8.6. Behandling av UTUC

Kirurgisk behandling for UTUC

Kirurgi er eneste kurative behandlingen ved påvist kreft i øvre urinveier. Gullstandard er nefroureterektomi (NU) med komplett eksisjon av ureterostiet uansett hvor tumor ligger. Endoskopisk behandling er imidlertid blitt vanligere siste år som alternativ ved svulster med lavere risiko.

Endoskopisk ureterorenoskopisk eller perkutan behandling med laserablasjon var i starten forbeholdt pasienter der NU var kontraindisert, men er nå akseptert som behandling av utvalgte tumores i elektiv setting. Overlevelsen etter endoskopisk behandling av lavgradige svulster er sammenlignbar med NU, med opptil 80 % bevaring av aktuelle nyre (Cutress et al., 2012; Hoffman et al., 2014; Margulis et al., 2009). Endoskopisk behandling bør derfor være første valg ved små, lavgradige svulster. Endoskopisk behandling av høygradige svulster er ikke anbefalt. Kriterier for endoskopisk behandling:

• Histologisk verifisert lavgradig tumor, gjentatte biopsier anbefales pga. risiko for undergradering (Wang et al., 2012)
• Svulsten må ha en størrelse og lokalisasjon som gjør endoskopisk behandling mulig (<2 cm)
• Mulighet for tett oppfølging med ureterorenoskopi pga. risiko for tilbakefall
• Behandling bør foregå på et senter med nødvendig volum og erfaring for slik behandling

Nefroureterektomi er anbefalt ved høygradig tumor og ved lavgradig tumor som ikke egner seg for endoskopisk behandling. Tilbakefall er relativt vanlig og det er generell konsensus om at komplett eksisjon av ureterostiet er obligat uten at viktigheten av dette er veldig godt dokumentert (Rouprët et al., 2013). Flere alternative metoder for eksisjon av ostiet både åpent, transuretralt og laparoskopisk har vært beskrevet, hvor alle metoder har vist akseptable resultat, med unntak for intussepsjon (Macejko et al., 2008). Radikal nefroureterektomi har komplikasjonsrate på 8-17 % hvor av major komplikasjoner på 4 %. Perioperativ mortalitet på ca.1 % (Hanna et al., 2012; Ni et al., 2012). Laparoskopisk NU (LNU) har i flere, større, retrospektive studier vist likeverdig onkologisk resultat som åpen NU, med mindre blødning og kortere liggetid (Capitanio et al., 2009; Fairey et al., 2013). En mindre, men prospektiv randomisert studie med 80 pasienter viste bedre kreftspesifikk overlevelse ved åpen NU sammenlignet med LNU ved T3/T4-sykdom (Simone et al., 2009). Robotassistert LNU er brukt i økt grad, og har samme kreftspesifikke overlevelse som åpen og LNU (Aboumohamed et al., 2015; Clements et al., 2018; Rodriguez et al., 2017).

Ureterreseksjon av distale ureter med reimplantasjon til urinblære kan brukes med gode resultater ved lavgradig tumor i distale ureter som ikke kan behandles endoskopisk. Dette kan også brukes ved høygradig tumor, dersom NU er kontraindisert på grunn av nyresvikt eller annen komorbiditet (Colin et al., 2012).

Lymfeknutedisseksjon

Det er en klar sammenheng mellom T-stadium og forekomst av lymfeknutemetastaser. Forekoms­ten er lav ved Ta/T1-svulst (2 %), men stiger til 6 % og 15 % ved T2- og T3/T4-sykdom (Lughezzani et al., 2010). En prospektiv studie har vist bedre overlevelse ved NU+LND hos pasienter med T2+ sykdom i nyrebekkenet sammenlignet med en lignende pasientgruppe behandlet med NU alene. Andre, større, retrospektive studier har ikke klart å vise bedre overlevelse, men har vist nytten av LND som staging prosedyre for å selektere pasienter med N+ sykdom til adjuvant kjemoterapi eller tettere kontrollopplegg. 5-årsoverlevelsen til pasienter med N+ sykdom er rundt 30 %, slik at den potensielle kurative effekten av lymfeknutetoalett hos denne gruppa er diskutert (Roscigno et al., 2011).Fordelingen av positive lymfeknuter er beskrevet i to artikler. Ved nyrebekkentumor på høyre side kan man få med opp mot 95 % av positive lymfeknuter ved å ta med hilus, para- og retrocavale samt interaortocavale knuter. På venstre side kan en få med opptil 90 % av positive lymfeknuter ved å ta hilus og paraaortale knuter (Kondo et al., 2007; Matin et al., 2015). Omfanget av lymfeknutetoalett ser ut til å ha betydning for overlevelse (Roscigno et al., 2009).

To, randomiserte studier har vist at en enkeltinstillasjon av mitomycin C eller pirarubicin post­ope­rativt etter NU signifikant reduserer forekomst av blæreresidiv det første året (Ito et al., 2013; O'Brien et al., 2011).

Ureterektomipreparater, preanalytisk håndtering

Preparatet sendes til patologiavdeling jf. lokale retningslinjer. Hvis preparatet sendes på formalin eller annen fikseringsvæske, bør ureter klippes opp til eventuell tumor fra begge sider. Preparatet bør orienteres og merkes mtp. distale/proksimale reseksjonsrand. Man bør tilstrebe så lav grad av klemskade av reseksjonsrendene som mulig.

Mengde vev/fikseringsvæske bør være minst 1:10.

Prøveglass og remisse må merkes med fullstendig pasient-ID og gode kliniske opplysninger.

Anbefalinger:

• Tilby endoskopisk behandling for lavgradig tumor (evidensgrad C).
• Tilby endoskopisk behandling ved høygradig tumor og singel nyre eller redusert nyrefunksjon når det ikke reduserer kreftspesifikk overlevelse i forhold til radikal nefroureterektomi (evidensgrad C).
• Tilby ureterreseksjon av distal ureter hos de med høygradig tumor hvis redusert nyrefunk­sjon eller singel nyre (evidensgrad C).
• Radikal nefroureterekotomi er gullstandard ved høygradig sykdom, multifokalitet, og store svulster (evidensgrad B).
• Gjør lymfeknutetoalett ved T2-sykdom (evidensgrad C).
• Postoperativ singelshot kjemoinnstillasjon reduserer tilbakefall i blæren (evidensgrad B)

Kjemoterapi og strålebehandling for urotelial kreft i øvre urinveier

Det anbefales adjuvant gemctiabin og platinumbasert kjemoterapi til pasienter med kreft i øvre urinveier (UTUC), stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2 på bakgrunn av en randomisert fase 3 studie (POUT-studien) (Birtle et al., 2020). Pasienter (n=261) i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med histologisk bekreftet UTUC, pT2-pT4 pN0-3 ble randomisert til 4 x 21-dagers sykler gemcitabin og cisplatin eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49 ml/min (n=132) eller observasjon (n=129). Adjuvant kjemoterapi ga en signifikant bedret sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0.45, 95% KI 0.30-0.68; p=0.0001) etter en median oppfølging på 30.3 måneder. Estimert sykdomsfri overlevelse etter 3 år var 75% for kjemoterapi og 46% for observasjon. Kjemoterapien ble gitt innen 3 måneder etter operasjonen. Ved GFR ≥ 70 ml/min ble det gitt standard cisplatin og ved GFR 50-69 ml/min ble cisplatin gitt etter nyresparende regime med cisplatindosen fordelt over to døgn. Ved GFR 30-49 ml/min ble det i stedet gitt karboplatin (AUC 4.5-5.0). Andre årsaker enn nedsatt nyrefunksjon for at pasienten ikke kunne få cisplatin, var ikke tillatt. En systematisk oversikt og metaanalyse av perioperativ kjemoterapi, konkluderte med at det sannsynlig er en overlevelsesgevinst av platinumbasert kjemoterapi  (Gregg et al., 2018). Det konkluderes med at det er holdepunkter for at karboplatin kan være et alternativ for pasienter som ikke tolererer cisplatin. I en amerikansk observasjonsstudie (n=3253) ble adjuvant kjemoterapi sammenlignet med observasjon hos pasienter med lokal-/lokoregional avansert sykdom, pT3-4 og /eller pN1 (Seisen et al., 2017). Totaloverlevelsen var signifikant høyre etter kjemoterapi (47 mnd. versus 36 mnd.). Redusert nyrefunksjon er vanlig hos pasienter med urotelial kreft i øvre urinveier. Det er vist at over halvparten av pasientene med adekvat nyrefunksjon før nefroureterektomi ikke lenger er kandidater for cisplatin etter operasjon på grunn av forverring av nyrefunksjonen (Yafi et al., 2014). Det anbefales at alle pasienter drøftes på multidisplinært tverrfaglig møte med tanke på perioperativ kjemoterapi. Neoadjuvant kjemoterapi kan vurderes til selekterte pasienter med radiologisk avansert sykdom og spesielt der nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi ikke kan gis.

Litteratur om systematiske undersøkelser av strålebehandling mot primærsvulster utgående fra urotelet i øvre urinveier mangler. Strålebehandling som ledd i kurativt rettet behandling av UTUC, anbefales primært ikke.

Behandling av pasienter med metastatisk sykdom baserer seg på erfaring med pasienter med blærekreft. Studiene har ofte inkludert pasienter med urotelial kreft generelt og ikke blærekreft spesielt.

Anbefalinger:

• Alle pasienter med nyoppdaget, avansert urotelial kreft i øvre urinveier (nyrebekken eller ureter) uten fjernmetastaser, bør diskuteres på multidisiplinært tverrfaglig møte med tanke på kjemoterapi.
• Adjuvant platinumbasert behandling anbefales til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med UTUC, stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2. Det gis 4 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke ved GFR ≥ 50 eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49. Behandlingen bør starte innen 90 dager postoperativt. Evidensgrad A.
• Neoadjuvant behandling kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og god nyrefunksjon (GFR ≥ 60) med radiologisk avansert sykdom cT3-T4 og/eller cN1-2 og/eller hvor nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatin ikke kan gis. I denne situasjonen anbefales 3 doseintensiverte M-VAC-kurer eller 3 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke. Evidensgrad C.
• Kurativt rettet strålebehandling anbefales ikke.
• For pasienter med fjernmetastaser anbefales systemisk behandling etter samme retningslinjer som for metastaserende urinblærekreft.