10.5. Medikamentell kreftbehandling

Cyostatika og annen medikamentell behandling vurderes når det foreligger radiojodresistens. Radiojodresistens defineres nå som:

1. Påvisbare metastaser som ikke (lenger) tar opp jod
2. Påvisbare metastaser som tar opp jod, men som ikke lenger responderer
3. Vurdering av annen behandling bør også foretas etter kumulativ radiojodaktivitet på 22,2 GBq (600mCi) pga senbivirkninger av radiojod

Differensiert thyroideacarcinom

Tradisjonelle cellegiftbehandling har liten effekt ved differensierte thyroideacarcinomer. De mest brukte cellegiften er antracycliner (doxorubicin, epirubicin) og platina-forbindelser (cisplatin, carboplatin). Doxorubicin skal ha en responsrate på ca 30 %, men referansene er gamle og varigheten av respons er kort. Taxaner har fått en plass i senere tid, evt. sammen med strålebehandling. Vi anbefaler ikke rutinemessig bruk av cytostatica.

Av denne grunn er det allment akseptert å ta pasienter inn i forsøksbehandling med nyere medikamenter i placebokontrollerte studier, dersom kirurgi og radiojod ikke er aktuelle behandlingsformer. Dette er først og fremst angiogeneseinhibitorer og proteinkinase-/tyrosinkinasehemmere (TKI). Target er tyrosinkinase til VEGF-reseptor, dessuten er spesielt MAP-kinase signalvei og inhibitorer RET, RAS, RAF og MEK interessante. Mekanismene er imidlertid ikke svært godt forstått ennå, og der er ikke alltid samsvar mellom tumoruttrykk og effekt av medikament. Det foreligger flere fase 2 studier av medikamenter i disse klassene som viser effekt. Der er også forsøksbehandling med talidomidlignende stoff og immunterapi. Andre aktuelle strategier er mTOR hemmere, BRAF hemmere evt i kombinasjon med anti HER2.

Det foreligger 2 fase 3 studier for DTC:

DECISION studien, sorafenib vs placebo (3) viser økt progresjonsfri overlevelse på 10,8 md vs 5,8 md, men ikke økt total overlevelse. Cross over var tillatt etter første progresjon.

SELECT studien, lenvatinib (4) viser økt progresjonsfri overlevelse på 18,3 md vs 3,6 md, men ikke økt total overlevelse. Cross over var tillatt ved første progresjon. Dosedefinerende studie planlegges. Problemstilling: Standard dose ga mye bivirkninger, men pasienter med dosereduksjon gjorde det også bra.

Det finns også en randomisert placebokontrollert fase 2 studie (5) på vandetanib som viser progresjonsfri overlevelse 11,1 md vs 5,9 md.

Immunterapi er ikke etablert for DTC, men utprøvende behandling pågår.

En del europeiske og amerikanske sentra de senere årene behandlet pasienter utenom studier, dersom slike ikke var tilgjengelig.

Det synes å være enighet om følgende indikasjon:

1. Kirurgi og radiojod er ikke indisert eller mulig
2. Pasienten har sykdom i progresjon
3. Pasienten har symptomer fra sin metastaserende cancer

Både sorafenib (Nexavar) og lenvatinib ( Lenvima) er godkjent for bruk på indikasjonen progressiv lokalavansert/ metastaserende, radiojodresistent DTC. I henhold til ATAs retningslinjer 2015 og oppdatert PubMed-søk sept 2016 er det ennå ikke avklart hvilket som er det foretrukne legemidlet i 1.linjebehandling.Det er foreløpig ikke utført studier som sammenligner sorafenib og lenvatinib ”head to head”på denne behandlingsindikasjonen. Dessuten avventes supplerende resultater fra SELECT-studien. Foreløpig praktiseres derfor:

1. linje lenvatinib Lenvima ^®

2. linje sorafenib Nexavar ^® lenvatinib Lenvima dersom ikke brukt i 1.linje

3. linje vandetanib Caprelsa ^®

Det må søkes om refusjon på blå resept etter § 3.a, og pasientene må følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, markører er av mindre nytte.

Lite differensiert thyroideacarcinom

Disse carcinomene utgjør en mellomgruppe mellom de differensierte og de udifferensierte. Dette er ofte store tumorer med histologisk blandingsbilde av differensierte og lite differensierte områder, men leveutsiktene er bedre enn ved anaplastisk thyroideacarcinom. Onkologisk behandles disse i likhet med differensiserte carcinomer, men ekstern strålebehandling er mer brukt, på halsen i fraksjonering som ved anaplastisk thyroideacarcinom, ved metastaser i ordinær fraksjonering, 3Gy x 10. Behandling med kinaseinhibitorer kan vurderes på samme indikasjoner som for differensierte carcinomer.

Anaplastisk thyroideacarcinom

Ingen cytostatica gir lenger levetid eller bedre livskvalitet for pasientene. Medikamentell behandling med nyere stoffer bør foregå i studier, og det må gjøres en individuell vurdering av hver enkelt pasient med tanke på om det er grunnlag for å prøve palliativ behandling. Man kan evt støtte seg til anbefalinger fra ATA.

Medullært thyroideacarcinom

MTC er en sjelden sykdom, og man antar at per år har 17 nye pasienter i Norden behov for oppstart av systemisk behandling.

Heller ikke for medullære thyroideacarcinomer er tradisjonelle cytostatica effektive, og fremgangen har kommet etter 2 fase 3 studier:

ZETA studien, vandetanib vs placebo (1) rapporterte signifikant median progresjonsfri overlevelse, 30,5 md vs 19,3 md, signifikant bedret partiell respons (PR) og klinisk effekt (PR+SD), og signifikant lavere calcitoninnivå i blod i utprøvingsarmen. Total overlevelse var ikke forskjellig, noe som ikke var å vente siden placeboarmen ble tilbudt aktivt stoff ved progresjon.

EXAM studien, cabozantinib vs placebo (2) viste median progresjonsfri overlevelse 11,2 md vs 4 md. og signifikant bedret respons og progresjonsfri overlevelse ved ett år. Inklusjonskriteriene var strengere enn i ZETA studien, cross over var ikke tillatt.

For å starte behandling skal det foreligge progresjon av sykdommen og symptomgivende metastaser.

Det må søkes om refusjon på blå resept etter § 3.a, og pasientene må følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI. Evaluering bør gjøres med bildediagnostikk, markører er av mindre nytte

Bivirkninger av Tyrosinkinasehemmere (TKI) og oppfølging av pasientene

De ulike medikamentene har ulik bivirkningsprofil, men listen under gjelder for mange.

Håndtering av bivirkninger (adverse effects = AE) er nøkkelen til suksess ved TKI-behandling. Informasjon til pasienten og forebygging er essensielt. De fleste AE er håndterbare.

Hos 50–70 % pasienter må TKI dosereduseres/seponeres på grunn av bivirkninger. Generell tilnærming er å seponere TKI ved AE med CTCAE-grad 3 eller høyere og reintrodusere ev i redusert dose ved tilbakegang av AE.

AE er stort sett forbundet med mekanismer ved VEGFR-hemming.

• Hypertensjon
• Hånd-fot syndrom og exanthemer – obs fotosensitivitet
• Diare/kvalme/oppkast
• Redusert matlyst/vekttap/fatigue
• Proteinuri
• Redusert nyrefunksjon
• Redusert hjertefunksjon
• Forlenget QTc (spesielt for vandetanib, men også sett ved lenvatinib)
• Nedsatt sårtilheling
• Blødning og tromboserisko
• Økt TSH – behov for økt Levaxindose
• GI-perforasjon/fistler
• Posterior reversibel leukoencephalopati
• Andre

Det må søkes om refusjon på blå resept etter § 3.a, og pasientene må følges nøye. Behandlingen bør gis av onkolog som har erfaring med TKI.