Pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til en funksjonsnedsettelse, bør behandles tidligst mulig etter symptomdebut med IV- trombolyse. Både alteplase og tenekteplase kan benyttes. (HØRINGSUTKAST)

Ekstern høring:

Høringsfrist er 15. februar 2025. Se mer informasjon på høringssiden.

Trombolyse innen 4,5 timer etter symptomdebut har størst effekt. Trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 timer etter symptomdebut eller innen 9 timer etter midtpunkt søvn ved oppvåkningsslag), anbefales for pasienter med akutt hjerneslag hvor CT- eller MR-bilder viser mismatch og der umiddelbar trombektomi ikke er indisert eller planlagt. Tenekteplase kan være et alternativ til alteplase også i utvidet tidsvindu.

For pasienter med milde slag som ikke medfører sannsynlig funksjonsnedsettelse, anbefales ikke trombolytisk behandling.

Både anbefalingen om trombolyse innen 4,5 timer og utvidet anbefaling gjelder alle pasienter med akutt hjerneslag uten øvre aldersgrense.

For anbefaling om trombolyse før trombektomi, se anbefaling om trombektomi innen 6 timer (lenke)

For å avgjøre om det er indikasjon for trombolyse er det viktig å vurdere om pasienten har et akutt hjerneinfarkt som det er sannsynlig at vil medføre funksjonsnedsettelse. Milde slagsymptomer (for eksempel NIHSS 0-2) medfører ofte ikke funksjonsnedsettelse, og i slike tilfeller er det ikke indikasjon for trombolyse.

Ved milde hjerneslag (NIHSS 0-2), kan dobbel platehemming være et like godt eller bedre alternativ enn trombolyse (ref:22) .

CT caput er eneste bildeundersøkelse som er nødvendig for å avgjøre om en kan gi IV trombolyse innen 4,5 timer.

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Indikasjon for trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 t eller innen 9 t etter midtpunkt søvn) vurderes nøye da effekten er mindre enn ved trombolyse innen 4,5 time. Aktuelle pasienter selekteres med hjelp av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch for å sikre at pasienter med sannsynlig effekt av trombolyse i det utvidede tidsrommet gis denne behandlingen.

Tolkning av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch kan være en utfordring ved noen lokale sykehus. Dette kan løses ved at det etableres et samarbeid med større sykehus for akutt tolking av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch. Både CT og MR kan benyttes for å selektere pasienter til trombolyse i utvidet vindu, men CT perfusjon er den mest aktuelle undersøkelse ved en akutt utredning av trombolyseindikasjon ved de fleste norske sykehus da MR kan ta vesentlig lenger tid å få gjennomført eller MR ikke er tilgjengelig.

Trombolyse kan gis både ved okklusjon i fremre og bakre kretsløp, men dokumentasjonen er best ved okklusjon i fremre kretsløp.

Valg av legemiddel

Alteplase og tenekteplase er to aktuelle legemidler både innen 4,5 time og utvidet tidsvindu. Ny kunnskap viser at tenekteplase ved trombolyse < 4,5 timer er minst like effektivt og like trygt som alteplase (Ref:18,19, 20,21, 23) (PICO 3). I utvidet tidsvindu har behandling med alteplase vist effekt (ref: 20) , og det foreligger også studier som viser at tenekteplase har effekt (Ref: 24). Det er foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase, men ut fra effekten av tenekteplase < 4,5 timer vurderes bruk av tenekteplase også som et adekvat og sikkert alternativ til alteplase i utvidet tidsvindu (se PICO 4 med kommentarer).

En fordel med tenekteplase er at det kan gis som en injeksjon og er derfor enklere å bruke enn alteplase som må gis som en initial bolusdose, og deretter resterende dose som infusjon over en time.

Standard dosering ved alteplase er 0,9mg/kg, med maks dose 90 mg. 10% av dosen gis i støt og 90 % som infusjon over 60 minutter. Anbefalt dosering for tenekteplase er 0,25mg/kg med maks dose 25 mg.

Trombolyse hos barn

Det er ikke gjennomført randomiserte studier for trombolytisk behandling når det gjelder barn under 18 år, og denne retningslinjen gjelder ikke for barn.

Kontraindikasjoner

For å redusere risikoen for blødninger ved trombolyse, er det kontraindikasjoner, både ved bruk av alteplase og tenekteplase.

Alvorlige kontraindikasjoner avklares før behandling med trombolyse.

Se veiledende oversikt bakerst i anbefalingen over hva som kan oppfattes som absolutte og relative kontraindikasjoner. Listen er i stor grad basert på de eksklusjonskriterier som har vært benyttet i trombolysestudier slik det framgår fra American Heart/Stroke Association i artikkelen: (ref 8, samt liste over kontraindikasjoner ved trombolyse ved akutt hjerneinfarkt i Norsk Legemiddelhåndbok (ref 9Den australske retningslinjen om hjerneslagbehandling har også en tilsvarende liste over kontraindikasjoner når det gjelder trombolyse (ref: 5).

Listen må oppfattes som veiledende og ikke som en fullstendig oversikt over alle kontraindikasjoner

Dersom det etter individuell vurdering blir funnet indikasjon for trombolytisk behandling hos pasienter som har kontraindikasjoner som har ført til eksklusjon i de randomiserte studier, bør aktuelle pasienter som hovedregel informeres og effekter og eventuell bivirkninger av behandlingen følges spesielt nøye.

For sonotrombolyse er det ikke funnet tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å gi en anbefaling. Se under forskningsgrunnlag og sammendrag av studie og PICO 5.

Kontraindikasjoner når det gjelder trombolyse ved hjerneinfarkt < 4,5 timer – absolutte og relative, veiledende liste (pdf)

Trombolytisk behandling innen tre timer fra symptomdebut reduserer funksjonsnedsettelse betydelig (Ref 10 og 11).(PICO 1) Det er også en positiv effekt av trombolyse mellom 3 og 4.5 time (PICO 2), men denne er mindre og særlig hos pasienter over 80 år. Trombolytisk behandling har imidlertid en positiv effekt i alle aldre og bør skje så raskt som mulig etter symptomdebut (ref 10, 11).

Studiene som danner kunnskapsgrunnlaget for trombolyse inkluderer hovedsakelig pasienter med hjerneinfarkt som medfører sannsynlig funksjonsnedsettelse. Derfor anbefaler internasjonale retningslinjer at trombolyse begrenses til pasienter med sannsynlig funksjonsnedsettende (disabling stroke) hjerneslag (hjerneinfarkt) (ref 5). En ny metaanalyse gir også grunnlag for å opprettholde en slik begrensning når det gjelder trombolyse av små (milde) hjerneinfarkter (ref 6).

I Norge behandles i dag ca. 20% av alle pasienter med akutt hjerneinfarkt med trombolyse (ref 12). Trombolyse har ikke effekt på død, men på det sammensatte utfallsmål som omfatter død og avhengighet (mRS 3-6), samt på å være uavhengig av hjelp (selvhjulpen i basale daglige gjøremål, mRS 0-2) etter akutt hjerneslag. (ref 1-5,10,11)

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Anbefaling om trombolytisk behandling så raskt som mulig og innen 4,5 timer er fortsatt viktig.

Ny kunnskap viser effekt av trombolyse i utvidet tidsvindu opp til 9 timer hos pasienter som selekteres med CT eller MR core/ perfusjon mismatch.(PICO 4) En metaanalyse av 3 studier og totalt 414 pasienter viser det samme (ref 20).

Ifølge Campbell et al,(ref 20) gir trombolyse en signifikant bedring i funksjonsnivå ved sammenlignet med placebo ved 3 måneder, inkludert en signifikant økning i andel pasienter som er selvstendig i basale daglige aktiviteter (mRS 0-2) ved 3 måneder. I likhet med trombolyse < 4,5 timer er det en signifikant økt risiko for symptomgivende hjerneblødning og en ikke signifikant økning av død innen 3 mnd.

For detaljert oversikt over behandlingsresultatene vises til informasjon under forskningsgrunnlag og nedenstående tabell med oppsummering av kunnskapsgrunnlaget. (SOF tabell PICO 4).

De fleste internasjonale retningslinjer angir at både CT og MR kan benyttes selv om MR er mest benyttet i de studier som danner kunnskapsgrunnlaget. I disse studiene er tolkningen av bildene, inkludert vurderingen av størrelsen på penumbraen, gjennomført med automatisert tolkning. Ved de sykehus som har dataprogrammer for slik tolkning, kan en slik automatisert tolkning benyttes som supplement.

Økte kostnader i forbindelse med eventuelt transport til et sykehus der diagnostikk er tilgjengelig, eventuelt kostnader for et samarbeid for tolkning, er vurdert. I følge tall fra Norsk hjerneslagsregister viser at det i 2022 var 900 pasienter som innkom i tidsvindu mellom 4,5 og 9 timer hvorav 250 oppvåkningsslag.

Resultater fra Norsk hjerneslagregister i 2022:

Innlagt 0-4,5 timer: 3400 pasienter.
Innlagt 4,5-9 timer: 900 pasienter hvorav 250 oppvåkningsslag. Av disse hadde 350 pasienter NIHSS 0-2 som ikke har nytte av trombolyse og spesielt ikke i tidsvinduet 4,5 -9 timer . Ut fra dette er det estimert 550 pasienter med forventet nytte av trombolyse.
Pasienter innlagt uten angitt tid: 1025 pasienter med oppvåkningsslag hvorav > 425 med NIHSS 0-2 med trolig ikke nytte av trombolyse. Ut fra dette er det estimert 600 pasienter med forventet nytte av trombolyse

Totalt var det 600 pasienter med oppvåkningsslag og NIHSS > 2 uten tid fra symptomdebut.

Det er ut fra dette 550 pasienter med tid fra symptomdebut mellom 4,5-9 timer + 600 oppvåkningsslag uten sikkert debut tidspunkt som vil være hovedmålgruppen for trombolyse i utvidet tidsvindu.

Det vil si at det er estimert 1150 pasienter som i utgangspunktet kan være aktuelle for vurdering av trombolyse i utvidet tidsvindu.

Hvordan håndtering av disse pasienter vil være, vil avgjøre grad av økte kostnader.

Dersom sykehus ikke har mulighet til perfusjonsundersøkelser vil denne anbefalingen kunne medføre ulikhet.

Bruk av Tenekteplase ved trombolyse

Ved revisjon av retningslinjen i 2024 var det behov for å vurdere om tenekteplase burde tas med i anbefalingene om trombolyse som et alternativ til alteplase. Kunnskapsgrunnlaget viser nå at behandling med tenekteplase er minst like effektivt og trygt som alteplase for pasienter med hjerneinfarkt der behandlingen kan starte innen 4,5 timer fra symptomdebut (ref; 3,4). (PICO 3)

Vurderingen bygger på PICO spørsmål (se PICO 3), litteratursøket og kunnskapsgrunnlaget i den australske retningslinjen om trombolyse (ref 5). Denne er vurdert til å ha tilfredsstillende kvalitet og kan benyttes også i Norge når det gjelder behandling av akutt hjerneinfarkt med tenekteplase.

Den australske retningslinjen for hjerneslag (ref 5) (lenke) danner derfor grunnlaget for SOF tabellen (Summery Of Findings tabell) som er utarbeidet (se forskningsgrunnlaget og SOF tabell i tilknytning til PICO 3).

Når det gjelder trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 timer) og ved oppvåkningsslag, så er det sterkest dokumentasjon for nytte av alteplase i dette tidsrommet. Det har imidlertid kommet studier som har vist nytte også ved behandling med tenekteplase, og dette er redegjort for i kommentarer og SOF tabeller i tilknytning til PICO 4. Det foreslås at tenekteplase kan benyttes også i utvidet tidsvindu.

Anbefalingene om trombolytisk behandling er basert på «oppsummert forskning» vurdering av kunnskapsgrunnlaget og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap både i 2017 og 2024.

Vurdering av trombolyse innen 4,5 timer

En DECIDE prosess ble gjennomført ved revisjonen i 2017 for å vurdere trombolyse innen 4,5 timer fra symptomdebut og resultatene av denne DECIDE prosessen er vurdert til fortsatt å være relevante og adekvate.

Det ble konkludert med at fordelene med trombolysebehandling gitt innen 3 timer fra symptomdebut, reduserer det kombinerte utfall død og avhengighet i daglige gjøremål (mRS 3-6), og bedrer funksjonsnivået og øker andelen pasienter uten nedsatt funksjon (mRS 0-1) for pasienter med akutt hjerneinfarkt i alle aldersgrupper. Det er ikke undersøkt for pasienter under 18 år. Effekten er større jo tidligere behandlingen gis (ref 1,2 13).( PICO 1 med kommentarer)

Når det gjelder trombolyse i tidsvindu 3-4,5 timer etter symptomdebut, er effekten mindre enn i tidsrommet 0-3 timer, men ved behandling i dette tidsrom (3-4,5 timer) medfører trombolysebehandling også her at flere er uten nedsatt funksjon (mRS 0-1). Trombolyse påvirker trolig ikke andelen som er selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat) (ref 10) . (Se PICO 2 med SOF Tabell.)

Som negative effekter (ulemper) ble anført at trombolyse medfører risiko for blødninger og ved utvidelse av indikasjonen for trombolyse også til pasienter > 80 år har spørsmålet om eventuelt økt blødningsrisiko i denne aldersgruppen blitt reist. I Kunnskapssenterets analyser for trombolyse over 80 år, er det ikke rapportert på hjerneblødninger (ref: 11). En annen metaanalyse (ref: 10,11) rapporterte 68 flere (KI: 49-87) per 1000 symptomgivende hjerneblødninger ved trombolyse innen 3 timer, uavhengig av alder. Definisjon av symptomatisk blødning har variert noe fra studie til studie, og i meta-analysen fra Cochranedatabasen (ref: 13) er tallet på symptomgivende blødninger angitt til 60 flere (KI: 50-70) per 1000. I metaanalysen på individuelle pasientdata er det angitt at 55 flere per 1000 fikk symptomatisk blødning sammenlignet med de som ikke har inkludert pasienter > 80 år (ref 1) (Det er ikke spesifikt rapportert andel blødninger for pasienter > 80 år i noen av disse analysene, men blødninger er ikke signifikant økt i de studier som har inkludert mange pasienter > 80 år (ref 10)). I den individuelle data-analysen er det anført at risiko for blødning er uavhengig av alder (ref 1).

Det finnes imidlertid resultater som indikerer noe økt risiko for blødning ved økende alder. (Ref: 25). (I årsrapporter fra Norsk hjerneslagregister er det også vist at det er noe økt risiko for hjerneblødninger i aldersgruppen > 80 år sammenlignet med yngre pasienter (< 80 år) (Ref 12). Til tross for en mulig økt risiko for blødninger med økende alder så er den positive effekten av trombolyse også til stede for eldre pasienter.

Blødninger vs. tid til start av trombolyse: Kunnskapssenterets rapport (ref 10) viser økt risiko for symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse både gitt innen 3 timer og gitt mellom 3-4,5 t. Det er usikkert om blødningsrisiko øker ved økt tid før trombolyse, men her foreligger usikre estimater (se Sof tabell 1 og 2). Det er verdt å merke seg at til tross for den blødningsrisiko som foreligger, så oppnås en signifikant reduksjon i andel pasienter som dør eller blir hjelpetrengende i daglige aktiviteter (mRS 3-6) og flere som blir selvhjulpne (mRS 0-2).

Død: Det foreligger ingen separate analyser i Kunnskapssenterets rapport på kun død ved trombolyse > 80 år. Det er bare anført at risiko for død i alder > 80 år samsvarer med risikoen i alder < 80 år (ref 11). I metaanalyse (ref 1) med individuelle pasientdata, framgår det at når det gjelder død etter 90 dager basert for alle pasienter i metaanalysene (6756) og alle aldersgrupper, er andelen døde 17,9 % i trombolysegruppen og 16,5 % i kontrollgruppen; ingen signifikante forskjeller. Det er derfor rimelig å anta at dødelighet ved 90 dager ikke påvirkes ved trombolyse verken i gruppen under eller over 80 år.Kunnskapssenterets rapport tyder også på at trombolyse både i tidsrommet 0-3 timer og 3-4,5 timer ikke påvirker dødelighet (ref 10).

Det er vurdert at fordelene veier opp for ulempene.

Kvalitet på dokumentasjonen ble vurdert til å være middels for trombolyse hos pasienter over 80 år fordi dette bygger på subgruppeanalyser.

Når det gjaldt verdier og preferanser ble det anført at de aller fleste pasienter med akutt hjerneinfarkt som potensielt kan føre til funksjonsreduksjon sannsynligvis, vil ønske trombolyse behandling.

Når det gjaldt eventuelle ulikheter i helsetilbud ble det anført at det kan være en risiko for økte forskjeller i helsetilbudet fordi det er en tidskritisk behandling og geografi og organisering kan avgjøre tilgjengeligheten til dette tilbudet. Men på sikt vil trolig en standardisering av tilbudet redusere denne ulikheten. Arbeidsgruppen var delt i synet på dette.

Referanser

Jonathan Emberson, Kennedy R Lees, Patrick Lyden, Lisa Blackwell, Gregory Albers, Erich Bluhmki, Thomas Brott, Geoff Cohen, Stephen Davis, Geoffrey Donnan. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014. 384. 1929-1935.
Joanna M Wardlaw, Veronica Murray, Eivind Berge, Gregory del Zoppo, Peter Sandercock, Richard L Lindley, Geoff Cohen. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2012. 379. 2364-2372.
Parsons M, Spratt N, Bivard A, Campbell B, Chung K, Miteff F, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine 2012;366(12):1099-107
Huang X, MacIsaac R, Thompson JL, Levin B, Buchsbaum R, Haley EC, et al. Tenecteplase versus alteplase in stroke thrombolysis: An individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society 2016;11(5):534-434.
Australian stroke foundation guidelines, acute stroke care (link)
Yang Zhang et al . Intravenous Alteplase Versus Best Medical Therapy for Patients With Minor Stroke:A Systematic Review and Meta-Analysis, Stroke. 2024;55:883–892. DOI: 10.1161/STROKEAHA.123.045495).).
Sherri A. et al Thrombolysis Is Not Indicated for Minor Strokes If They Are Truly Nondisabling Stroke. 2024;55:893–894. DOI: 10.1161/STROKEAHA.124.046549
Demaerschalk M et al. Scientific rationale for inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke. Stroke 2016;45: 581-641),
Norsk legemiddelhåndbok https://www.legemiddelhandboka.no/ Kapittel T8.10.1.2
G Smedslund, HT Myrhaug, L Hov, I Kirkehei. Effekt av trombolytisk behandling i. Rapport. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/effekt-av-trombolytisk-behandling-i-intervallet-3-til-4-5-timer-etter-hjerneslag.
K.T. Dalsbø, B. Fure. Hos personer over 80 år har trolig trombolyse effekt ved akutt hjerneslag. 2016. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/hos-personer-over-80-ar-har-trolig-trombolyse-effekt-ved-akutt-hjerneslag.
Årsrapport Norsk hjerneslagregister 2023
Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
Haley EC Jr, et al, Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke. 2010 Apr;41(4):707-11. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.572040. Epub 2010 Feb 25.PMID: 20185783
Huang K et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischemic stroke (ATTEST) Lancet 2015; 14; 368-379
Kheiri B et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischemic stroke: a pairwise and network meta-analysis of randomized clinical trials J Thromb Thrombolysis 2018;46: 440–450.
Menon BK et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):161-169. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01054-6. Epub 2022 Jun 29.PMID: 35779553
Wang Y et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial Lancet, 2023 Feb 25; 401(10377):645-654. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02600-9. Epub 2023 Feb 9
Campbell BC. Hyperacute ischemic stroke care—Current treatment and future directions. International Journal of Stroke. 2024;19(7):718-726. doi:10.1177/17474930241267353

Nye referanser utvidet:

Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA, Parsons MW, Churilov L, Bendszus M, et al. Extending thrombolysis to 4·5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet (London, England) 2019;394(10193):139-147. Pubmed Tidsskrift
Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, Churilov L, Levi CR, Hsu C, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. The New England journal of medicine 2019;380(19):1795-1803. Pubmed Tidsskrift
Hui-Sheng Chen, Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(24):2135-2144. doi:10.1001/jama.2023.7827
Muir, K. W., Ford, G. A., Ford, I., Wardlaw, J. M., McConnachie, A., Greenlaw, N., ... & Douglass, C. (2024). Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4· 5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. The Lancet Neurology, 23(11), 1087-1096.
Lina Palaiodimou et al Tenecteplase for the treatment of acute ischemic stroke in the extended time window: a systematic review and meta-analysis Ther Adv Neurol Disord 2024, Vol. 17: 1–12 DOI: 10.1177/17562864231221324
William N. Whiteley, PhD, Karsten Bruins Slot et al Risk Factors for Intracranial Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients Treated With Recombinant Tissue Plasminogen Activator; A Systematic Review and Meta-Analysis of 55 Studies, StrokeVolume 43, Issue 11, November 2012; Pages 2904-2909 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.665331
Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, Christensen H, Engelter ST, Indredavik B, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Neurology 2023;22(2):117-126
Xiong Y, Campbell BCV, Schwamm LH, Meng X, Jin A, Parsons MW, et al. Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy. The New England journal of medicine 2024. Pubmed Journal
Wang l et al Intravenous tenecteplase for acute ischemic stroke within 4,5-24 hours of onset ( ROSE-TNK) a phase 2 randomized multicenter study . J stroke 2023;25:371-377
Albers GW, Jumaa M, Purdon B, Zaidi SF, Streib C, Shuaib A, et al. Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection. The New England journal of medicine 2024;390(8):701-711

Beskrivelse av inkluderte studier

Trombolyse over 80 år – Rapport fra Kunnskapssenteret (PDF)

Forfatterne av Cochrane-oversikten gjorde systematiske søk i aktuelle forskningsdatabaser i november 2013 og fant 27 studier med til sammen 10 187 personer som de inkluderte i oversikten.
Tre studier kunne brukes til å lage subgruppeanalyser for resultatene for de som var inntil 80 år eller over 80 år. Oppfølgingstider varierte noe, men var stort sett ikke mer enn seks måneder etter behandling. Studiene var utført i en rekke land som Australia, New Zealand, Belgia og England. Oversikten fant god effekt av behandlingen på en rekke utfall, men Kunnskapssenteret har i denne formidlingen fokusert på effekten for de som var over 80 år. Av de 40 analysene har de trukket frem fire. I andre studier kan det også være eldre over 80 år som deltar, men data er ikke rapportert på en slik måte at subgruppeanalyser var mulige.

Utfall: Død og hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Tilsvarer modified Rankin Scale 3-6) -726 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at færre pasienter (107 færre per 1000 (fra 42-182) døde eller ble hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultatet- trekker for at det er en undergruppe av pasienter og relativt få pasienter).

Utfall: (i live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2) - 741 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at flere pasienter (106 flere per 1000 (fra 30-166)) var i live og uavhengige av hjelp i daglige gjøremål (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultater- se ovenfor).
Bivirkninger uønskede effekter: Ingen data på dette i Kunnskapssenterets rapport.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlag trombolyse 3-4,5 time (PDF)

Kilde:

Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
Emberson et al. Effect of treatment delay , age and stroke severity on effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2014;384:1929-35

Kunnskapssenteret har gjennomført systematisk litteratursøk og utarbeidet en systematisk oversikt inkludert SOF tabeller vedr trombolyse i tidsrommet 3 -4,5 timer etter symptomdebut. Rapporten fra Kunnskapssenteret er i hovedsak basert på data fra ovennevnte Cochrane review. fra 2014

Utfall-behandlingsresultat
Utfall: Godt behandlings resultat: 2 måter for å vurdere godt behandlingsresultat er benyttet.
1. I live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2)
2. I live og uten nedsatt funksjon (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-1)

Utfall: Dårlig behandlingsresultat: 2 måter for å vurdere dårlig behandlingsresultat (eller uønskede effekter) er benyttet.
1. Død
2. Symptomatisk hjerneblødning

Effekter (tidsrom for trombolyse 3,0-4,5 timer etter debut) – vurdert etter 3-6 mnd

Resultat	Effekt	Tillit	Antall pasienter
1. I live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1)	51 flere (fra 10 til 93 flere)	Middels	2812
2. I live og selvhjulpen i daglige gjøremål (mRS 0-2):	18 færre (fra 61 færre til 28 flere)	Svært lav	1998
3. Død: (mRS 6):	8 færre (fra 37 færre til 36 flere)	Lav	821

Beskrivelse av inkluderte studier

En meta-analyse med resultater fra tre studier viser at tenekteplase gir minst like god effekt og er like trygt som alteplase til pasienter med akutt hjerneinfarkt (Huang et al 2016) (ref 4).

I denne metaanalysen av 3 RCT (Haley et al (ref 14)., Parsons et al (ref 3)og ATTEST (ref 15) med 291 pasienter var det ikke forskjell i effekt eller sikkerhet mellom tenekteplase (TNK) og alteplase for noen doser av TNK (0.1 mg/kh-0,25mg/kg) e. TNK 0.25 mg/kg er den anbefalte dosen.

Ytterligere en meta-analyse som inkluderte data fra 5 studier viste det samme (Kheiri et al 2018) (ref 16). To store RCT som til sammen inkluderte 3030 pasienter viste at TNKikke gav dårligere resultat sammenlignet med alteplase, men heller en tendens i retning av bedre effekt (Menon et al 2022 (ref 17), Wang et al 2023)(ref 18).

ACT studien (Menon et al 2022) (ref 17) inkluderte 1600 pasienter med NIHSS > 9 og sammenlignet tenekteplase (0.25 mg/kg) med alteplase. Det primære endepunktet mRS 0-1 ved 90 dager var for tenekteplase og alteplase 36.9% og 34.8% .Det var ingen forskjeller i mRS 0-2, mortalitet (15.3% vs 15.4%), symptomatisk intracerebral blødning (3.4% vs 3.2%), eller annen synlig intracerebral blødning ved CT kontroll etter 24 timer (19.4% vs 20.2%).

I studien til Wang et al (ref 18) ble til sammen 1430 pasienter inkludert og randomisert til tenekteplase (n=716) eller alteplase (n=714). Det primære endepunktet mRS 0-1 ved 90 dager ble oppnådd hos 62 % av dem som fikk tenekteplase og 58 % av dem som fikk alteplase (RR 1,07, 95% KI 0,98-1,16). Det var en symptomatisk intracerebral (?) blødning innen 36 timer hos 2% både i tenekteplase og alteplase gruppen (RR 1,18, 95% KI 0,56-2,50). Mortaliteten innen 90 dager var 7% og 5% (RR 1,31, 95% KI 0,86-2,01). Studien viste ingen statistiske signifikante forskjeller mellom tenekteplase og alteplase for effekt eller sikkerhet.

**SOF tabell**
I denne tabellen presenteres effekter av behandling med tenekteplase vs alteplase ved akutt hjerneinfarkt ved trombolyse < 4,5 timer, basert på "SOF" tabell fra de australske retningslinjer (ref 5) og studien fra Huang (ref 4):
Behandlingsresultat: (outcome)	Effekt Alteplase	Tiltro til effektestimater
Ingen nedsatt funksjon (mRS 0-1)	306 per 1000 442 per 1000 Forskjell: 136 flere per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 22 færre til 294 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Selvhjulpen daglige gjøremål (mRS 0-2):	407 per 1000 579 per 1000 Forskjell: 172 flere per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 115 færre til 405 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Død	157 per 1000 144 per 1000 Forskjell: 13 færre per 1000 Statistisk usikkerhet : Fra 88 færre til 114 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Symptomatisk hjerneblødning	65 per 1000 39 per 1000 Forskjell: 26 færre per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 52 færre til 72 flere	Moderat pga få pasienter (216)

(Se tabell, dato Juni 2024 i Living guidelines australske retningslinjer (magicapp.org):). Vi tilskriver Living guidelines stroke foundation I Australia for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer: oppsummering av funn (SOF)-tabeller, søkestrategier/søkesyntaks,

Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være moderat på alle utfallsmål

Kvaliteten på anbefalingen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være moderat/høy.
Basert på 216 pasienter i 3 studier. (Randomiserte kontrollerte studier).

Tolkning

Resultatene samlet i oppsummering av kunnskapsgrunnlaget vist over, tyder på at det er en tendens (men ikke statistisk signifikant) til at tenekteplase øker andelen pasienter som blir uten funksjonssvikt og som blir selvhjulpne i daglige gjøremål sammenlignet med behandling med alteplase.

Når det gjelder død og symptomatisk hjerneblødning er det ingen sikker forskjell mellom de 2 behandlingsalternativene

Etter den siste kunnskapsoppsummeringen har det blitt publisert en ny metaanalyse (ref: 19). med 7400 pasienter som viser at 53,2 % behandlet med tenekteplase oppnår mRS 0-1 og 50.4 % oppnår mRS 0-1 når behandlet med alteplase. Det betyr ut fra denne metaanalyse at 28 flere pasienter pr 1000 behandlet får ingen funksjonssvikt ved behandling med tenekteplase sammenlignet med behandling med alteplase. Denne forskjellen er signifikant.

Det har nylig blitt publisert enda en ny artikkel (ATTEST 2 (ref; 23) med tilsammen 1777 pasienter behandlet innen 4,5 timer fra debut og den bekrefter også at tenekteplase er minst like effektivt som alteplase.

Tenekteplase vurderes derfor som minst like effektivt og like trygt behandlingsalternativ som alteplase ved behandling i tidsvinduet 0-4,5 timer etter debut av slaget.

Oppsummering av kunnskapsgrunnlaget:

Det er forskjeller (heterogenitet) når det gjelder alvorligheten av slagsymptomer og dose som er benyttet av Tenekteplase i de studier som utgjør kunnskapsgrunnlaget og det er et begrenset antall pasienter som er inkludert i studiene.

Dette gjør at kvaliteten på kunnskapsgrunnlaget er moderat, men ut fra en samlet vurdering, er det tilstrekkelig dokumentasjon til å konkludere med at: Aktuelle pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til funksjonsnedsettelse bør behandles tidligst mulig innen 4,5 t etter symptomdebut med IV- trombolyse og både alteplase og tenekteplase kan benyttes.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlaget fra de australske retningslinjene (REF 1 og 2) om trombolyse i utvidet tidsvindu, er benyttet som grunnlag for anbefalingen. Retningslinjen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være av høy metodisk kvalitet.

Forskningsdokumentasjon bygger på en metaanalyse av Campbell et al., 2019. Metaanalysen bygger på tre studier; EXTEND, ECASS 4-EXTEND og EPITHET, og inkluderer totalt 414 pasienter, men resultater ved tre md. omfatter 211 pasienter som har fått trombolyse og 199 som har fått placebo. Halvparten av pasienten hadde oppvåkningsslag. I alle disse studier er alteplase benyttet som trombolytisk legemiddel.

Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være høy. Tillit til effektestimatet på utfallsmålet mRS var høy. Tillit til effektestimatet på utfallsmålene symptomgivende hjerneblødning og død var moderat fordi det var relativt få hendelser og svært vide konfidensintervaller for begge utallsmålene.

Vi tilskriver Living guidelines stroke foundation I Australia (dato for uttak mai 2024) for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer: oppsummering av funn (SOF)-tabeller, søkestrategier/søkesyntaks,

Kort informasjon om hovedstudien:

Ut fra den dokumentasjonen som foreligger, vil de forventede ønskede og uønskede effekter av trombolyse mellom 4.5 -9 t etter debut eller ved oppvåkningsslag være følgende for 1000 pasienter som behandles og som tilfredsstiller de aktuelle kriterier:

Resultater ved trombolyse med alteplase i utvidet tidsvindu (Summery of findings)
Resultater per 1000 pasienter	Ikke trombolyse mellom 4,5 – 9 timer	Trombolyse mellom 4,5-9 timer	Forskjell
mRS 0-1 3 mnd mRS 0-2 3 mnd	260 397	420 594	160 flere 197 flere
Symptomaisk hjerneblødning	7	49	42 flere
Død	105	131	26 flere

Forklaring til tabell:

Ved behandling av 1000 pasienter med trombolyse med alteplase vil ved 3 mnd:

Antall pasienter uten funksjonssvikt (mRS 0-1) være.: 160 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 13 flere og 300 flere som er uten funksjonssvikt.
Antall pasienter selvhjulpen i basale daglige gjøremål (mRS 0-2) være.:197 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultater vil ligge mellom 54 flere og 325 flere som er selvhjulpne.
Antall pasienter med symptomgivende hjerneblødning være: 42 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 1 færre og 291 flere som får en symptomgivende hjerneblødning.
Antall pasienter som dør innen 3 mnd være: 26 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 39 færre og 138 flere som dør .

Tiltro til estimatene er høy for økt andel uten funksjonshemning og økt andel selvhjulpne og moderat før død og blødninger. (Australske retningslinjer)

Valg av legemiddel i utvidet vindu

I Summery of findings-tabellen (SOF tabellen) ovenfor er alteplase benyttet som trombolytisk legemiddel. Det foreligger nå også studier som viser at tenekteplase kan ha effekt i utvidet vindu (Ref 26 ). ( se tabell nedenfor) I denne meta-analysen inngår 3 studier (ref: 26, 27,28) med til sammen 1116 pasienter i tillegg til en studie fra Kina på 516 pasienter (Ref: 27)

I disse studier har det vært varierende tidsvindu som varierer fra 4,5 timer -24 timer, men de fleste er behandlet < 12 timer.
Det er foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase så begge legemidler er i utvidet tidsvindu sammenlignet med en pasientgruppe som ikke fikk trombolyse.

Resultater ved trombolyse med tenekteplase i utvidet tidsvindu (Summery of findings)
Resultater per 1000 pasienter	Ikke trombolyse mellom 4,5 – 9 timer	Trombolyse mellom 4,5-9 timer	Forskjell
mRS 0-1 ved 3 mnd mRS 0-2 ved 3 mnd	312 466	383 520	71 flere 54 flere
Symptomatisk hjerneblødning	123	232	109 flere
Død	123	135	12 flere

Forklaring til tabellen:

Ved behandling av 1000 pasienter med trombolyse med tenekteplase vil det ved 3 mnd være:

Antall pasienter uten funksjonssvikt (mRS 0-1).: 71 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 23 flere og 120 flere som er uten funksjonssvikt.
Antall pasienter som er selvhjulpne i daglige gjøremål (mRS 0-2): 54 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 5 flere og 103 flere som er uten funksjonssvikt
Antall pasienter med symptomgivende hjerneblødning: 109 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 0 færre og 270 flere som får en symptomgivende hjerneblødning.
Antall pasienter som dør innen 3 mnd : 12 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 19 færre og 49 flere som dør

Tiltro til estimatene er moderat for samtlige behandlingsresultater. ( Australske retningslinjer)

Tolkning

Oppsummeringen av kunnskapsgrunnlaget slik som det framgår av tabellene ovenfor viser en sannsynlig økning i antall pasienter som blir uten funksjonssvikt (mRS 0-1) ved trombolyse og også selvhjulpne i daglige gjøremål (mRS 0-2). Dette gjelder både ved bruk av alteplase og tenekteplase som trombolytisk legemiddel. De pasientgrupper som inngår i de to oppsummeringer er noe forskjellige og tidsvinduet i tenekteplase studiene går opp til 24 timer mot opp til 9 timer i alteplase studiene. Det er også i en av studiene (Timeless) ref:29) utført etterfølgende trombektomi hos en stor andel av pasientene. De anførte forskjellene tillater derfor ikke noen direkte sammenligninger når det gjelder effektene av tenekteplase i forhold til alteplase. Antall pasienter som blir selvhjulpne, og antall pasienter som får symptomgivende hjerneblødning øker ved trombolyse både med alteplase og tenekteplase .

Det er ingen sikker påvirkning på dødelighet, men en svak ikke-statistisk økning i antall pasienter som dør i løpet av de første 3 mnd som er i samsvar med resultater vedr dødelighet ved trombolyse innen 4,5 timer..

Det er som anført foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase og dette bidrar til noe usikkerhet når det gjelder valg av legemiddel i utvidet tidsvindu. Alteplase har per i dag en noe bedre dokumentasjon når det gjelder effekt i tidsvinduet 4,5 -9 timer enn tenekteplase.

Ut fra effekten og sikkerheten ved behandling med tenekteplase < 4,5 timer , enklere administrasjon ved bruk, samt den usikkerhet som lett kan skapes ved ulike anbefalinger om legemiddel før og etter 4,5 timer, har bidratt til at arbeidsgruppen har komme til følgende konklusjon: Ved trombolyse i utvidet tidsvindu og oppvåkningsslag foreslås tenekteplase som et adekvat og sikkert alternativ til alteplase.

Problemstilling

For følgende problemstillinger (PICO-spørsmål) ble det ikke funnet relevant forskningsdokumentasjon ved revisjonen i 2017 og disse PICO spørsmål er ikke vurdert på nytt ved revisjonen i 2024:

Det ble inngått et samarbeid mellom Helsedirektoratet og Socialstyrelsen om å utveksle kunnskapsgrunnlag for PICO-spørsmål om effekten av kontrastforsterket sonotrombolyse hos pasienter med akutt hjerneinfarkt, men det ble ikke funnet tilstrekkelig dokumentasjon til å komme med generell anbefaling for denne problemstillingen.

Pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til en funksjonsnedsettelse, bør behandles tidligst mulig etter symptomdebut med IV- trombolyse. Både alteplase og tenekteplase kan benyttes. (HØRINGSUTKAST)

Praktisk informasjon

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Valg av legemiddel

Trombolyse hos barn

Kontraindikasjoner

Begrunnelse

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Bruk av Tenekteplase ved trombolyse

Vurdering av trombolyse innen 4,5 timer

Referanser

Forskningsgrunnlag

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

PICO

Beskrivelse av inkluderte studier

Problemstilling

PICO