Lokalt avansert svulst forekommer hos ca. 10–15 % av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4b) eller helt inn til den mesorektale fascien eller mot bekkenveggen (Bjerkeset et al., 1987). Siktemålet for preoperativ CRT er å skrumpe svulsten, og dermed øke mulighetene for radikal kirurgi eller å begrense omfanget av det kirurgiske inngrepet, og redusere risiko for lokoregionalt tilbakefall. I tillegg ønsker en å sterilisere drenasjeområdet fra tumor og organer/strukturer med innvekst for å redusere faren for residiv og metastaser. Det er viktig at pasienten vurderes på et MDT med erfaring fra denne pasientgruppen, og at inntegning av målvolum tar hensyn til utbredelsen av tumor. Pasienten bør opereres ved sentra med erfaring i kirurgi utenfor TME-planet («Beyond TME») og multiviscerale reseksjoner. Ved innvekst i vagina (behov for vaginal reseksjon) eller maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg som ikke er synlig etter strålebehandling, kan operasjon ved sentra uten slik spesialkompetanse vurderes. Standardbehandling har vært preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuteregioner med dose til tumor opp til 50–50,4 Gy sammen med 5FU eller kapecitabin. Studier har vist resektabilitet opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca. 9–20 % (Mariathasan et al., 2018), og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50–65 % (Frykholm et al., 2001; Gerard et al., 2006; Rominger et al., 1985). Disse pasientene har høy metastaserisiko i sykdomsforløpet og bør vurderes for total neoadjuvant terapi (Mariathasan et al., 2021).
5 Gy x 5 med påfølgende kjemoterapi vs. kjemoradioterapi
I RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021), ble pasienter med lokalt avanserte svulster (T4a/b, N2, MRF+, EMVI+, eller maligne lymfeknuter på bekkenveggen) randomisert til standard preoperativ kjemoradioterapi og evt. adjuvant kjemoterapi, eller eksperimentell arm med strålebehandling 5 Gy x 5 etterfulgt av kjemoterapi med 6 CAPOX eller 9 FOLFOX kurer før kirurgi. I alt 920 pasienter ble randomisert, og oppdaterte resultater etter 5 års oppfølging viser signifikant redusert sykdomsrelatert behandlingssvikt (disease-related treatment failure, DrTF) på 27.8 % vs. 34 % (p=0,048) i den eksperimentelle armen (Dijkstra et al., 2023). Dette var det primære endepunkt i studien.
Det var færre metastaser i den eksperimentelle armen (23 % vs. 30,4 % etter 5 år), og færre metastaser i lever (9 % vs 15 %, p=0,002). Total overlevelse var ikke forskjellig, 81,7 % vs
80,2 % (p=0,5). Det var imidlertid høyere forekomst av lokale recidiv i eksperimentell arm sammen-lignet med standard arm (10,1 % vs. 6,1 %, p=0.027).
Det er diskutert ulike faktorer som forklaring til dette; at forlenget periode med kjemoterapi med RAPIDO-regimet gir en mer fragil og fibrotisk mesorectum og at tradisjonell 3D-konformal strålebehandling ble benyttet i større grad ved kort strålebehandling, mens IMRT/VMAT ble benyttet i større grad ved CRT. Andre mulige forklaringer som diskuteres er om økt grad av tumorskrumpning i RAPIDO-armen medførte større grad av lav fremre reseksjon enn rektumamputasjon.
Registrering av toksisitet og livskvalitet viste at behandlingen ble gjennomgående godt tolerert, uten tydelig forskjell mellom behandlingsarmene.
I RAPIDO studien ble kun 8 % av inkluderte pasienter (69/826) operert med kirurgi av andre organer. Det er gjort analyser for subgrupper, inkludert cT4, som alle er i favør av eksperimentell gruppe med tanke på DrTF, men ikke egne analyser for pasienter med T4b med hensyn på lokalt residiv eller overlevelse. Det foreligger derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å innføre RAPIDO regimet som standard vedT4b svulster.
Det fremkom ikke signifikant økt risiko for lokalt residiv (LRR) ved RAPIDO-regimet vs. CRT ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg (Bahadoer et al., 2023). Ved metastatiske lymfeknuter på bekkenvegg ble det vist økt risiko for lokalt residiv (HR 1,79 (1,02-3,13) p= 0,042), men uavhengig av behandlingsregime.
Det er planlagt ytterligere spesifikke analyser i RAPIDO-studien, spesielt for å forstå forskjellene i andelen lokale recidiv.
En polsk studie, som sammenliknet CRT med 50 Gy vs. kort strålebehandling 5 Gy x 5 og 3 FOLFOX, fant ingen forskjell i lokal kontroll eller sykdomsfri overlevelse (Bujko et al., 2016; Ciseł et al., 2019). I denne studien var imidlertid ikke utredning med MR obligatorisk.
Total neoadjuvant terapi
Total neoadjuvant terapi (TNT) med kjemoterapi før eller etter preoperativ CRT eller kort strålebehandling har i de senere år vært undersøkt i flere randomiserte studier (Conroy et al., 2021; Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022; Jin et al., 2022), i tillegg til RAPIDO. Inklusjonkriterier har vært lokalt avanserte svulster definert som T4, T3 med kort avstand til MRF, mrEMVI+, og mrN2. Ulike kombinasjoner av kjemoterapi både før og etter strålebehandling har vært forsøkt. Intensjonen har vært å spare organer, oppnå downstaging for de mest lokalavanserte svulstene før kirurgi, og å forhindre fjernmetastaser.
PRODIGE 23-studien (Conroy et al., 2021) viste bedre 3 år DFS (75 % vs 69 %) med FOLFIRINOX før CRT sammenlignet med CRT hos pasienter med cT3 eller cT4M0 cancer. Begge grupper fikk adjuvant FOLFOX i hhv. 3 md. og 6 md. Behandlingsrekkefølgen ser ikke ut til å ha betydning for total eller sykdomsfri overlevelse, men det er rapportert høyere klinisk og patologisk komplett responsrate og mulighet for organbevarende strategi dersom CRT gis først (Fokas et al., 2022; Garcia-Aguilar et al., 2022). Alle studiene rapporterer andel pasienter med patologisk komplett respons (pCR) opp mot 30 % ved TNT og rundt 15 % ved CRT alene. I OPRA-studien rapporterte man klinisk komplett respons (cCR) på over 50 % hos pasienter som fikk CRT etterfulgt av FOLFOX/CAPOX i 4 md.
Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) har økt risiko for fjernmetastaser, totalt 43 % i et materiale fra Radiumhospitalet, med total 5-års overlevelse på 32 %, mot 89 % hos de som ikke utvikler metastaser (Mariathasan et al., 2021).
Det forventes at TNT vil kunne gi både øket radikalitet, redusert behov for organreseksjoner, og redusert forekomst av fjernmetastaser.
For pasienter med stadium T4b kan man vurdere TNT i form av CRT til 50 Gy etterfulgt av neoadjuvant kjemoterapi (FOLFOX/(FOLFIRINOX)/CAPOX i ca. 1-2 md.) etterfulgt av responsevaluering. Ved respons/stabil sykdom og akseptabel toleranse kontinueres kjemoterapi inntil FOLFOX x 8/(FOLFIRINOX x 6)/CAPOX x 6 kurer etterfulgt av ny responsevaluering og operasjon. Man kan også gi kjemoterapi først etterfulgt av CRT.
Pasientene vil da kunne få like omfattende systemisk behandling som i RAPIDO i tillegg til at man optimaliserer sannsynligheten for respons i bekkenet ved å gi CRT 50 Gy. Behandlingsopplegget tilsvarer OPRA studien (dersom man gir FOLFOX/CAPOX) eller PRODIGE 23 (dersom man gir FOLFIRINOX før CRT) og er derfor godt dokumentert i studier. FOLFIRINOX kan vurderes når det er kliniske, molekylære eller radiologiske karakteristika som skulle tilsi behov for spesielt aggressiv behandling.