7.5. Alternative adjuvante behandlingsregimer

For HER2-positive pasienter viste BCIRG 006 studien at å erstatte antracyclin med carboplatin i adjuvant behandling som inkluderer trastuzumab (TCH) kan gjøres med redusert hjerte­toksisi­tet og samtidig med god effekt på sykdomsfri overlevelse (D. Slamon et al., 2011). Resultater etter 10 års oppfølging viste kun 10 flere DFS hendelser mellom TCH og AC etterfulgt av docetaxel + trastuzumab (AC-TH) (DJ Slamon et al., 2016). Videre viser TRAIN-2 studien ingen forskjell i pCR etter neoadjuvant behandling ved bruk av 9 kurer paklitaxel dag 1+dag 8 (q3w) i kombinasjon med carboplatin gitt enten som AUC6 hver 3. uke eller AUC3 dag 1 + dag 8 (q3w)(sammen med med trastuzumab/pertuzumab), sammenlignet med armen hvor tre av syklusene var erstattet med FEC90 + trastuzumab/pertuzumab. Deskriptiv statistikk ble benyttet til å analysere event-free survival, med HR 0.9 (95% CI 0.50-1.63) (van der Voort et al., 2021).

TCH x 6 hver 3. uke (docetaxel 75mg/m² + carboplatin (AUC 6) + standard trastuzumab) eller TCHP (dvs + pertuzumab hvis indikasjon), kan benyttes ved behandling av HER2 positive når det er ønsket å utelate antracycliner. Behandlingsopplegget for TRAIN-2 studien er også en behandlingsopsjon.

Dose-dense behandling er diskutert i kapittel Neoadjuvant behandling, avsnitt "Dose dense kjemoterapi vs. «konvensjonell» dosering", med bakgrunn i EBCTCG metananalysen av slik behandling. Anbefalingen om sekvensiell behandling med antracyklin (EC90) etterfulgt av taxan (docetaxel 3qw eller paklitaxel ukentlig) tar høyde for de viktigste resulta­tene i metaanalysen. Å vurdere bruk av EC90 x 4 (q2w) etterfulgt av docetaxel x 4 (2qw) eller paklitaxel ukentlig er i utgangspunktet begrenset til lokalavanserte høyrisikopasienter med spesielt rask sykdomsutvikling (på individuelt grunnlag).

Det er publisert en kinesisk studie (Yu et al, JAMA Oncology 2021) som sammenlignet adjuvant behandling med FEC x 3 (q3w) etterfulgt av Docetaxel x 3 (q3w) med ukentlig paklitaxel/Carboplatin (3 av 4 uker) – 6 sykler, hos trippel negative hvor 3/4 av pasientene var pN0. Studien viste ingen forskjell i overall survival, en liten bedring i DFS med ukentlig paklitaxel/Carboplatin (Yu et al., 2020). Studien gir ikke grunnlag for å justere vår generelle anbefaling for trippel negative, men er et mulig alternativt behandlingsopplegg i individuelle tilfeller.

I tilfeller der det oppstår hypersensitivitet/alvorlig intoleranse for paklitaxel og docetaxel, kan albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) alternativt benyttes. Det foreligger ikke nok data til å avgjøre om ukentlig behandling eller behandling 3 av 4  uker (28 dagers syklus) med nab-paclitaxel 125 mg i.v. bør benyttes (Gianni et al., 2018; Untch et al., 2019). Men behandling 2 av 3 uker ga redusert pCR sammenlignet med ukentlig behandling (Blohmer et al., 2022). Doseringsvalget vil være avhengig av risiko og tolerabilitet i det individuelle tilfelle.

Spesielle instruksjoner ved ikke-hormonell behandling

Det gis kurer med tre ukers mellomrom.

Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate.

• EC gis med tre ukers mellomrom
• Docetaxel gis med tre ukers mellomrom
• Paclitaxel gis ukentlig

Dosen av cyclofosfamid avrundes oppover til nærmeste nivå delelig med 50, dosen av epirubicin avrundes oppover til nærmeste nivå delelig med 5.

Det gis dexametason 8 mg x 2 (eller metylprednisolon 32 mg x 2) i tre døgn, med oppstart kvelden før kur.

Premedikasjon:

• Dexametason 8 mg eller metylprednisolon 32 mg p.o. minst 2 timer før kur de første 2 kurene. Dersom ingen reaksjon gis halvert dose de neste 2 kurer.
• Dersom ingen reaksjon seponeres dexamethason/metylprednisolon deretter.
• Antihistamin gis i tillegg som premedikasjon (for eksempel cetirizin 10 mg p.o. minst 1 time før kur), samt ranitidin 150 mg eller famotidin 80 mg (eller tilsvarende) p.o. minst 1 time før kur.

Dosen av cyclofosfamid avrundes oppover til nærmeste nivå delelig med 50, dosen av epirubicin avrundes oppover til nærmeste nivå delelig med 5.

Det gis dexametason 8 mg x 2 (eller metylprednisolon 32 mg x 2) i tre døgn, med oppstart kvelden før kur.

Kurer som inneholder carboplatin

For å redusere risiko for overdosering ved fallende GFR bør det vurderes dosecapping (maksimaldosering) ved «target AUC (mg/ml/min) x (150)». Alternativt analyseres reell GFR med en av de tilgjengelige metoder (Iohexol, cystatin C).

Ved fallende kreatinin underveis i behandling med carboplatin bør opprinnelig GFR verdi benyttes som utgangspunkt for kurdosering.

Bivirkninger av kjemoterapi – overvåking og håndtering av disse

Neutropeni

Sett under ett, taler dagens kunnskap for at det er gunstig å opprettholde dosenivå/intensitet i standard behandlingen, i alle fall for reseptor negative/(svake). Neutropeni er den vanligste dosebegrensende årsak, dersom ingen støttebehandling igangsettes. Neutropeni påvises ved måling av neutrofile granulocytter. G-CSF kan effektivt begrense komplikasjoner av neutropeni.

Anbefalinger:
Ved kurer med tre ukers intervall anbefales å vurdere grunnlaget for kur og eventuelt støttbehandling med G-CSF på følgende måte:

• I tråd med EORTC retningslinjene for bruk av G-CSF anbefales G-CSF som primær­profylakse ved adjuvant behandling som gir minst 20 % risiko for febrile neutropenier (det vil si EC90, docetaxel, TC). Ut over dette vil eventuell primærprofylakse kunne gis etter individuell medisinsk vurdering av risiko for febrile neutropenier (Aapro et al., 2011).
• Nederste akseptable grense for å gi kur uten G-CSF er neutrofile granulocytter 1.0 x 10⁹/l.
• Ved verdier under 1.0 vil oftest kur kunne gis med tillegg av G-CSF. Er det grunner som taler i mot (meget lave neutrofile/usikkerhet om neutrofile granulocytter er stigende), vurderes pasienten på nytt etter 1–3 dager, med mål om å gi kur med tillegg av G-CSF.
• Ved forutgående febril neutropeni-episode, gis G-CSF ved de påfølgende kurer (sekundær profylakse).

For ukentlig behandling må nederste akseptable grense for å gi kur vurderes ut i fra forløpet av et eventuelt fall i neutrofile granulocytter. Det vil ofte være mulig å gi kur ved neutrofile granulocyttverdier ≥0.7 x 10⁹/l. Det gis ikke G-CSF ved ukentlige kurer. Dersom kur må utsettes bør pasienten vurderes på nytt etter 1–3 dager.

Trombocytopeni

Trombocytopeni utgjør sjeldent et problem ved adjuvant kjemoterapi, men generelt bør ikke kur gis ved verdier under 50.

Øvrige bivirkninger

Epirubicin gir håravfall hos de fleste pasientene. Cyclofosfamid kan gi håravfall, av og til parykkrevende. Pasienten må informeres om dette og om at håret kommer tilbake etter at behandlingen er avsluttet.

Cyclofosfamid gir kvalme og brekninger hos minst 50 % av pasientene. Symptomene kan komme fra 1 til flere timer etter infusjonen. Kombinasjonen av NK1 og 5HT3-reseptorblokkere er idag standard antiemetisk behandling i forbindelse med EC – kurene. I tillegg gis vanligvis dexamethason. Ytterligere tiltak/medikasjon bør vurderes avhengig av den individuelle tolerabilitet. Docetaxel og paclitaxel gir vanligvis lite eller ingen kvalme.

Docetaxel og paclitaxel kan begge gi hypersensitivitetsreaksjoner/anafylaktoide reaksjoner. Overvåkning er derfor nødvendig, spesielt ved de første kurene. Det henvises til kurskjema (Nasjonalt Register for Medikamentell Kreftbehandling eller Cytodose) for spesifikt opplegg. Risikoen for alvorlige reaksjoner er minimal hvis glucokortikoid benyttes i tilslutning til kurene, i henhold til spesifikasjonen nevnt over. Hvis reaksjoner oppstår, stoppes infusjonen midler­tidig, og relevant behandling gis. Når symptomene går tilbake, igangsettes infusjonen med redusert dråpetakt, med gradvis økning av takten hvis ikke symptomene kommer tilbake.

Ved sepsis eller blødninger må individuelle hensyn tas før neste kur gis. EKG må tas ved mistanke om hjertesykdom. Epirubicin er meget vevstoksisk og må bare gis gjennom en sikker intravenøs tilgang for å unngå ekstravasasjon.

Bruk av kjølehansker/votter/hette

Ved alvorlige bivirkninger under adjuvant docetaxel som tilsier bruk av kjølevotter/hansker bør det vurderes skifte til paklitaxel. Dokumentasjonen for effekt av kjølevotter/hansker er svak/motstridende (Bailey, Brown, & Hammond, 2021). Det kan derfor ikke gis en anbefaling om slik bruk. Men slik bruk har ikke vist skadelige effekter.
Det anbefales ikke bruk av kjølehette på det nåværende tidspunkt.

Spesielle forhold ved adjuvant behandling av HER2 positive pasienter hvor det er indikasjon for anti-HER2 behandling

Kandidater for trastuzumab eller trastuzumab+pertuzumab er utelukkende pasienter med HER2 positiv sykdom (FISH/CISH/​SISH+ eller IHC 3+) som tilfredsstiller de gjeldende kriterier for å gi adjuvant kjemoterapi. Behandlingen bør ikke gis sammen med antracyclinholdig (EC) kjemoterapi. Pasienten bør ha LVEF måling >50 før opptart av HER2-rettet behandling.  Ved usikkerhet knyttet til hjertefunksjon eller cardial risiko bør cardiolog involveres i vurderingen før oppstart av behandlingen.

Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet for trastuzumab, murine proteiner eller noen av hjelpestoffene. Alvorlig hvile-dyspné pga. komplikasjoner ved alvorlig fremskredet sykdom, eller ved behov for oksygentilskudd.
• Graviditet.

Forsiktighetsregler:

• Ved kumulativ Epirubicindose som overstiger 720 mg/m² vil risikoen for hjertepåvirkning være betydelig. Dette vil vanskeliggjøre bruk av HER2-rettet behandling. Risiko/nytte-effekter må vurderes nøye.
• Pasienter med alvorlig hjertesykdom som for eksempel dokumentert hjertesvikt, høy risiko for ukontrollerte arrytmier, medisinkrevende angina pectoris, klaffesykdom, transmuralt hjerteinfarkt, dårlig kontrollert hypertensjon (Systolisk > 180, diastolisk > 100) ble ikke inkludert i de adjuvante studiene som ligger til grunn for bruk av HER2-rettet behandling. Dette gjør at vurdering av slik behandling må gjøres i nært samarbeid med cardiolog og med nøye risiko/nyttevurdering.

Nødvendige for-undersøkelser

• Hematologiske prøver: ASAT, ALAT, ALP, kreatinin, bilirubin
• EKG og BT
• Ekkokardiografiundersøkelse (kfr eget avsnitt 4.11.3)

Det kreves i utgangspunktet en LVEF på 50 % for å kunne starte trastuzumab

Behandlings-/kontrollopplegg – trastuzumab eller trastuzumab/pertuzumab

Dersom behandlingen gis etter antracyklinholdig kjemoterapi (EC kurer), startes den vanligvis 3 uker etter siste EC kur og gis vanligvis samtidig med taxanbehandling som kombinasjons­terapi. Hvis LVEF <50 %, avventes oppstart av anti-HER2 behandling og en ny MUGA eller Echo gjøres etter 3–6 uker. Etter avsluttet taxanbehandling fortsetter anti-HER2 behandling som monoterapi, uavhengig av om pasienten skal ha strålebehandling.

Ved intravenøs trastuzumab-behandling gis første infusjon med trastuzumab i loadingdose 8 mg/kg. Ved tillegg av intravenøs pertuzumab gis første infusjon i loadingdose 840 mg (fiksert dose). Deretter gis kur hver 3. uke i en dose på trastuzumab 6 mg/kg og pertuzumab (hvis aktuelt) 420 mg (fiksert dose). Ved subcutan trastuzumab-behandling gis 600 mg som fiksert dose. Til sammen 17 kurer (cirka 1 års behandlingstid). Behandling med trastuzumab eller pertuzumab krever ikke blodprøver bortsett fra før oppstart.

Ekkocardiografi (sekundært MUGA dersom kapasitetsmessige begrensninger på EKKO) gjøres hver 12 uke. Justering i behandlingsopplegget som følge av denne undersøkelsen skjer i henhold til følgende algoritme:

De fleste cardiale hendelser kommer i løpet av 1. året. Det oppfattes at man har så få hendelser senere at gevinsten er svært liten ved lenger monitorering hos pasienter som har normal LVF ved endt behandling (vanligvis avsluttes monitoreringen etter endt behandling). Det er likevel viktig med god informasjon til pasienter og fastleger slik at en har lav terskel for å undersøke LVEF ved symptomer som kan ha kardial årsak i etterkant av behandlingen. Ekstra påpasselig bør en være hos pasienter som også mottar antracyclinbehandling og hos pasienter som har hatt eller er disponert for hjertesykdom.

Pasienter som er HER2 positive og får LVEF fall under trastuzumab skal følges til normalisering.

Spesielle forhold ved cardiovasculære risikofaktorer eller lav men normal LVEF

LVEF gjøres rutinemessig før EC90 oppstartes hos alle HER2-positive pasienter. Antracyclin­holdig kjemoterapi kan forårsake permanent skade på hjerte. Trastuzumab-behandlingen kan påvirke LVEF i etterkant av denne behandlingen. Det bør derfor vises forsiktighet ved LVEF rett over nedre normalområde før EC90 oppstartes eller ved cardiovasvulære risikofaktorer. Det anbefales at dersom det foreligger cardiovasculære risikofaktorer eller LVEF er mellom 50 og 55, bør det vurderes å gi TCH (konferer over) eller tettere LVEF monitorering (for eksempel etter 2 kurer).