Bakgrunn for seminom i klinisk stadium I
Seminom utgjør nær 60 % av pasientene med testikkelkreft. Av disse presenterer 85 % seg med klinisk stadium I, noe som gjør seminom CS I til den vanligste formen for testikkelkreft (28).
Den optimale håndteringen av seminom CS I er fortsatt gjenstand for debatt. I EGCCCG (European Germ cell Cancer Consensus Group) var det ingen konsensus om anbefalt behandling for pasienter med seminom CS I (Beyer et al., 2013). I gjeldende retningslinjer fra ESMO og EAU er både overvåkning og karboplatin anbefalte behandlingstilbud, men adjuvant behandling ble ikke anbefalt for pasienter med lav risiko. Risikoen og fordelene ved ulike tilnærminger må diskuteres med pasienten med tanke på de ulike fordelene og ulempene, både på kort og lang sikt. Manglende etterlevelse av overvåkningsstrategier er fortsatt gjenstand for bekymring.
SWENOTECA-erfaring med seminom CS I
SWENOTECA V-protokollen (2000–2006) var et svensk-norsk program som omfattet pasienter med seminom i alle stadier. Pasienter med CS I kunne velge enten adjuvant strålebehandling 25,2 Gy/14 fraksjoner eller overvåkning. I 2004, da resultatene av den randomiserte studien som sammenlignet adjuvant karboplatin og strålebehandling ble anerkjent, ble alternativene endret slik at de også omfattet adjuvant karboplatin (Tandstad et al., 2011). I SWENOTECA VII-protokollen (2007–2010) ble behandlingen i CS I justert etter de mulige prognostiske risikofaktorene, det vil si størrelsen på primærtumoren og stromainvasjon i rete testis (Warde et al., 2002). Pasienter med 0–1 risikofaktorer ble anbefalt overvåkning, men kunne velge én kur adjuvant karboplatin (AUC7), mens pasienter med to risikofaktorer ble anbefalt én kur adjuvant karboplatin, men kunne velge overvåkning. I 2014 ble det utført en analyse av CS I-pasienter inkludert i SWENOTECA VII frem til 2010 og pasienter fra SWENOTECA V behandlet med adjuvant karboplatin. Totalt 1064 pasienter ble inkludert i analysen, 669 pasienter fikk adjuvant karboplatin, 339 ble administrert ved overvåkning og fire pasienter fikk andre adjuvante behandlinger. Stromainvasjon av rete testis og tumorstørrelse > 4 cm ble begge bekreftet som uavhengige risikofaktorer som predikerer tilbakefall i en multivariat analyse.
Overvåkning
Basert på store, uselekterte pasientserier om overvåkning vet vi at 85 % av pasientene i CS I blir kurert av orkiektomi alene (Daugaard, Petersen, & Rorth, 2003; Kollmannsberger, Tyldesley, et al., 2010; Tandstad et al., 2011). Den totale overlevelsen i disse pasientseriene nærmer seg 100 %, og overvåkning er en attraktiv strategi. Det har vært gjort flere forsøk på å identifisere mulige prognostiske faktorer for tilbakefall. En banebrytende artikkel publisert i 2002 samlet 638 pasienter fra fire sentre (Warde et al., 2002). Denne retrospektive studien identifiserte tumorstørrelse > 4 cm og stromainvasjon i rete testis som uavhengige risikofaktorer for tilbakefall. En upublisert valideringsstudie fra samme gruppe kunne imidlertid ikke bekrefte den prognostiske verdien av disse foreslåtte risikofaktorene (Chung et al., 2010). Resultatene fra SWENOTECA V, publisert i 2011, klarte heller ikke å identifisere noen prognostiske faktorer for tilbakefall (Tandstad et al., 2011). Resultater fra en nyere spansk risikotilpasset protokoll gir noen indikasjoner på at pasienter uten noen av de foreslåtte risikofaktorene har svært lav risiko for tilbakefall (Aparicio et al., 2011). Publiserte resultater fra SWENOTECA VII bekreftet lav tilbakefallsrisiko hos denne pasientgruppen, med en tilbakefallsrate på 4,0 %. Både invasjonen av rete testis og tumorstørrelse > 4 cm ble funnet å være risikofaktorer som predikerer tilbakefall. I SWENOTECA VII var tilbakefallsraten hos pasienter med 1–2 risikofaktorer og administrert med overvåkning 15,5 % (Tandstad et al., 2016).
Adjuvant karboplatin
I 2005 ble det rapportert resultater fra en stor randomisert studie av én kur adjuvant karboplatin versus adjuvant strålebehandling (Oliver et al., 2005). De modne dataene ble presentert i 2011 (Oliver et al., 2011). Studien inkluderte 1447 pasienter med en median oppfølgingstid på 6,5 år. 573 pasienter fikk én kur karboplatin (AUC 7). Tilbakefallsraten etter én kur adjuvant karboplatin var 5,3 %. Kombinerte resultater fra SWENOTECA V og VII, hvor 669 pasienter fikk én kur karboplatin, viste en tilbakefallsrate på 6,2 % etter en median oppfølgingstid på 5,2 år (Tandstad, Cavallin-Stahl, et al., 2014; Tandstad et al., 2011; Tandstad et al., 2016). Stromainvasjon av rete testis eller tumorstørrelse > 4 cm gir en høyere risiko for tilbakefall, 9,4 %. På grunn av disse resultatene ble ABC-studien initiert av SWENOTECA i 2015. Studien randomiserer pasienter med 1–2 risikofaktorer til BEP x 1 eller standard adjuvant behandling med karboplatin. For detaljer om studien se www.swenoteca.org.
Karboplatin har et bratt dose-respons-intervall. Det er rapportert dårligere resultater med flere tilbakefall når det har blitt gitt en lavere dose enn AUC 7. AUC 7 skal alltid beregnes ut fra ukorrigert GFR, målt ved iohexol- eller Cr-EDTA- clearance. eGFR basert på både Cystatin-C og kreatinin kan også brukes, med unntak av pasienter på kortisonmedisiner eller avkreftede pasienter. Se www.egfr.se for ytterligere informasjon og for å beregne ukorrigert/absolutt GFR som skal brukes til dosering av karboplatin.
Flere ikke-randomiserte studier har undersøkt to kurer med adjuvant karboplatin (AUC 7 eller 400 mg/m2), med en rapportert tilbakefallsrate på ca. 2 % (Aparicio et al., 2005; Aparicio et al., 2011; Steiner et al., 2002; Steiner et al., 2011).
Hvis det gis adjuvant kjemoterapi, bør den startes opp snarest mulig etter den definitive kliniske stadiebestemmelseen.
Doseringsplan for Karboplatin.
Adjuvant strålebehandling
Inntil nylig har standard adjuvant behandling av seminom CS I vært strålebehandling. Basert på store randomiserte studier utført av MRC, vet vi at 20 Gy gitt til et paraaortalt felt gir et tilbakefall på ca. 4 % (Oliver et al., 2011). I SWENOTECA V var tilbakefallsraten etter 25,2 Gy til paraaortale og ipsilaterale iliacale lymfeknuter 0,8 % (Tandstad et al., 2011). På grunn av den økte risikoen for hjerte- og karsykdom og sekundære kreftformer etter strålebehandling, anbefales strålebehandling ikke lenger som en standard adjuvant behandling. Strålebehandling kan likevel være et alternativ hos dem som ikke er egnet for adjuvant kjemoterapi eller overvåkning.
Behandlingsanbefalinger ved seminom klinisk stadium I
Både invasjon av rete testis og tumorstørrelse > 4 cm predikerer tilbakefall etter overvåkning eller adjuvant karboplatin (AUC7). Pasienter uten noen av disse foreslåtte risikofaktorene har lav risiko for tilbakefall. SWENOTECA foreslår en modifisert risikotilpasset strategi for adjuvant behandling ved seminom CS I. Pasienten bør gis grundig informasjon både muntlig og skriftlig som tar pasientens autonomi i betraktning.
- Pasienter med tumor ≤ 4 cm og ingen stromal invasjon av rete testis anbefales overvåkning
- Pasienter med tumor > 4 cm og/eller stromal invasjon av rete testis anbefales behandling med én kur karboplatin AUC 7. Alternativene er deltakelse i ABC-studien (randomisering mellom 1 BEP og 1 karboplatin, se protokoll) eller overvåkning
- Adjuvant strålebehandling anbefales kun til dem som ikke er egnet for adjuvant kjemoterapi eller overvåkning. Se kapittel Strålebehandling for detaljer.