9.3. Onkologisk forbehandling ved lokalisert sykdom

Onkologisk behandling i form av kjemoterapi er en meget viktig del av behandlingen også hos pasienter som får gjennomført reseksjon med kurativ intensjon. Gjennomføring av hele behandlingssekvensen med kirurgi og neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi er viktig for å bedre overlevelsen for pasienter med resektabel og borderline resektabel pancreaskreft (Labori et al., 2016).

Ved primært resektable svulster hos operable pasienter (neoadjuvant kjemoterapi)

Standard behandling ved resektabel pancreaskreft er operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi i 6 mnd. (Conroy et al., 2018; Labori et al., 2016; J. P. Neoptolemos et al., 2017; J.P. Neoptolemos et al., 2004). Det foreligger ingen randomiserte studier som avklarer om neoadjuvant kjemoterapi og/eller strålebehandling bedrer overlevelsen sammenlignet med operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi (Sohal et al., 2021). Internasjonalt ser man imidlertid en økende bruk av neoadjuvant kjemoterapi også hos primært operable pasienter (Cloyd et al., 2020). Ikke randomiserte studier viser redusert antall pasienter med histologisk N+ sykdom og antall R1 reseksjoner (Versteijne et al., 2018). Flere pågående studier, blant annet en nordisk multisenterstudie, vurderer effekten av neoadjuvant kjemoterapi ved resektabel pancreaskreft (Labori et al., 2017), men per i dag anbefales ikke dette gitt i Norge utenfor kliniske studier.

Ved borderline resektable svulster (neoadjuvant kjemoterapi)

Ved borderline resektable svulster, hvor det radiologisk foreligger begrenset karaffeksjon, har man ved preoperativ behandling som mål å øke andelen med frie reseksjonsrender hos de som blir operert og redusere risikoen for lokalt residiv (Laurence et al., 2011). Det foreligger begrenset dokumentasjon for at dette er mulig (Bockhorn et al., 2014). Preoperativ kjemoterapi er likevel praksis ved mange sentra i verden i slike situasjoner, og i Norge er dette etablert som standardbehandling ved borderline resektabel pancreakreft i tråd med internasjonale anbefalinger (Bockhorn et al., 2014; He, Schulick, & Del Chiaro, 2021; Network, 2020). En annen intensjon med preoperativ behandling er å unngå unødvendig operasjon hos pasienter som utvikler metastatisk sykdom noen få måneder etter kirurgisk behandling ved direkte kirurgi. Fravær av tumorprogresjon eller ingen tilkomst av metastaser under (preoperativ) kjemoterapi over 2-4 mnd. tilsier at pasienter med borderline resektabel sykdom skal vurderes for kirurgi.

En nederlandsk randomisert studie (PREOPANC-1, 246 pasienter) sammenliknet operasjon direkte fulgt av 6 sykluser adjuvant gemcitabine (standardarmen) med preoperativ radiokjemoterapi (den eksperimentelle armen) med 3 sykluser gemcitabine (andre syklus med 2,4 Gy x 15 strålebehandling), fulgt av operasjon og 4 sykluser adjuvant gemcitabine hos pasienter med resektabel og borderline resektabel pancreaskreft (Versteijne et al., 2020). Det var ingen forskjell i median overlevelse (14.3 mnd. vs. 16 mnd., p=0.096) mellom de to gruppene. Subgruppe analyse av pasienter med henholdsvis resektabel (133 pasienter) og borderline resektabel (113 pasienter) pancreaskreft viste ingen forskjell i median overlevelse ved resektabel sykdom, men signifikant bedre median overlevelse (17.6 mnd. vs. 13.2 mnd.) ved preoperativ radiokjemoterapi ved borderline resektabel sykdom.

Resultatene fra PREOPANC-1 støtter praksisen med å tilby pasienter med borderline resektable svulster neoadjuvant behandling, men ettersom neoadjuvant radiokjemoterapi her er sammenlignet med direkte kirurgi kun etterfulgt av gemcitabine monoterapi, og ikke dagens anbefalte adjuvante behandling, gir den ikke endelig svar i dagens situasjon. Det finnes foreløpig ikke studier som har sammenlignet kombinasjonsregimene vi benytter i adjuvant setting i dag (mFOLFIRINOX eller gemcitabine/nab-paclitaxel) med preoperativ radiokjemoterapi. En randomisert studie fra USA sammenliknet imidlertid  mFOLFIRINOX (53 pasienter) og gemcitabine/nab-paclitaxel (47 pasienter) som perioperativ kjemoterapi (3 mnd. neoadjuvant/3 mnd. adjuvant) ved resektabel pancreaskreft og viste lik 2-års overlevelse (47 % vs 48 %) og median overlevelse (23.2 mnd. vs 23.6 mnd.) med akseptabel toksisitet i begge grupper (Sohal et al., 2021). Per i dag vil man anbefale at eventuell neoadjuvant behandling gis i form av kombinasjons-kjemoterapi alene.

Borderline resektabel pancreaskreft er i de norske retningslinjene definert radiologisk, anatomisk i forhold til grad av karaffeksjon påvist på CT. Internasjonalt benyttes i tillegg en klinisk definisjon for borderline resektabel sykdom (Isaji et al., 2018): 1) Pasienter med radiologisk, anatomisk resektabel sykdom, men som har biologiske indikatorer som betydelig forhøyet CA 19-9, suspekte, men ikke sikkert verifiserte fjernmetastaser, eller bioptisk verifiserte eller PET-CT suspekte regionale lymfeknutemetastaser, eller 2) pasienter med radiologisk, anatomisk resektabel sykdom og ingen biologiske indikatorer på aggressiv sykdom, men med komorbiditet og/eller ECOG >2. Dette understreker betydningen av en grundig klinisk vurdering av pasienter som skal få utført eventuell pancreasreseksjon hvor man i tillegg til radiologiske kriterier må ta hensyn til pasientens komorbiditet, ECOG status og funksjonsnivå («frailty»).

Ved lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster (kjemoterapi/down-sizing)

Ved lokalavanserte svulster har kjemoterapi som mål å gjøre primært ikke-resektable svulster resektable ved at en oppnår en reduksjon i svulstens størrelse («down-sizing») og grad av karaffeksjon. I ulike studier er ofte både pasienter med borderline resektable og pasienter med lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster inklu­dert. Dette vanskeliggjør vurderingen av reell reseksjonsrate etter gjennomført neoadjuvant/preoperativ behandling for disse to gruppene. Det er flere rapporter om at pasienter med lokalavansert pancreaskreft har oppnådd down-sizing etter (preoperativ) kjemoterapi som har muliggjort vellykket reseksjon. Andelen pasienter med lokalavansert pancreaskreft som vil kunne opereres anses å være meget lav (Maggino et al., 2019; Walma et al., 2020). Det er likevel viktig at utvalgte pasienter med lokalavansert pancreaskreft med tegn til biokjemisk og radiologisk respons etter 4-6 mnd. kjemoterapi blir rehenvist til sentra som utfører pancreaskirurgi for responsevaluering med tanke på mulighetene for eventuell kirurgi.

Ved bruk av kjemoterapi ved borderline resektable svulster og lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster, er det naturlig å velge et kjemoterapiregime med høy responsrate. De regimene som i palliativ situasjon har gitt høyest responsrate er FOLFIRINOX og gemcitabine/ nab-paclitaxel (Conroy et al., 2011; Von Hoff et al., 2013) (se kapittel Palliativ behandling ved lokalavansert inoperabel tumor og metastasisk sykdom).

Man kan tenke seg at det hos noen få utvalgte pasienter med vedvarende lokalisert sykdom kan være aktuelt å gi konsoliderende strålebehandling (f. eks. 2 Gy x 25) i et forsøk på å få en lokalavansert svulst til å bli resektabel, men det finnes lite data på nytten av dette, og faren for toksisitet er ofte betydelig, slik at dette nok bør forbeholdes pasienter der kjemoterapi ikke lenger er effektivt eller tolerert (Ducreux et al., 2015).

Dersom kjemoterapi skal gis, må biopsi for å verifisere diagnosen foreligge, og pasienter med ikterus må vurderes for galledrenasje, da kjemoterapi krevere relativt normale bilirubinverdier (s-bilirubin < 50 µmol/L).

Radiologi etter gjennomgått kjemoterapi

Etter gjennomgått neoadjuvant/preoperativ behandling undersøkes pasienten på nytt med CT pancreas, inkludert thorax og bekken, for å vurdere om det er tegn på behandlingsrepons eller om det er tilkommet metastaser eller annen sykdomsprogresjon. Duktalt adenokarsinom er en fibrotisk tumor, og det kan være vedvarende bløtvev/fibrose uten tumorceller langs involverte karstrukturer. Det er vist at CT er dårlig til å skille desmoplastisk reaksjon eller tumorfibrose fra viabelt tumorvev og ofte overstages tumorstørrelse/T-stadium og karaffeksjon etter neoadjuvant/preoperativ behandling (Ferrone et al., 2015; Katz et al., 2012). Standard kriterier for vurdering av karaffeksjon som brukes i primærstagingen er ikke valid etter neoadjuvant/preoperativ behandling. Fravær av tumorprogresjon eller ingen tilkomst av metastaser tilsier vanligvis at pasienter med borderline resektabel sykdom skal tilbys kirurgi. Flere studier har vurdert andre metoder, som DWI (diffusjon) på MR, ulike analyser av jod-opptak ved dual energy-CT, PET-CT og PET-MR,  for å skille tumorvev fra fibrose og viser bedre resultater enn vurdering med CT, men dette er foreløpig ikke validerte eller etablerte metoder.