Tidligere ble strålebehandling brukt profylaktisk for å forhindre residiv eller vekst av restsvulst etter kirurgi. Dette anbefales ikke rutinemessig fordi det gir høyere forekomst av hypofysesvikt og øker risikoen for sekundære svulster (Dekkers et al., 2008; Murad et al., 2010), og fordi det synes som utsettelse av stråleterapi til man har sett tumorvekst ikke gir dårligere resultat av strålebehandling (Minniti et al., 2018). Dersom pasienten ikke kan eller vil opereres kan strålebehandling være et alternativ. Indikasjon for strålebehandling kan være stor resttumor med rask preoperativ vekst og invasivt vekstmønster eller påvirkning av fremre synsbaner, flere tidligere kirurgiske inngrep uten at man har klart å få kontroll på svulstveksten, eller ikke-kontrollerbar hormonsekresjon. Pasienter hvor det vurderes aktuelt med strålebehandling bør diskuteres i MDT hvor onkolog deltar. Strålebehandling gis som engangsbehandling eller fraksjonert behandling, det siste oftest over 5–6 uker.
Planlegging av strålebehandling bør gjøres i tett samarbeid mellom onkolog, radiolog og kirurg. Strålebehandlingen bør av denne grunn i utgangspunktet gis ved UNN, St Olavs, HUS eller OUS. For all type stråleterapi er det viktig at tilgrunnliggende bildediagnostikk, i praksis MR-serier, er optimal for å definere målvolum for behandlingen (Minniti et al., 2016a). Det er viktig at CT for doseplanlegging er med 1 mm snitt. For detaljer henvises det til stråleappendix for dette handlingsprogrammet og til Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet sine begrepsdefinisjoner (Levernes, 2012).
Det har vært diskutert om man bør seponere antihormonell medikasjon i forbindelse med strålebehandling av hormonproduserende adenomer. Dette både fordi det kan bedre muligheten for endokrin remisjon og fordi bruk av antihormonell medikasjon under strålebehandling kan øke risikoen for hypofysesvikt (Loeffler et al., 2011; Sheehan et al., 2011). Sikre data foreligger ikke, men for pasienter som symptomatisk klarer seg fint uten antihormonell medikasjon kan det vurderes å seponere denne fra en måned før til rett etter strålebehandling.
Engangsbestråling
Strålebehandling gitt som engangsbehandling kan være å foretrekke fremfor konvensjonelt fraksjonert bestråling fordi risiko for sekundær hypofysesvikt ser ut til å være mindre, selv om sammenlignende studier savnes (Ding et al., 2014; Kong et al., 2007; Minniti et al., 2016a). Fordi man leverer en høy stråledose er det spesielt viktig at presisjonen er høy. I Norge gis høyt dosert og fokusert strålebehandling i en dose med gammakniv ved Haukeland Universitetssykehus (Nasjonal behandlingstjeneste for gammakniv) og med lineærakselerator ved flere kreftavdelinger. I noen land brukes Cyberknife, men dette skiller seg ikke vesentlig fra gammakniv og lineærakseleratorbasert engangsbestråling, og er ikke tilgjengelig i Norge. Engangsbestråling forutsetter noe margin (2 mm) opp mot synsnerveapparatet.
Målvolum og dosering
Det er stor variasjon både hva gjelder målvolumsdefinisjon og dosering ved engangsbestråling av hypofyseadenomer og evidensbasen er deretter (Loeffler et al., 2011). Ved gammaknivbehandling er det vanlig at man tegner inn selve tumor som målvolum for strålebehandlingen uten at det legges til marginer, mens det ved bruk av lineærakselerator er større variasjon og her har man brukt 0–2 mm margin fra gross tumor volume (GTV) til planning target volume (PTV) (Eaton et al., 2018; Minniti et al., 2016b).
Dosefall utenfor målvolumet er til en viss grad avhengig av hvordan man teknisk velger å planlegge strålebehandlingen, men synes å antydningsvis være noe bedre ved rammebasert stereotaksi med gammakniv (Eaton et al., 2018). Denne modaliteten foretrekkes derfor i tilfeller der raskt dosefall er spesielt avgjørende, for eksempel ved marginal avstand til fremre synsbaner. En av grunnene til forskjellene i dosefall er at doseringsmåten har vært noe ulik ved disse modalitetene. Ved gammaknivbehandling vil oppgitte dose (som dekker tumor/GTV) oftest svare til 50 % isodoselinje, det vil si at maksdosen i målvolumet er det doble av minimumsdosen til tumor. Ved lineærakseleratorbasert behandling har man tradisjonelt vært mer opptatt av homogen dose i målvolumet. Det har medført at dosefallet ikke har vært fullt så bratt i overgangen mellom målvolum og omkringliggende normalvev. Flere og flere institusjoner velger nå å se bort fra homogenisitetskravet og heller planlegge slik at man får brattere dosefall (Eaton et al., 2018). For begge modaliteter er det minimumsdosen til målvolumet som er viktigst og begge gir skarpt dosefall mot omgivende normalvev.
Hormonproduserende adenomer krever litt høyere doser enn ikke-hormonproduserende, og det er også en viss forskjell mellom de ulike hormonproduserende adenomene (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016b). De ikke-hormonproduserende bør ha en minimumsdose på 12–15 Gy (vi anbefaler 15 Gy; 24,26–27). Alder over 50 år, tumorvolum < 5 cm3 og ingen tidligere strålebehandling er i noen materialer vist å være gunstige prognostiske faktorer for effekt av behandling (Minniti et al., 2016b; Sheehan et al., 2013).
For de hormonproduserende hypofyseadenomene har man mest data for de ACTH-, GH- og prolaktinproduserende. For alle disse bør man komme opp i doser på minst 20 Gy for best mulig radiologisk og biokjemisk respons (Ding et al., 2014; Minniti et al., 2016b).
Skal man oppnå adekvat dose til målvolumet bør man reservere engangsbestråling til svulster med en viss avstand (2–3 mm) til særskilt strålesensitive strukturer (først og fremst synsapparatet og hjernestammen) og under en viss størrelse (2.5–3 cm). Større svulster og svulster med kortere avstand til særskilt strålesensitive strukturer bør vurderes for fraksjonert behandling, se nedenfor.
Konvensjonelt fraksjonert behandling
Konvensjonelt fraksjonert strålebehandling kan brukes for alle hypofyseadenomer, og foretrekkes ved hypofysekarsinom, svulster som ligger tett inntil kritiske strukturer (spesielt det fremre synsapparatet) og/eller større svulster (> 2.5–3 cm).
Tradisjonelt har man brukt fotoner, men de senere årene har man valgt å oftere bruke protoner for om mulig å senke risikoen for langtidsbivirkninger. Protonbestråling gir mulighet for mindre strålepåvirkning av friskt vev rundt målvolumet, for eksempel viktige strukturer som hippocampus og temporallapper. Selv om det dosimetrisk fremstår bedre å gi strålebehandling med protoner enn med fotoner, mangler det sammenlignende studier. Det som synes klart er at man, dersom man behandler med fotoner, bør bruke høypresisjonsteknikker for å minimere strålebelastning av friskt vev.
Målvolum og dosering
Målvolum for strålebehandlingen har tradisjonelt vært ganske stort. Man har da behandlet selve svulsten (GTV) med inntil 1 cm margin (totalmargin til PTV), mens man med fremvekst av bedre og mer presis bildediagnostikk og immobiliseringsutstyr har fått mulighet til å minske marginene helt ned mot 1 mm (Ajithkumar et al., 2004; Minniti et al., 2009). I tilgjengelig litteratur er det veldig variasjon i hvordan målvolumene defineres; om man går fra GTV via CTV/ITV eller rett til PTV. For alle praktiske formål vil vår anbefaling være at man legger en margin fra 2–5 mm fra GTV til CTV som igjen settes lik ITV. Hvor stor margin man velger må vurderes ut i fra hvor godt man kan avgrense adenomet, for eksempel vil tidligere kirurgiske prosedyrer av og til gjøre det vanskelig å skille restadenom fra postoperative forandringer. Om så er tilfelle bør usikre områder inkluderes i CTV. Vi anbefaler at det dernest legges en margin til PTV som er avhengig av institusjonens egne standarder, ved høypresisjonsbehandling oftest ca 1–3 mm (Minniti et al., 2016a; Minniti et al., 2009). For de pasientene som får protonterapi bruker man ikke PTV, men robust planlegging av CTV.
Dosering er også noe omdiskutert, men de fleste vil være enig i at dosen bør ligge i området 45–54 Gy med fraksjoner på 1.8 Gy (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Mange hevder at spesielt ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer kan behandles med de lavere dosenivåene 45–50.4 Gy (Minniti et al., 2018), mens noen hevder at man for hormonproduserende adenomer bør ha noe høyere dose i området 50.4–54 Gy (Loeffler et al., 2011). I alle tilfeller har man ikke klare data som kan besvare dette spørsmålet. Vår anbefaling er at man doserer 50.4 Gy til ikke-hormonproduserende adenomer og 54 Gy til hormonproduserende.
Hypofraksjonert behandling
Hypofraksjonert strålebehandling er et behandlingsalternativ som ikke har vært så mye brukt som engangsbestråling og normofraksjonert (fraksjonsdoser på 1.8-2.0 Gy) strålebehandling, og behandlingsresultatene etter slik behandling er således ikke så godt kjent. Det er rapportert at man har brukt 2–5 fraksjoner med en totaldose på 18–25 Gy (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016b).
Behandlingsresultater
Begge de mest brukte stråleterapialternativene gir god effekt med kontroll på tumorvekst og hormonell hypersekresjon (Kong et al., 2007). Kontroll på svulstvekst oppnår man hos 80–97 % av pasientene og det ser ikke ut til å være forskjell på de to stråletilnærmingene. Kontroll på hormonell hypersekresjon kan oppnås etter alt fra 7.5 måneder til 15 år hos ca 50 % (30–90 %) av pasientene, og varierer med valgt behandling og adenomtype (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Det kan synes som om engangsbehandling gir raskere normalisering av hormonnivå for sekretoriske adenomer, men sammenlignende studier mangler (Kong et al., 2007). Best respons ser man hos ACTH- og GH-produserende adenomer med biokjemisk respons hos ca 50 %, mens man får kontroll med hormonell hypersekresjon hos ca 1/3 av pasienter med prolaktinproduserende svulster (Ding et al., 2014; Minniti et al., 2016a). Større hypofyseadenomer responderer dårligere på engangsstrålebehandling enn små svulster. Dette kan være betinget i at man ofte reduserer stråledosen for å unngå skade på nærliggende strålesensitive strukturer som for eksempel synsnerver, og i slike tilfeller bør en vurdere å gi fraksjonert strålebehandling. Sene residiver av hormonell hypersekresjon forekommer, og pasientene bør derfor kontrolleres livslangt (se nedenfor).
Senbivirkninger/komplikasjoner
Kunnskapen vi har om dette er for en stor del basert på pasienter som ble behandlet med lite avanserte fotonteknikker for mange år siden. Stråleterapi gir kumulative effekter over tid og langvarig oppfølging er viktig for å fange opp bivirkninger. Hypofysesvikt er den klart vanligste senbivirkningen og sannsynligvis er dette relatert både til kirurgi og strålebehandling (Loeffler et al., 2011). Det kan synes som om risikoen for hypofysesvikt er lavere ved engangsbehandling enn ved fraksjonert strålebehandling, men sammenlignende studier savnes (Kong et al., 2007). Hypofysesvikt etter engangsstrålebehandling er rapportert å være fra 0–40 % etter behandling av ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer, fra 0–70 % for Cushings sykdom, fra 0–40 % for akromegali, og for prolaktinom fra 0–45 % (Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Insidensen er trolig avhengig av tumorstørrelse, tid fra strålebehandling (øker med oppfølgingstiden), tidligere behandling, hypofysefunksjon før behandling og stråledose. For pasienter som får fraksjonert strålebehandling er insidensen opptil 60 % etter ti år (Ding et al., 2014).
Hjernenerve II-VI ligger nær hypofysen og kan skades av strålebehandling, men i de fleste publiserte studier er forekomsten godt under 5 %. Mest vanlig, men likevel sjelden, er skade på det optiske apparatet (Ding et al., 2014). Sekundære svulster er sett hos opptil 3 % av hypofyseadenompasientene som får fraksjonert strålebehandling (Minniti et al., 2016a). Slike svulster oppstår gjerne mange år etter strålebehandlingen. Stråleskade av blodkar er også en fryktet bivirkning. I et eldre materiale så man at så mange som 21 % av pasientene med hypofyseadenom hadde fått en cerebrovaskulær hendelse 20 år etter strålebehandling (Brada et al., 1999). Det er vanskelig å fastslå hvor stor del av dette som skyldes kirurgi og hvor mye som er relatert til strålebehandling. En noe senere oversiktsartikkel viste at risikoen for cerebrovaskulær hendelse var betydelig lavere, ca. 6 % (Becker et al., 2002). I enda senere arbeider har man dels funnet og dels ikke funnet økt risiko for ischemisk slag, men det poengteres at data er svært usikre (Erridge et al., 2009; van Westrhenen et al., 2017). Strålenekrose er meget sjelden i de stråledoser man normalt gir til pasienter med hypofyseadenom.
Rebestråling
For pasienter som har voksende tumor og som tidligere er bestrålt kan det være aktuelt å rebestråle. Dette må vurderes individuelt for hver enkelt pasient og avgjørende vil i stort sett alle tilfeller være kumulativ dose til særskilt strålesensitive strukturer og tid siden første gangs bestråling. Andre terapeutiske opsjoner bør vurderes og pasienten bør diskuteres i MDT.