Høydose kjemoterapi (HDCT) har vært brukt hos utvalgte pasienter med germinalcellekreft i mer enn to tiår. Likevel er det fortsatt ingen klar konsensus om valg av pasienter for HDCT og fordelen sammenlignet med konvensjonelt dosert kjemoterapi (CDCT) (Lorch et al., 2011). Selv om flere fase I/II- og retrospektive studier har indikert en mulig rolle for høydosekonseptet, har tre randomiserte studier ikke kunnet vise noen signifikant overlevelsesfordel for HDCT vs. CDCT i primærbehandling (Daugaard et al., 2010; Droz et al., 2007; Motzer et al., 2007).
Det finnes mange studier som støtter overlegenheten til HDCT i forhold til CDCT som «savage»-behandling, inkludert data fra en stor internasjonal database (Lorch, Mollevi, Kramar, Einhorn, & Necchi, 2010). Den eneste prospektive fase III-studien som sammenlignet HDCT med CDCT, viste imidlertid ingen overlevelsesfordel med HDCT-strategien (Pico et al., 2005), men denne studien har blitt kritisert for flere metodiske problemer.
SWENOTECA-erfaringen med HDCT
I perioden september 1995 til juni 2007 ble 55 pasienter behandlet med HDCT i henhold til SWENOTECA IV (Haugnes et al., 2012). SWENOTECA IV brukte to forskjellige høydosesykluser basert på karboplatin/cyklofosfamid i kombinasjon med enten etoposid eller tiotepa. Det ble valgt ut tre pasientgrupper for HDCT: A) utilstrekkelig respons på standarddose intensivert kjemoterapi (BEP samt ifosfamid, n=36), B) funn av vital kreft ved kirurgi etter intensivert kjemoterapi (n=7), C) tilbakefall etter intensivert kjemoterapi (n=12). I situasjon A og C ble det anbefalt to HDCT-sykluser, og i situasjon B én HDCT-syklus. Totalt 27/36 (75 %) og 4/12 (33 %) pasienter fikk begge de tiltenkte HDCT-syklusene i situasjon A og C.
Totaloverlevelse etter median 7,5 års oppfølging var henholdsvis 72 %, 100 % og 58 % i pasientgruppene A, B og C, mens progresjonsfri overlevelse var henholdsvis 64 %, 71 % og 42 %. Tre menn (5,5 %) døde under høydosebehandling ved tre forskjellige institusjoner, alle behandlet før år 2000. Nefrotoksisitet var den vanligste ikke-hematologiske toksisiteten av grad 4, og rammet fem menn (9,1 %). Hematologisk toksisitet var ikke mer uttalt i løpet av den andre kontra den første HDCT-syklusen. Tidsintervallet mellom syklus én og syklus to var median 55 dager (range 30–84). Tid innlagt var median 23 dager (range 12–54) i begge syklusene. Restitusjonstiden var median 10 dager (område 8–17) for nøytrofile i begge sykluser, og 11 dager (område 6–35) for blodplater i begge syklusene.
I behandlingsprogramet SWENOTECA VIII ble høydoseregimet endret til to sykluser karboplatin og etoposid. Siden 2011 og frem til i dag har mer enn 50 pasienter blitt behandlet med dette regimet. Foreløpige data viser at 63 % av pasientene fikk begge syklusene, noe som tyder på at det er mulig med en dublett av kombinasjonen karboplatin-etoposid.
HDCT-regimer
Karboplatin og etoposid er ryggraden i de fleste høydoseregimer. Noen studier har også inkorporert cyklofosfamid eller ifosfamid. Det er uttrykt bekymring for økt risiko for utvikling av sekundær akutt leukemi etter høydose etoposid. Flere studier har vist at risikoen er akseptabelt lav, med en kumulativ insidens i området 1,4 %–2,6 % for kumulative doser på mer enn 2 g/m2 (N. Adra et al., 2016; Houck, Abonour, Vance, & Einhorn, 2004; Wierecky et al., 2005).
Én enkelt HDCT-syklus er sannsynligvis utilstrekkelig for å gi optimalt celledrap, som indikert av resultatene fra en «salvage»-studie (Pico et al., 2005). Derfor anbefaler de fleste studier to HDCT-sykluser. Noen studier har inkludert en triplett av HDCT, men disse studiene har brukt intermediær dosering av de aktive forbindelsene (Feldman et al., 2010; Lotz et al., 2005). Basert på litteraturen og vår egen erfaring anbefaler vi to sykluser karboplatin og etoposid som beskrevet nedenfor. Den andre syklusen er planlagt å starte så snart pasienten har kommet seg etter den første, vanligvis innen 6–8 uker fra oppstart av første CE.
Vi anbefaler et modifisert Einhorn-regime, som er regimet med de beste resultatene og det som brukes mest i dag (N. Adra et al., 2017).
Behandlingsanbefalinger for høydose kjemoterapi
To kurer karboplatin og etoposid, se Appendix XIII
Karboplatin: 8x (absolutt GFR+25) mg på dag -6, -5, -4 og -3 før infusjon av stamceller (dag 0 = minst 72 timer etter avsluttet infusjon av kjemoterapi), til en totaldose på 32AUC. MAKSIMUMDOSE 1085 mg per dag
Absolutt GFR skal brukes til dosering, basert på clearance av iohexol eller clearance av CrEDTA Det maksimale nivået av absolutt GFR som skal brukes, er 130 ml/min (konkordans med en kroppsoverflate på 2,4)
Etoposid: 560 mg/m2 på dag -6, -5, -4 og -3 før infusjon av stamceller (dag 0 = minst 72 timer etter avsluttet infusjon av kjemoterapi), til en totaldose på 2240/m2. MAKSIMUMDOSE 1340 mg per dag
Se høydose kjemoterapiregime (CE) for ytterligere forholdsregler ved dosering og GFR-måling
Stamcellehøsting og praktiske overveielser
PEI- og TIP-regimene mobiliserer stamceller effektivt når de etterfølges av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), filgrastim, som starter 24 timer etter avsluttet kjemoterapi og fortsetter til høstingen er fullført. Standarddosen av G-CSF (filgrastim) er 10 μg/kg for høsting for å forbedre utfallet. Pegylert G-CSF anbefales ikke på grunn av mangel på data om mobiliseringseffekten.
En praktisk tilnærming er å starte kjemoterapi (PEI eller TIP) på en torsdag, og så starte CD34-telling på en mandag eller tirsdag (dag 12 eller 13 etter oppstart av kjemoterapi). Høstingen utføres vanligvis mellom 8–13 dager etter den siste dagen med kjemoterapi. Hvis utstrømningen av CD34+ progenitorceller blir forsinket, vil det være minst tre arbeidsdager igjen å høste på før helgen. Kjemoterapien kan imidlertid ikke forsinkes i en klinisk hastesituasjon.
Vi anbefaler at det høstes minst 7x106 CD34+/kg til to høydosebehandlinger. Celledosen kan ha innvirkning på aplasiperioden, og en høyere dose kan forkorte den kritiske perioden med vanskelige komplikasjoner. Den nedre dosegrensen for én autolog stamcellestøtte er imidlertid 2x106 CD34+/kg, og dermed er > 4x106 CD34 +/kg minimumet som skal høstes.
Hos pasienter med utilstrekkelig innhøsting etter kjemoterapi er mobiliseringsmiddelet plerixafor (Mozobil®) et alternativ (Hamid et al., 2019). Dette stoffet er en CXCR4-antagonist som hjelper stamcellene til å løsne fra benmargen slik at CD34+-cellene går over til blodbanen. Filgrastim må brukes samtidig.