra som en diagnostisk modalitet. Imidlertid er det få prospektive studier hvor resultatene er publisert, og den kliniske betydning prognostisk er usikker, spesielt for mikrocarcinom. BRAF mutasjonen er en meget sterk indikator på at det foreligger PTC, noe som styrker indikasjonen for at definitiv kirurgi kan utføres istedenfor diagnostisk hemithyroidektomi. Det er viktig å være oppmerksom på at et negativt resultat av en BRAF-analyse ikke utelukker malignitet.
Flere molekylære tester som undersøker et stort panel av gener er utviklet for bruk på cytologisk materiale fra thyroidealesjoner som viser en morfologi klassifisert som Bethesda kategori III–V. Disse molekylære multigen-testene, som også er mye omtalt i nyere publikasjoner, benyttes i liten grad i Europa, dels på bakgrunn av rapportert lav spesifisitet, dels på bakgrunn av svært høye kostnader. I de oppdaterte anbefalingene i ATA retningslinjene (2015), er det angitt at det ikke foreligger «long-term outcome data» for bruken av molekylær status som et tillegg til morfologivurdering av preparater i Bethesda gr. III, for bestemmelse av terapivalg. Konklusjonen er at gevinsten ved bruk av disse markørene er ukjent for pasienter med thyreoideaknuter. For en stor andel av kasus i Bethesda kategori III, vil en ny punksjon være avklarende, og vesentlig mindre kostbar enn en molekylær undersøkelse. Det anbefales foreløpig ikke bruk av disse molekylære multigen-testene i Norge i rutinediagnostikken av thyroidealesjoner. Behov for validering støttes også i nye internasjonale publikasjoner.