9.2. Patologi

Patologisk-anatomisk klassifikasjon av benigne og maligne svulster i pancreas baserer seg på WHO klassifikasjonen (Gill;A.J. & Lam;A.K., 2019). Duktalt adenokarsinom, som utgjør mer enn 85 % av alle pancreas­svulster, er definert som en infiltrerende epitelial svulst med glandulær differensiering og viser et karakteristisk prominent desmoplastisk stroma. Morfologisk intra- og intertumor heterogenitet er uttalt ved duktalt adenokarsinom, og i tillegg til de såkalte subtyper som har en dårligere eller en bedre prognose enn «vanlig duktalt adenokarsinom», forekommer et bredt spektrum av morfologisk variasjon som ikke er omtalt i WHO klassifikasjonen (C. Verbeke, 2016).

Preparathåndtering og disseksjon

Makroskopisk vurdering og snittuttak av operasjonspreparatet er krevende for patologen, og inngående erfaring og nært samarbeid med kirurgen er nødvendig for adekvat håndtering av pancreatoduodenectomipreparater. Med unntak av duodenum, ventrikkel og galleblære som bør åpnes og skylles, bør preparatet ikke oppskjæres før fiksering. For å unngå autolyse av sentrale pancreasområder, bør formalinfiksering av pancreatoduodenectomipreparater ikke vare lenger enn 48 timer. Etter fiksering, og før det tas ut vevsblokker, er tusjmarkering av pancreas­overflatene med en standard fargekode viktig, både for vevsorientering under makroskopisk undersøkelse og for mikroskopisk vurdering av reseksjonsrender. De forskjellige overflatene som til sammen danner den circumferente reseksjonsranden i pancreato-duodenectomipreparater og distale pancreasresektater er illustrert i Figur 5 og 6. Av flere ulike disseksjonsmetoder som brukes ved håndtering av pancreatoduodenectomipreparater er aksial oppskjæring («axial slicing») (Figur 7) den som anbefales, fordi den er enklest å gjennomføre, og samtidig bidrar mest til korrekt diagnose av svulstens størrelse, utbredelse, affeksjon av reseksjonkanter og cancerorigo (Chandrasegaram et al., 2015; C.S. Verbeke & Gladhaug, 2012). Med denne teknikken skjæres pancreashodet i 3 mm tykke skiver i det aksiale planet slik at de viktigste anatomiske landemerkene (ampulla, pancreashovedgang, intrapancreatisk gallegang) framstilles i samme disseksjonsskive (Figur 8), og svulstens forhold til utgangspunkt og overflater kan nøyaktig undersøkes. Spesielt viktig er det å skille duktale adenokarsinomer utgått fra pancreas fra kreftsvulster som har sitt utgangspunkt i ductus choledochus, ampulla eller duodenum. Dette har direkte kliniske implikasjoner bl.a. for korrekt indikasjonsstilling for adjuvant behandling. Differensialdiagnosen stilles først og fremst under makroskopisk under­søkelse, basert på svulstens sentrum i forhold til ampulla, ductus choledochus og duodenum (Campell & Verbeke, 2013; C.S. Verbeke & Gladhaug, 2012). For å muliggjøre retrospektiv gjennomgang av makroskopiske forandringer er det ønskelig at funnene dokumenteres med høykvalitets oversikts- og nærbilder av preparatskivene (Figur 8).

Pancreaskreft har som regel en diffus utbredelse, og avgrensning mot sekundær fibrose og betennelse er ofte makroskopisk vanskelig å bedømme. Omfattende snittuttak er derfor viktig for å sikre en adekvat histologisk diagnose av tumorstørrelse (og dermed T-stadium), lymfeknutestatus, og radikalitet av det operative inngrepet. Innstøpning av et utvalg av disseksjonsskiver som storsnitt anbefales. Særlig ved utvidet reseksjon er kirurgisk merking av ytterligere anatomiske strukturer (f. eks. med karresektat, binyre eller del av ventrikkel) er det nødvendig med målrettede snitt av tumorkritiske områder i preparatet.

Alle lymfeknuter bør innstøpes komplett og vurderes separat for regionale og ikke-regionale lymfeknutestasjoner (TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition, 2017; J. A. Tol et al., 2014). For pancreatoduodenectomipreparater bør gjennomsnittlig minst 15 lymfeknuter undersøkes (J. A. Tol et al., 2014).

Konkret anbefales å støpe inn vevsprøver en-bloc, dvs. å ikke dissekere ut lymfeknuter og andre vevsstrukturer eller å separere f. eks. et veneresektat fra pancreasoverflaten. De aksiale eller sagittale vevsnittene fra Whipple og distale pancreatektomipreparater deles opp som illustrert i Figur 9, slik at relasjonen mellom tumor, viktige anatomiske strukturer, lymfeknuter og preparatoverflater kan undersøkes. Samtidig tillater en slik fremgangsmåte nøyaktig måling av tumorstørrelsen i to dimensjoner (kfr. nedenfor). 

Makroskopisk undersøkelse av pancreasresektater etter neoadjuvant/preoperativ behandling kan være utfordrende, ettersom disse ofte er resultat av utvidede kirurgiske prosedyrer. I tillegg er resttumorvev vanskelig å skille fra tumorfri fibrose, som betyr at alt vev som ikke er helt upåfallende bør støpes inn for en nøyaktig vurdering av tumorstørrelse og tumorregresjon.

Mikroskopisk vurdering av solide svulster

Siden det vanligvis ikke foreligger pre-operativ morfologisk (cytologi/histologi) diagnose, er histologisk klassifikasjon av tumor primært det viktigste ved undersøkelse av operasjons-preparatet. I noen tilfeller kan kroniske betennelsestilstander imitere en malign tumor både klinisk og bildediagnostisk.

En rekke histologisk ulike svulster som skiller seg i behandling, oppfølging og prognose, kan utvikles i pancreas, og det er viktig å skille disse fra duktalt adenokarsinom. T-stadium og lymfeknutestatus er de to viktigste prognostiske faktorer som bør rapporteres ved duktalt adenokarsinom, etterfølgt av tumorinnvekst i blodkar eller perineuralt. Vurdering av reseksjonsrendene er viktig, ikke kun som prognostisk faktor for den individuelle pasienten, men også for tilbakemelding til kirurger og radiologer. Identifikasjon av mikroskopisk reseksjonsrand­affeksjon (R1) er mest nøyaktig ved bruk av aksial disseksjonsteknikk og en R1-diagnose basert på < 1 mm avstand mellom tumor og overflate (Chandrasegaram et al., 2015). Fordi den anteriore pancreasoverflaten er en mesotel-dekket anatomisk overflate, er R1 i denne retningen definert som tumor gjennombrudd (0 mm avstand). Igjen, omfattende prøvetaking, inkl. fra områder uten makroskopisk tydelig tumorinfiltrasjon, er viktig for nøyaktig vurdering av reseksjonsrendene (Network, 2020). Variasjonen i R1-rate kan først og fremst forklares  av ulik histopatologisk undersøkelses-teknikk, heller enn av ulik kirurgisk teknikk (C. S. Verbeke, 2013; C.S. Verbeke & Gladhaug, 2012). Når det gjelder duktalt adenokarsinom utgående fra pancreas finner man ved nøyaktig patologisk undersøkelse at det i majoriteten av operasjonspreparatene (> 60–80 %) er én eller flere reseksjonsrender affisert (R1), også etter reseksjon av v. mesenterica superior/v. portae (Chandrasegaram et al., 2015; Kleive, Labori, Line, Gladhaug, & Verbeke, 2020; C. S. Verbeke, 2013).

Tumorstørrelse, og dermed T-stadium, kan være vanskelig å bedømme etter neoadjuvant terapi, dersom resttumorvevet forekommer i form av flere separate foci som ligger spredt mellom ikke-neoplastisk vev. Det er viktig at det angis hvilken metode som er brukt for å bestemme tumor-størrelsen: måling av dimensjoner inkl. imellomliggende ikke-tumorvev eller totalsummen av størrelsen på de individuelle tumorfoci (C. Verbeke, Haberle, Lenggenhager, & Esposito, 2018). Fordi definisjonen av R0/R1 ikke er etablert for pancreaskreft etter neoadjuvant behandling, anbefales det at man  oppgir den korteste avstanden til reseksjonranden heller enn bare R0 eller R1 i patologisvaret. Til tumorregresjons-gradering anbefales CAP-skjemaet, som skiller mellom komplett regresjon (grad 0), nærmest komplett regresjon kjennetegnet av kun enkelte residuelle tumorceller eller få tumorcellegrupper (grad 1), delvis respons (grad 2) og lite/ingen tegn til terapieffekt (grad 3) ((CAP), 2017).

Intraoperativ frysesnittdiagnostikk

Den viktigste problemstillingen ved frysesnitt fra transeksjonsranden i pancreas eller gallegang er identifikasjonen av invasivt adenokarsinom. In-situ neoplasi, dvs PanIN eller IPMN, kan være vanskelig å skille fra hverandre, og ved tvetydig funn er «intraduktal neoplasi, uklart om PanIN eller IPMN» et pragmatisk svar. Mens dysplasigraden utgjør viktig informasjon, er tilstedeværelsen av høygradig dysplasi (dvs PanIN-3) ved operasjon for invasivt duktalt adenokarsinom av begrenset klinisk betydning på grunn av den relativt korte overlevelsestiden for pasienter med pancreaskreft (Fong, Ferrone, Lillemoe, & Fernandez-Del Castillo, 2016; Matthaei et al., 2011).

Ved operasjon for ikke-invasiv IPMN er dysplasigraden og affeksjon av hovedgangen vs. sideganger i frysesnitt fra pancreastranseksjonsranden viktig informasjon for den intraoperative indikasjonsstillingen for utvidet reseksjon. I de tilfellene der pancreasgangene (særlig hovedgangen) i frysesnittet mangler epitelbekledningen, skal man ikke svare «ingen holdepunkter for neoplasi», men undersøke dypere snitt eller snitt fra den andre siden av vevsskiven. Dersom disse ytterli­gere undersøkelsene ikke viser vurderbart gangepitel, bør muligheten om å få tilsendt en ny vevsprøve diskuteres med kirurgen.

Diagnostikk på finnålsbiopsier

En vesentlig andel av pasienter med pancreaskreft har allerede lokalavansert eller metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet. For å kunne starte med kjemoterapi er histologisk bekreftelse på basis av EUS-FNB fra primærtumoren (ved lokalavansert pancreaskreft) eller leverbiopsi (ved levermetastaser) nødvendig. Diagnosen duktalt adenokarsinom er helt overveiende basert på morfologiske kriterier, men kan være utfordrende dersom materialet er sparsomt og/eller karsinomet er høyt differensiert. For å kunne skille mellom høyt differensiert duktalt adenokarsinom og ikke-neoplastisk sylinderepitel er det per i dag kun SMAD4 som tillater utvetydig identifikasjon av adenokarsinom i ca. 50 % av kasus med genmutasjon og tilsvarende negativ kjernefarging. De fleste duktale adenokarsinomer farger positivt for CA 19-9, CEA og maspin, mens CA125 og mesothelin er positive i ca. 50 % hhv 50-70 % av kasus (Dennis et al., 2005; Liu et al., 2012; Winter et al., 2012).  Det er ingen markør som er spesifikk for pancreaskreft og som tillater entydig avgrensning fra adenokarsinom med ekstrapancreatisk opphav. Mens mange duktale adenokarsinomer er CK7+/CK20- og uttrykker MUC1 og MUC5AC, er uttrykk av CK20 og varierende ekspresjon av muciner et vanlig funn ved ellers konvensjonell pancreaskreft. Særlig ventrikkelkreft og duodenalkreft lar seg oftest ikke definitivt skille fra pancreaskreft (kfr. nedenfor). Immunhistokjemisk farging for CA125, mesothelin og S100P kan være nyttig, men resultatet må alltid tolkes i sammenheng med det kliniske bildet. Innhenting av kliniske opplysninger, særlig tumors størrelse og utseende på bildediagnostikk (solid/cystisk), er essensielt for å gi klinisk relevant diagnostisk informasjon.  

For tumores i pancreashodet med utbredt vekst i duodenum kan endoskopiske duodenalbiopsier være aktuelle, ofte med klinisk spørsmål om tumors origo: pancreas eller duodenum. Svaret kan sjelden være definitivt, fordi duodenalt adenokarsinom viser et bredt morfologisk spektrum, inkl. en pancreatobiliær type (Xue et al., 2017). I tillegg fører såkalt “intestinal mimicry” til at duktalt adenokarsinom ved infiltrasjon i duodenalveggen ofte viser intestinal morfologi og immunhistokjemisk profil. Dessuten kan infiltrasjon av pancreaskreft i duodenalslimhinnen resultere i et adenom-liknende bilde pga “kolonisering” av det intestinale epitellaget (Campell & Verbeke, 2013).  

Forstadier

Som for alle andre epiteliale svulster i kroppen antar man at utviklingen av karsinom i pancreas skjer via en trinnvis prosess i gangepitelet som kan omfatte lavgradig og høygradig intraepitelial neoplasi (dysplasi). Dette betegnes som PANcreatisk Intraepitelial Neoplasi (PanIN) og inndeles i lav- og høygradig, hvor sistnevnte er ekvivalent med «carcinoma in situ». Lav-gradig PanIN har generelt en høy prevalens i befolkningen over 40 år og er derfor av begrenset klinisk interesse (Hruban & Klimstra, 2014). Høygradig PanIN derimot er sjelden og må skilles fra intraduktal spredning av invasivt adenokarsinom («gangcancerisering») som er et histologisk nærmest identisk funn i opp til 70 % av operasjonspreparater for pancreaskreft (Basturk et al., 2015; Yamasaki, Suda, Nobukawa, & Sonoue, 2002). I praksis betyr det at høygradig PanIN ikke bør diagnostiseres dersom affiserte gangstrukturer ligger i nærhet av  invasivt karsinom og overgangen mellom normal og neoplastisk epitelbekledning er brå. 

Mucinøs cystiske neoplasi og intraductal mucinøs papillær neoplasi er ytterligere potensielle forstadier til invasivt duktalt adenokarsinom.

Cystiske neoplasier

Diagnostikk av cystiske pancreaslesjoner basert på kirurgiske reseksjonspreparater, biopsier eller FNAC har økende betydning. Primært er det viktig å skille mellom serøse cystiske neoplasier, som er godartete, og mucinøse cystiske neoplasier, som kan progrediere til invasivt adenokarsinom. Sistnevnte gruppe omfatter mucinøs cystisk neoplasme (MCN) og intraductal papillær mucinøs neoplasi (IPMN). Intraductal onkocyttær papillær neoplasi (IOPN) og intraductal tubulopapillær neoplasi (ITPN) er ytterliggere to, svært sjeldne cystiske neoplasier som også kan progrediere til invasivt adenokarsinom. Malignitetsrisikoen er korrelert med dysplasi­graden, som ofte varierer mellom forskjellige cyster i én og samme tumor. Derfor er det viktig at lesjonen innstøpes subtotalt, særlig fra områder med et mer solid preg, som tyder på mulig malign transformasjon (Del Chiaro et al., 2013). Prognosen ved MCN, IPMN, IOPN og ITPN er først og fremst bestemt av tilstedeværelse av invasivt karsinom og dets størrelse og utbredelse.

Prekursorlesjonen og det invasive karsinomet (histologisk type, differensieringsgrad, størrelse, T‑stadium) bør karakteriseres separat. Ved IPMN kan invasivt karsinom være assosiert - dvs i direkte forbindelse med prekursorlesjonen - eller separat («concomitant»). Forskjellen mellom disse to situasjonene er relevant og basert på nøyaktig undersøkelse av pancreasvevet mellom IPMN og invasivt karsinom og måling av avstanden (Fong et al., 2016). Nyere studier viser at ytterligere flere morfologiske funn er korrelert med malignitetsrisiko i IPMN: (i) neoplastisk epiteltype (intestinal, gastrisk, pancreatobiliær), (ii) vekst i pancreashovedgangen, sideganger eller en kombinasjon av begge to (blandings IPMN), (iii) størrelsen av lesjonen, og (iv) maksimum dia­meter av pancreashovedgangen. Disse fire faktorene bør derfor inkluderes i patologisvaret (Adsay et al., 2016).

Patologisvar

Et dokument som beskriver standardisert preparathåndtering og snittuttak fra resektater etter pancreatoduodenectomi bør foreligge ved alle patologiavdelinger hvor dette er aktuelt. Se addendum «Forslag til mal for strukturert patologi rapport av adenokarsinom etter pancreasreseksjon». Beskrivelse av preparatet med snittuttak må inngå i prøvesvaret sammen med standardisert diagnoseoppsett. Det anbefales bruk av malen fra ICCR (International Collaboration for Cancer Reporting) (C. Verbeke et al., 2020).

Forkortelser:
Ant = anteriøre overflate, CBD = ductus choledochus, Post = posteriøre overflate, Post LN = posteriør lymfeknute, Smv = overflate mot v. mesenterica superior, Sma = overflate mot a. mesenterica superior, Sma LN = lymfeknute i peripancreatisk fettvev mot a. mesenterica superior (etter (C.S. Verbeke & Gladhaug, Under publisering 2016)). ⁴

¹Reprinted from Surg Clin North Am 2013;93 (3):647–62. Verbeke CS. Resection margins in pancreatic cancer. Copyright (2017), with permission from Elsevier.

²Reprinted from American College of Surgeons and the Alliance for Clinical Trials in Oncology, Nelson H, Hunt KK, Veeramachaneni N, Blair S, Chang G, et al., red. Operative Standards for Cancer Surgery: Volume 1: Breast, lung,pancreas, colon. Philadelphia: Walters Kluver; 2015. Copyright (2017) with permission from Elsevier.

³Reprinted from Surg Clin North Am 2013;93 (3):647–62. Verbeke CS. Resection margins in pancreatic cancer. Copyright (2017), with permission from Elsevier.

⁴Reprinted from Surg Pathol Clin 2016. Verbeke CS, Gladhaug IP. Dissection of pancreatic specimens. Copyright (2017), with permission from Elsevier.

Anbefalinger: