8.6. Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet

Bivirkninger ved immunterapi

Bivirkningene ved immunterapi er generelt milde, men kan være alvorlige. Spesielt bør man være oppmerksom på pneumonitter, kolitter og ulike endokrinopatier (inkludert hypofysitt). Også nevrologiske bivirkninger forekommer (Sechi & Zekeridou, 2021). Pasienter bør monitoreres med regelmessige blodprøver inkludert thyreoideastatus og leverparametre..

Hyppigst forekommer tyreoideaforstyrrelse som ofte kan kreve tyroksin-substitusjon. I slike tilfeller, eller ved andre endokrinologiske bivirkninger bør endokrinolog konsulteres. De fleste non-endokrinologiske bivirkninger skal behandles med steroider, ved alvorlige grader startes høye doser (tilsvarende prednisolon 1-2 mg/kg kroppsvekt, med gradvis nedtrapping). Alvorlig kolitt kan kreve tillegg av infliksimab, mens levertoksisitet kan kreve tillegg av mykofenolsyre (Cellcept ®). Infliksimab må unngås ved immunmediert hepatitt, pga medikamentets levertoksisitet. Relevant spesialist bør kontaktes. Flere gode artikler omtaler immunrelaterte bivirkninger og håndtering av disse (J. R. Brahmer et al., 2021; D. B. Johnson, Chandra, & Sosman, 2018).

ESMO har publisert oppdatert informasjon om vurdering og håndtering av bivirkninger med immunterapi: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Legg merke til at alvorlige bivirkninger av immunterapi forekommer langt hyppigere når PD-(L)1-hemmere kombineres med CTLA4-hemmer (ipilimumab), noe som benyttes ved melanom, men sjelden ved lungekreft.

Behandlingsvarighet ved immunterapi, og kontrollopplegg etter avsluttet behandling

Det foreligger ingen gode data på hva som er riktig behandlingslengde med immunterapi ved ikke-småcellet lungekreft. Ulike studier har hatt ulikt oppsett angående dette:

• Studier med pembrolizumab:
  • Keynote 001 (fase I-studie): ingen stopp (Garon et al., 2015)
  • Keynote 010 (2. linje): inntil 24 mndr (Herbst et al., 2016)
  • Keynote 024 & 189 (1. linje): inntil 35 sykluser (2 år) (Gandhi & Garassino, 2018; Reck et al., 2016)
• Studier med nivolumab:
  • CheckMate 003 (fase I-studie): inntil 2 år (96 uker) (Gettinger et al., 2018)
  • CheckMate 017 & 057 (2. linje): ingen stopp (Borghaei et al., 2015; J. Brahmer et al., 2015)
  • CheckMate 153: randomisert ved 1 års behandling til enten stopp (uansett respons-status) og evt rebehandling ved progresjon, eller kontinuering (D. Spigel et al., 2017)
• Studier med atezolizumab:
  • Poplar/OAK (2. linje): ingen stopp (Fehrenbacher et al., 2016; Rittmeyer et al., 2017)
  • IMpower150 (1. linje): ingen stopp (Socinski et al., 2018)
• Studier med avelumab:
  • Javelin 200 (2. linje): ingen stopp (Barlesi et al., 2018)
• Studier med durvalumab:
  • Pacific (vedlikeholdsbehandling etter kjemoradiasjon stadium III): 1 år (Antonia et al., 2018)

Ingen data fra disse studiene støtter at lengre enn 2-års behandlingsvarighet gir bedre utkomme enn inntil 2-års varighet. Av de som var behandlet i CheckMate 003-studien hadde 75 % av de som levde i 5 år etter studiestart ikke mottatt annen behandling etter behandlingsslutt i studien (Gettinger et al., 2018).

Toksisitet (og kostnader) øker med behandlingslengde. Det er viktig å være klar over at det er en korrelasjon mellom respons og bivirkninger, og at man derfor ikke bør ha for høy terskel for å avslutte behandling ved bivirkninger (Teraoka et al., 2017). I en slik situasjon er det neppe grunnlag for å starte immunterapi igjen før det ev. er tegn til progresjon.

Per i dag synes derfor en rimelig anbefaling å være at pasienter kan tilbys inntil 2 års behandling med immunterapi, men at kortere behandlingsvarighet kan være aktuelt både hos pasienter som oppnår komplett respons tidligere, og hos pasienter som utvikler vesentlige bivirkninger.

Immunrelaterte bivirkninger kan oppstå også i tiden etter avsluttet immunterapi. Pasienter bør også følges for tilbakefall. Et forslag til kontrollalgoritme kan derfor være klinisk kontroll inkludert endokrinologi-prøver 6 uker etter siste kur (dersom ikke spesifikke bivirkninger krever tidligere kontroll), og kontroll med CT (regioner med tidligere kjent sykdom) 3 måneder etter siste kur. Deretter kan klinisk kontroll hver 3. måned og CT hver 6. måned være et aktuelt oppfølgningsregime, og lengre intervall etter hvert.

Epikrisen skal gi informasjon om mulige bivirkninger og komplikasjoner som fastlegen bør være oppmerksom på. Spesielt er dette viktig under og etter immunterapi.

Vaksinering, kortisonbruk og komorbiditet relatert til immunterapi

Pasienter som behandles med PD-1/PD-L1-hemmere bør følge standard vaksineringsprogram som foreslått av Folkehelseinstituttet, dvs influensavaksine årlig, og pneumokokkvaksine med påfyll hvert 10. år. Det foreligger ikke data som tyder på økte bivirkninger eller lavere effekt hos pasienter som behandles med immunterapi (Wijn et al., 2018).

Det er generelt anbefalt at kortikosteroider bør minimaliseres under pågående immunterapi fordi man har fryktet at steroider kan redusere effekten av slik behandling. De fleste studier har derfor hatt daglig inntak av 10 mg prednisolon eller tilsvarende, som maksimalt tillatt dose. Verdt å merke er Keynote 189-studien (kjemoterapi + pembrolizumab i førstelinje) som hadde protokollert bruk av deksametason 4 mg x2 fra dag -1 til dag +1 under alle kurer hvor pemetreksed ble gitt (Gandhi & Garassino, 2018). Selv om det er studier som viser at høydosert steroidbruk ved oppstart immunterapi er assosiert med dårligere progresjonsfri overlevelse (også i multivariatanalyser), kan det tenkes at dette er som følge av årsaken til steroid-bruken, og ikke nødvendigvis på grunn av steroid-dosen per se (Arbour et al., 2018; Ricciuti et al., 2019).

Selv om data foreløpig er sparsomme, er det indikasjoner på at pasienter med autoimmune sykdommer kan risikere økt forekomst av bivirkninger ved bruk av PD-1/PD-L1-hemmere. Hyppigst er milde varianter, som oppbluss av symptomer fra ledd og hud («flare») (Leonardi et al., 2018), men alvorlige bivirkninger kan også oppstå. Pasienter som allerede står på høydoserte steroider kan være vanskelig å behandle skulle en immunmediert toksisitet oppstå (og kan ha redusert effekt av immunterapi, som nevnt over). Men pasienter med velkontrollerte autoimmune sykdommer bør vurderes for immunterapi om dette er indisert – og etter grundig diskusjon med pasienten om mulige effekter (som ansees likeverdige som hos pasienter uten autoimmun sykdom), bivirkninger og evt alternative behandlingsstrategier. Det anbefales tett kontakt med aktuell spesialist for å vurdere optimal behandling (som unngåelse av systemisk immunsuppresjon om mulig), samt forebygge, evt behandle eksaserbasjoner av underliggende sykdom. For en grundig og oppdatert diskusjon, se (Kennedy, Bhatia, Thompson, & Grivas, 2019).

I de kliniske studier som ligger til grunn for godkjenningen av preparatene har følgende pasientgrupper ofte vært ekskludert: Pasienter med symptomgivende CNS-metastaser, HIV, hepatitt B- eller C-infeksjon, aktiv autoimmun sykdom, interstitiell lungesykdom, tidligere pneumonitt som har krevd systemisk steroidbehandling, tidligere alvorlig hypersensitivitetsreaksjon på et annet antistoff og pasienter som får immunosuppressiv behandling (inklusiv steroidbehandling). Behandling av slike pasienter må skje bare etter en nøye vurdering av risikoforholdene. Det er data som tyder på at organtransplanterte har en høy risiko for rejeksjon på behandling med immunsjekkpunktbehandling, men det er også eksempler på at nyretransplanterte kan profitere på slik behandling (Manohar, Thongprayoon, Cheungpasitporn, Markovic, & Herrmann, 2020). Også pasienter med kroniske virale sykdommer som HIV og hepatitt kan ha effekt av immunsjekkpunkthemmere uten å risikere oppbluss av infeksjonssykdommen (El Zarif et al., 2023; Ostios-Garcia et al., 2018; Tapia Rico, Chan, & Loo, 2020). Tett kontakt med infeksjonsmedisinere synes rimelig.