5. Legemidler ved primærforebygging av hjerte- og karsykdom

Når anbefales antihypertensiv behandling?

Behandling av høyt blodtrykk med legemidler vurderes både ut fra blodtrykket, øvrige risikotilstander og total risiko bedømt med NORRISK 2 (se anbefaling om risikovurdering). Ved mild hypertensjon (systolisk BT 140-159 mmHg og diastolisk BT fra 90-99 mmHg) og risiko over den aldersspesifikke tiltaksgrensen, bør endring av levevaner forsøkes først, og effekten bør evalueres i løpet av 3-12 måneder. Individuelt tilpassede råd om livsstilsendringer og evaluering av dette vil ofte øke pasientens mestringsfølelse, motivasjon og deltakelse i behandlingen.

Hovedpunkter i medikamentell blodtrykksbehandling

Det viktigste i blodtrykksbehandlingen er å senke blodtrykket til <140/90 mmHg uten å påføre pasienten bivirkninger. Den forebyggende effekten synes mest relatert til den blodtrykkssenkende effekten per se, og i mindre og usikker grad relatert til valg av legemiddel. De fleste pasienter trenger mer enn ett legemiddel, og man bør derfor gradvis kombinere moderate doser av to (eller tre hvis nødvendig) godt tolererte men ulike legemidler, som tilslutt bør gis i samme kombinasjonspreparat for å øke etterlevelse av behandlingen. Hvis tre legemidler er nødvendig, bør som hovedregel et tiazid-diuretikum inngå som ett av disse, ettersom volumavlastning gjennom økt utskilling av natrium og vann er vesentlig for å oppnå tilstrekkelig blodtrykksreduksjon.

Anbefalte kombinasjoner er beskrevet nedenfor og vist i figur 1 der heltrukne grønne linjer angir anbefalte kombinasjoner.

Kombinasjonen av betablokkere og diuretika anses ikke optimal i primærforebygging, bl.a. grunnet diabetogen effekt, mer bivirkninger og redusert etterlevelse. For personer med afrikansk herkomst ses ofte noe mindre blodtrykkssenkende effekt ved midler som hemmer renin-angiotensinsystemet, slik at kalsiumantagonister og diuretika kan anses som mer naturlige førstevalg.

Dersom en kombinasjon av ovennevnte legemidler ikke gir tilstrekkelig effekt, kan også andre registrerte antihypertensiva brukes. Det gjelder alfa-blokkere (spesielt doxazosin som typisk gis mot benign prostatahyperplasi (prostatisme), aldosteron antagonister (mineral reseptor antagonister, spironolakton, eplerenon), andre kaliumsparende diuretika som amilorid og triamteren samt, direkte vasodilaternde medikamenter (hydralazin, monoxidin) og sentraltvirkende midler (minoxidil, og unntaksvis også avregistrerte, men effektive legemidler som alfa-metyldopa og klonidin, da fortrinnsvis etter vurdering hos spesialist).

Ved oppstart av legemiddelbehandling må man vurdere både blodtrykksnivået, samlet risikostatus, grad av organskade og eventuell annen sykdom inkludert diabetes. Høyt normalt blodtrykk (blodtrykk 130-139/80-89 mmHg) medfører betydelig høyere risiko enn lavere blodtrykk, men det er aldri gjort intervensjonsforsøk hos personer med slike blodtrykk og legemiddelbehandling kan derfor ikke uten videre anbefales. Ved høyt normalt blodtrykk og samtidig organskade, som venstre ventrikkelhypertrofi eller begynnende hjertesvikt, gis behandling ut fra organskaden, i dette tilfelle med ACE-hemmer eller angiotensin reseptor antagonist, som gitt slik organskade har dokumentert effekt på kliniske endepunkter. Påvises typisk kontorhypertensjon («white coat») eller maskert hypertensjon, så bør man forholde seg til det ambulatoriske blodtrykket. Med maskert hypertensjon menes BT <140/90 mm Hg ved kontormåling, men påvist BT>130/80 mmHg ved 24-timers registrering (hele døgnet), eller BT >135/85 mmHg ved hjemmemåling. Både kontorhypertensjon og maskert hypertensjon er vanlige tilstander, som forekommer hos om lag 10% og 15% av den voksne befolkningen, henholdsvis.

I de fleste tilfeller anbefales det å begynne med ett legemiddel i lav dose. I de tilfellene der effekt av lav dose ikke er tilfredsstillende, vurderes bruk av egnede kombinasjoner fremfor maksimal dose av ett enkelt legemiddel for å effektivisere blodtrykksreduksjonen og minimere bivirkningene. Bytt til annet legemiddel eller kombinasjon ved svak respons eller dårlig toleranse. Bruk av langtidsvirkende midler sikrer 24 timers effekt ved éngangsdosering og gjør det samtidig lettere for pasienten å etterleve behandlingen. Ved betydelig forhøyet risiko (og blodtrykk >160/100 mmHg) anbefales å starte med kombinasjonspreparat med lave doser av 2 eller 3 komponenter og gradvis øke doseringen inntil blodtrykket er velkontrollert (2013 Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community. J Hypertens. 2014).

De ulike medikamentgruppene

For detaljert omtale av de spesifikke legemidler vises til preparatomtalen. Følgende betraktninger er ment som generell veiledning.

Angiotensin-konverterende-enzymhemmere (ACE-hemmere) (ATC: C09AA)

Gruppen omfatter korttidsvirkende (kaptopril) og mer langtidsvirkende (enalapril, lisinopril, trandolapril, ramipril) hemmere av angiotensinkonverterende enzym, dvs. omdannelsen av angiotensin I til II. Blodtrykksreduksjonen skyldes dilatasjon av motstandskar på grunn av mindre angiotensin II effekter, mindre aldosteron utslipp og redusert sympatisk tonus. På samme måten som beta-blokkere brukes ACE-hemmere ved flere indikasjoner innen hjertesykdommer. Legemidlene er i blodtrykksbehandlingen særlig effektive i kombinasjon med lavdose tiazid og kalsiumblokker. Enkelte bivirkninger skyldes antakelig samtidig redusert nedbrytning av bradykinin. Irriterende tørrhoste er hyppigste bivirkning og forekommer hos 10-30 % av personer i kontrollerte hypertensjonsstudier. En sjelden bivirkning er angioneurotisk ødem (ansikt, svelg). Nyrefunksjonen bør kontrolleres; 10-20 % stigning i serum kreatinin regnes som fysiologisk, mens pasienten bør utredes mht. nyrearteriestenose eller annen nyreskade/sykdom ved mer betydelig stigning i kreatinin. ACE-hemmer må ikke gis ved planlagt graviditet.

Angiotensin-reseptor-II-antagonister (ATC: C09CA)

Denne legemiddelgruppen har lite bivirkninger og er bedre tolerert enn placebo i mange store studier. I likhet med ACE-hemmere er angiotensin reseptor antagonister spesielt effektive i kombinasjon med lavdose tiazid og er også registrert i kombinasjon med kalsiumantagonist. Blodtrykksreduksjonen skyldes dilatasjon av motstandskar, mindre aldosteron utslipp og redusert sympatisk tonus. Behandling med denne gruppen legemidler forebygger hypertensjonskomplikasjoner, særlig hjerneslag, hos personer med venstre ventrikkel hypertrofi (losartan) og bevarer nyrefunksjonen hos pasienter med diabetisk nefropati (losartan, irbesartan). Reduksjon av kardiovaskulær morbiditet er også vist for pasienter med kjent aterotrombotisk kardiovaskulær sykdom (telmisartan). Angiotensin reseptor antagonister er i studier vist å like effektive som kalsium antagonisten amlodipin hos personer med høy risiko (valsartan), og like effektiv som tiazid diuretika hos eldre (kandesartan). Angiotensin reseptor antagonister synes å gi lavere risiko for utvikling av nye tilfeller med diabetes sammenliknet med ACE-hemmere (Hasvold LP1 m.fl. 2014), og tolereres bedre av personer som får bivirkninger av de sistnevnte. Nyrefunksjonen bør kontrolleres som ved bruk av ACE-hemmer. Angiotensin reseptor antagonister må ikke gis ved planlagt graviditet.

Kalsiumantagonister, som inkluderer Dihydropyridiner (ATC: C08CA) og Verapamil (ATC: C08DA01)

Gruppen består av dihydropyridin-derivater med dokumentasjon på harde endepunkter (amlodipin, nifedipin, felodipin, isradipin) og uten slik dokumentasjon (lerkanidipin), samt verapamil som også har dokumentasjon. Blodtrykksreduksjonen skyldes dilatasjon av motstandskar pga. blokade av kalsium kanaler i glatte muskelceller. Verapamil hemmer overledningen i AV-knuten like mye som betablokkerbehandling og bør derfor ikke kombineres med betablokker pga. faren for AV- blokk og alvorlig synkope. Midlene brukes ofte ved hypertensjon kombinert med takyarytmi (inklusive atrieflimmer). Kalsiumantagonistene oppfattes som nøytrale i forhold til metabolisme, nyrefunksjon og elektrolyttbalansen. Disse egenskapene kan være fordelaktige i varmt klima og ved fare for dehydrering. Dihydropyridin-derivater dilaterer prekapillære arterioler og gir ankelødemer hos 10-30% av pasientene og særlig i høye doser. Verapamil kan medføre obstipasjon. Kalsiumantagonister er effektive mot angina pectoris, men er uegnet ved hjertesvikt og kan forverre systolisk hjertesvikt med lav ejeksjonsfraksjon (med unntak av der det brukes som tilleggsbehandling ved meget alvorlig hypertensjon).

Bruk av kalsiumantagonister som frekvensreduserende middel ved atrieflimmer

Ved venstre ventrikkel hypertrofi av konsentrisk type (tykk hjertemuskel med liten kavitet) komplisert med rask atrieflimmer kan verapamil (Isoptin Retard) være et bedre alternativ enn å bruke Cordarone (amiodarone) ettersom sistnevnte har alvorlige bivirkninger. Slik behandling bør imidlertid kun gis etter vurdering hos spesialist (kardiolog, hypertensjonsspesialist og oftest på sykehus) og EKG må tas regelmessig eller initialt overvåkes kontinuerlig (telemetriovervåkning på sykehus).

Diuretika, som inkluderer Tiazider (ATC: C03A), Furosemid (ATC: C03CA01), Kaliumsparende midler (ATC: C03D)

Gruppen omfatter hydroklortiazid (HCTZ) og andre tiazider, furosemid og kaliumsparende diuretika som amilorid, triamteren og aldosteronantagonister (spironolakton, eplerenon). Furosemid brukes ved alvorlig hjertesvikt med ødemer og ved nyresvikt, men ellers ikke i behandlingen av høyt blodtrykk. HCTZ eller andre tiazider i "lav dose" bør ellers velges som diuretikum i det blodtrykkssenkende regimet; vanlig dose er 12,5 mg eller 25 mg HCTZ, eventuelt i kombinasjon med amilorid, ACE-hemmer, angiotensin reseptor blokker eller kalsiumantagonist. Blodtrykksreduksjonen skyldes initialt natrium- og vannutskillelse, dvs. volumavlastning, men tiazider virker også noe vasodilaterende etter en tid. Større dose tiazider skal ikke brukes rutinemessig på grunn av diabetogen effekt og stor risiko for hypokalemi. Tiazider forebygger først og fremst hjerneslag og hjertesvikt. Forebyggende effekt på koronarsykdom er vist hos eldre og hos personer med type 2-diabetes. Aldosteronantagonist kan være særlig effektivt ved både primær og sekundær hyperaldosteronisme og ved annen alvorlig hypertensjon. Denne medikamentgruppen er veldokumentert ved hjertesvikt, men mangler tilsvarende dokumentasjon på forebygging av komplikasjoner og død ved ordinær hypertensjon. Man må være spesielt forsiktig med aldosteronantagonister hos eldre pasienter, serum-K+ må følges nøye, og redusert nyrefunksjon er relativ kontraindikasjon.

Betablokkere (ATC: C07A)

Gruppen omfatter beta-1 selektive (atenolol, metoprolol, bisoprolol) og ikke-selektive (propranolol, oxprenolol, timolol) blokkere, samt noen substanser som også har alfa-1 blokkerende egenskaper (labetalol, karvedilol). Betablokkere har utstrakt bruk i kardiologien i behandling av pasienter med angina pectoris, takyarytmier, etter gjennomgått hjerteinfarkt og ved hjertesvikt. I meta-analyser for blodtrykksbehandling har beta-blokkere likevel vist noe lavere effekt enn andre dokumenterte legemidler i direkte sammenlikninger, spesielt i forebyggelse av hjerneslag (se ovenfor). Betablokkerne bisoprolol, timolol og karvedilol er ikke undersøkt i hypertensjonsstudier med "harde" kliniske endepunkter. Blodtrykksreduksjonen skyldes redusert hjertearbeid (cardiac output), reninhemming og noe vasodilatasjon særlig ved midler med ledsagende alfa-1 blokade. Betablokkere anbefales ikke som førstevalgspreparat i blodtrykksbehandlingen hos ellers friske personer, men er ofte aktuelt ved samtidig hjertesykdom.

Alfablokkere (ATC: C02CA)

Kun doxazosin er registrert til behandling mot høyt blodtrykk i Norge, men denne og andre alfablokkere er godkjent for behandling av benign prostatahyperplasi (prostatisme). Blodtrykksreduksjonen skyldes dilatasjon av motstandskar pga. blokade av alfa-1 reseptorer som formidler noradrenalins effekter på glatte muskelceller. Forebyggende effekt av doxazosin på harde endepunkter (hjerteinfarkt eller død av koronarsykdom) er dokumentert likeverdig med andre blodtrykksmidler i én studie. I denne studien var legemiddelet imidlertid noe oftere assosiert med forverrelse av hjertesvikt og angina pectoris enn klortalidon, et tiazid-liknende diuretikum (ALLHAT Collaborative Research Group 2000). Doxazosin anbefales derfor ikke brukt som førstevalg eller monoterapi i behandling av personer med høyt blodtrykk. Hos personer med høyt blodtrykk og prostatabesvær kan alfablokkere likevel være et godt valg ved behov for mer enn et legemiddel, men alfablokkere kan relativt ofte gi ortostatisk besvær. Man må være oppmerksom på de vasodilaterende og blodtrykkssenkende effektene ved behandling av benign prostatahyperplasi. 

Sentralt virkende antihypertensiva og perifere vasodilatatorer (ATC: C02A, C02DB)

Flere legemidler som egner seg i kombinasjonsbehandling er tilgjengelige og kan brukes ved terapiresistent hypertensjon eller hos personer som ikke tolerer legemiddelgruppene omtalt ovenfor. Slike legemidler har i mindre grad dokumentert effekt på harde endepunkter. Hvis de skal brukes, må det være som supplement til dokumenterte legemidler, som skal brukes som primær- og sekundærvalg. Vurder henvisning til spesialist ved behov for denne type midler.

Viktige tilleggsindikasjoner og noen kontraindikasjoner eller tilstander der man bør vise spesiell forsiktighet

De forskjellige blodtrykkssenkende legemidlene har en rekke tilleggsindikasjoner eller kontraindikasjoner (tabell 1 nedenfor).

* Anbefales ikke som førstevalg eller monoterapi på grunn av manglende dokumentasjon eller lavere effekt i primærforebygging.
** Bruk av tiazid kan være avgjørende for å oppnå blodtrykkskontroll og kan ev. gis - ved samtidig bruk av tilstrekkelig dosert allopurinol.

Behandling av hypertensjon ved type 2-diabetes

Hypertensjon ved type 2-diabetes bør behandles ved selv lett forhøyede verdier og med noe strengere krav til blodtrykksreduksjon (optimalt < 135/85 mmHg) enn hos personer uten diabetes. Dette er nærmere omtalt i Nasjonal faglig retningslinje for diabetes.

Monoterapi og kombinasjonsbehandling

Behandling kan startes som monoterapi i lav eller moderat dose med påfølgende økning i antall antihypertensiva eller doser, hvis nødvendig. Monoterapi kan være startbehandling ved lav eller moderat samlet kardiovaskulær risiko. Når blodtrykket er ≥160/100 mmHg og samlet risiko høy, anbefales kombinasjon av to antihypertensiva i lav dose som startbehandling. Bruk av kombinasjonsterapi for å oppnå adekvat blodtrykksreduksjon er nødvendig hos mange personer, uavhengig av blodtrykksnivå og av legemiddelklasse. En kombinasjon av tre eller flere legemidler kan være nødvendig. Ved ukomplisert hypertensjon, og hos eldre personer, bør legemiddelbehandlingen normalt trappes opp langsomt. Hos høyrisikopersoner bør opptrapping av behandlingen gjennomføres hurtigere.

Figur 1. Anbefalte legemiddelkombinasjoner ved behandling av hypertensjon etter 2013 ESH/ESC-retningslinjer og i henhold til dokumentasjon i å forebygge hjerte-karsykdom i store, prospektive, randomiserte, kliniske studier. Heltrukne grønne linjer representerer anbefalte kombinasjoner. Stiplede linjer representerer alternative kombinasjoner. Grønn stiplet linje er i en mellomstilling. Heltrukken rød linje frarådes.

Blodtrykkssenkende legemidler i forskjellige klasser kan kombineres hvis:

• de har forskjellig og supplerende virkningsmekanisme,
• det foreligger dokumentasjon for at den antihypertensive effekten av kombinasjonen er likeverdig eller større enn effekten av det enkelte legemiddel, og
• kombinasjonen har gunstig bivirkningsprofil. Følgende kombinasjoner er funnet å være effektive og vel tolererte:
  • Tiazid diuretikum og amilorid (ATC-kode: C03EA01)
  • Tiazid diuretikum og ACE-hemmer ( ATC-kode: C09BA)
  • Tiazid diuretikum og angiotensin reseptor antagonist ( ATC-kode: C09DA)
  • Kalsiumantagonist og ACE-hemmer ( ATC-kode: C09BB)
  • Kalsiumantagonist og angiotensin reseptor antagonist ( ATC-kode: C09DB)
  • Kalsiumantagonist og tiazid diuretikum ( ATC-kode: C09DX)

Uheldige kombinasjoner kan være betablokkere sammen med kalsiumantagonist av ikke-dihydropyridin-type (verapamil) som sporadisk kan medføre alvorlig atrioventrikulært blokk (hjerteblokk). Kaliumsparende diuretika (amilorid, triamteren, spironolakton, eplerenon) i kombinasjon med ACE-hemmer eller angiotensin reseptor antagonist kan medføre hyperkalemi (kaliumforgiftning), spesielt hos eldre med redusert nyrefunksjon. Kombinasjonen ACE-hemmer og angiotensin reseptor antagonist («dual RAAS blockade») anbefales ikke pga. økt risiko for særlig akutt nyresvikt og hjerneslag, henholdsvis, sammenliknet med placebo i to store studier av pasienter med svært høy risiko (Tobe SW m.fl. 2011).

Hvordan bedre etterlevelsen av behandlingen?

All blodtrykksbehandling må ta utgangspunkt i pasientens egne forventninger, forestillinger og verdivalg. Legen skal imidlertid informere pasienten om risikoen ved hypertensjon og fordelen ved en effektiv behandling. Forskrivende lege bør gjøre seg kjent med pasientens opplevelse av situasjonen før man gir skriftlige og muntlige instruksjoner om behandlingen. Behandlingen må ta hensyn til pasientens behov og livssituasjon. Bruk av kombinasjonspreparater kan forenkle medisineringen for pasienten. I mange tilfeller kan hjemmemåling av blodtrykk være hensiktsmessig, og det er vist at dette øker interessen og bedrer etterlevelsen av behandlingen. Man bør oppfordre pasienten til å leve et normalt og aktivt liv. Legen bør ha stor oppmerksomhet på mulige bivirkninger, og derved kan pasientens tillit til behandlingen bedres.
Det har liten hensikt å forskrive legemidler som ikke blir tatt, og man kan i særlige tilfeller gjøre avtaler om bruk av monitorerings skjema (Morinsky), elektronisk pilleboks, medikamentmålinger i blod eller urin, eller direkte observert legemiddelinntak med etterfølgende 24-timers BT måling. Disse metodene bedrer etterlevelse i studier og kan være hensiktsmessig også i klinisk praksis spesielt ved alvorlig blodtrykksforhøyelse og tilsynelatende manglende effekt av legemidlene.

Blodtrykksmål og reduksjon av totalrisiko

Målet med den antihypertensive behandlingen er å hindre utvikling av hjerte- og karsykdom og endeorganskade. For å oppnå dette, bør blodtrykket senkes <140/90 mmHg. Flere store studer har vist at jo oftere pasienter har slike blodtrykksverdier ved kontroll, eller tilsvarende normalt ambulatorisk blodtrykk, jo mer effektivt forebygges komplikasjonene. I tillegg til adekvat blodtrykksbehandling vil god pasientbehandling også inkludere vurdering av andre risikoreduserende tiltak som statiner og i sjeldnere tilfeller acetylsalicylsyre. Denne vurderingen må gjøres ut fra en totalrisikovurdering (NORRISK2), slik beskrevet i egen anbefaling om risikovurdering. Blodtrykket bør om mulig reduseres til under 140/90 mmHg (systolisk/diastolisk) eller tilsvarende for dagblodtrykk (ambulatorisk, hjemme måling) <135/85mmHg, 24 timers døgnblodtrykk <130/80 mmHg og nattblodtrykk <120/70 mmHg.

Disse måltrykk gjelder for alle hypertensive personer opp til 80 år, men hos de aller eldste kan et systolisk blodtrykk < 150 mmHg være veiledende (i tråd med HYVET studien (Beckett NS m.fl. 2008). Husk kontroll av stående blodtrykk hos eldre og ved diabetes.

Til tross for kombinasjonsbehandling kan det være vanskelig å redusere systolisk blodtrykk til <140 mmHg og enda vanskeligere dersom målet er reduksjon til <130 mmHg. Målblodtrykk <130/80 mmHg er fortsatt et uavklart spørsmål for visse grupper av pasienter med diabetes, nyresykdom, venstre ventrikkel hypertrofi og spesiell risiko for å få hjerneslag. Følgelig er det enklere å oppnå behandlingsmålet dersom blodtrykksbehandlingen initieres før utvikling av betydelig organskade finner sted. Den amerikanske SPRINT studien (SPRINT Research Group, Wright JT Jr m.fl. 2015) viste fordel av blodtrykksmål <120 mmHg, men teknikken for blodtrykksmåling (ikke-observert automatisk kontor måling) er ikke direkte sammenliknbar med vanlige kontormålinger, og resultatene svarer trolig mer til et behandlingsmål på <140 mmHg ved vanlig kontormåling.

På tross av at flere retningslinjedokumenter stiller strenge krav til målblodtrykk for behandling, viser befolkningsstudier at et stort antall personer ikke oppnår slike blodtrykk, selv ikke med bruk av flere blodtrykksmidler. Det kan være flere årsaker til dette. Høyt utgangsblodtrykk og høy alder med isolert systolisk hypertensjon er to vanlige årsaker. Manglende opptitrering av legemidler er en annen viktig årsak. Høyt kontorblodtrykk med normalt ambulatorisk (eller hjemme målt) blodtrykk kan også være en forklaring. Bivirkninger og motvilje mot å bruke mange legemidler kan være medvirkende til at en del pasienter ikke får tilstrekkelig dosert behandling. Klinikeren bør ha målsettinger om å oppnå behandlingsmål hos så mange personer som mulig, men kan likevel formidle til pasienten at betydelig forebyggende effekt kan oppnås selv om man ikke når det tallmessige behandlingsmålet. Andre tiltak, så vel bedring av levevaner som andre typer legemiddelbehandling, kan ha avgjørende betydning for en god håndtering av pasientens risiko. 

Store studier med lang oppfølgning av personer behandlet for hypertensjon, har vist at det er viktigere med god kontroll av ambulatorisk blodtrykk enn selve kontorblodtrykket som måles under legekonsultasjonen. Hjemmemåling eller bruk av 24-timers ambulatorisk blodtrykksmåling anbefales spesielt hos personer med svært varierende blodtrykk i kontorsituasjonen, ved bivirkninger eller om det er tvil om målblodtrykk er nådd (vær oppmerksom på at andre grenser gjelder for disse målingene - se egen anbefaling om utredning/kartlegging av hypertensjon).

I startfasen av blodtrykksbehandlingen bør kontrollene være relativt hyppige. Etter stabilisering kan antall kontroller reduseres til 1–2 per år. Personer med høy risiko bør ha hyppigere kontroller. Behandling av hypertensjon bør som oftest være livsvarig. Opphør av behandling fører vanligvis tilbake til en hypertensiv tilstand. Etter langvarig blodtrykkskontroll hos personer med lav risiko kan behandlingen forsøksvis reduseres, spesielt dersom tilfredsstillende livstilstiltak er gjennomført. I noen tilfeller kan også blodtrykknivået være betydelig påvirket av forbigående stressfaktorer. Seponering kan da forsøkes når livssituasjonen er normalisert.

Dersom det unntaksvis anses hensiktsmessig å starte primærforebygging med platehemmer, vil standard behandling med acetylsalisylsyre (ASA) 75 mg daglig (ATC-kode B01A C06) være velegnet (Vandvik PO m.fl. 2012, Lotrionte M m.fl. 2016).
Det er få kontraindikasjoner, bortsett fra allergi.

Ved gastrointestinal sykdom/ulcus sykdom/dyspepsi vil primærforebygging sjelden være aktuelt, men vil unntaksvis kunne brukes forutsatt samtidig behandling med syredempende medikasjon.

Ved intoleranse kan alternativ behandling med klopidogrel 75 mg x 1 (ATC-kode B01A C04) regnes å ha tilsvarende forebyggende effekt og samme blødningsrisiko som ASA.

Statinbehandling bør tilbys personer med høy livstidsrisiko for hjerte- og karsykdom, når kolesterol- og risikonivået er over optimalt nivå. Slik behandling er aktuelt for følgende hovedgrupper:

• Voksne personer med familiær hyperkolesterolemi eller familiær kombinert hyperlipidemi – se eget kapittel om diagnostikk. Behandling av barn med familiær hyperkolesterolemi er en spesialistoppgave.
• Personer ≥ 40 år med diabetes og LDL-kolesterol ≥ 2,5 mmol/l (og yngre pasienter hvis risikoprofilen tilsier det) – se retningslinjer for diabetes.
• Personer < 75 år med totalkolesterol > 7,0 mmol/l og LDL-kolesterol > 5,0 mmol/l, (eller LDL-kolesterol > 5 mmol ved lavere totalkolesterol). Dette gjelder ikke kvinner som utvikler slike kolesterolverdier etter overgangsalderen og med lav samlet risiko (bruk risikoberegning som beskrevet i punktet nedenfor).
• Personer mellom 45-74 år og totalkolesterol 5,0-7,0 mmol/l (tilsvarende LDL-kolesterol på 3,0-5,0 mmol/l) med forhøyet risikoskår for hjerte- og karsykdom. Risikoskår beregnes basert på NORRISK 2 med eventuell justering for tilleggsfaktorer, slik nærmere beskrevet i anbefalingen om Risikovurdering. Som forhøyet risikoskår regnes en estimert risiko tilsvarende:
  • ≥ 5 % (45-54 år)
  • ≥ 10 % (55-64 år)
  • ≥15 % (65-74 år)
• Individuell vurdering foretas hos personer ≥ 75 år (se egen anbefaling).
• Statinbehandling anbefales personer ≥ 45 år med kronisk nyresykdom uansett lipidverdiene (se KDIGO 2013).
• Hos personer < 45 år med betydelig forhøyet risiko sammenliknet med jevnaldrende pga. multiple eller alvorlig risikofaktorer, kan behandling med statiner vurderes også om beregnet 10 års risiko (NORRISK2) er lav. Individuell vurdering foretas og statinbehandling startes der relativ risiko er høy, eksempelvis hos personer med tre eller flere risikofaktorer.

Kolesterolnivå og risikovurdering

Legemiddelbehandling av hyperlipidemi fokuserer på nivået av totalrisiko for hjerte- og karsykdom mer enn på nivået av blodlipider. Enkelte personer med høyt kolesterol har lav absolutt risiko grunnet fravær av andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, f.eks. postmenopausale kvinner som ikke har påvist høyt kolesterol før menopausen. På den annen side vil personer med gjennomsnittlig eller lavere kolesterolverdi kunne ha klar klinisk gevinst av å benytte lipidsenkende legemidler, eksempelvis personer med sterk familieanamnese, diabetes, inflammatorisk sykdom og kronisk nyresvikt.

Risikotabellene tar hensyn til de viktigste risikofaktorene dvs. alder, kjønn, røykestatus, kolesterolverdi og blodtrykk. Behandleren bør foreta en klinisk vurdering som rommer muligheten for en mer nyansert vurdering, særlig i forhold til betydningen av en persons livsstil og familieanamnese. Mange røykere vil redusere risikoen tilstrekkelig ved røykeslutt uten å trenge lipidsenkende behandling. Ved tidlig hjerte- og karsykdom i slekten (< 60 år hos menn og < 70 år hos kvinner) er det viktig å få frem i hvilken grad dette var forbundet med røyking og uheldig livsstil for å forstå betydningen av de arvelige faktorene i slekten.

Valg av statinpreparat og dose

Det anbefales å starte med 20 mg atorvastatin (ATC-kode, C10A A05) som reduserer LDL-kolesterol anslagsvis med 42 % (Adams SP m.fl. 2015). Dette er i samme effektgruppe (reduksjon 30 - 50 %) som simvastatin 40 mg (ATC-kode, C10A A01), rosuvastatin 10 mg (ATC-kode, C10A A07) , lovastatin 40 mg (ATC-kode, C10A A02) eller fluvastatin depot 80 mg (ATC-kode, C10A A04) . Til sammenlikning gir 10 mg atorvastatin om lag 37 % reduksjon i LDL-kolesterol, mens 40 mg gir om lag 47 % reduksjon. Disse tallene illustrerer at det er lite å hente ved dobling av statindosen når man først har startet med en moderat dose. Ved gjennomsnittlig utgangspunkt av LDL-kolesterol på ca. 4 mmol/l vil en moderat statindose som ovenfor gi en reduksjon i LDL-kolesterol på ca. 1,5 mmol/l.

Hos pasienter med kronisk nyresykdom og GFR < 60 ml/min/1,73 m2, anbefales bruk av preparater og doseringer med lav risiko for interaksjoner (fluvastatin 80 mg, atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg, eventuelt i kombinasjon med ezetimib 10 mg (ATC-kode, C10A X09) ). Disse lavere doseringer kan også gjelde ved samtidig bruk av en del antivirale midler. Man bør også være oppmerksom på interaksjoner med flere statiner og andre vanlige legemidler som for eksempel kalsiumantagonister (verapamil) og en rekke antibiotika. Se interaksjoner.no

Behandlingsmål

I primærforebygging mangler det data som gir grunnlag for å anbefale behandling mot en klart definert LDL-kolesterol målverdi. Den absolutte gevinsten ved å tilstrebe lavere verdier er begrenset. Risikoen for utvikling av diabetes øker ved bruk av høye statindoser (Preiss D m.fl. 2011) og nytte-risikobalansen kan tenkes å bli uheldig. Likevel er det grunn til å følge opp effekten av behandlingen for å sikre at tilstrekkelige reduksjoner i LDL-kolesterolnivå oppnås. En reduksjon i LDL-kolesterol på 30-40 % eller en LDL-kolesterol <3,0 mmol/l indikerer betydelig redusert risiko.

Behandlingsmål (LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l) anbefales hos pasienter med diabetes på grunn av høy risiko. Hos personer med familiære hyperlipidemier medfører et høyt LDL-kolesterol fra fødselen eller fra ung alder betydelig økning i risiko. Dermed anbefales LDL-kolesterol <2,5 mmol/l generelt hos disse pasientene. Et lavere mål for LDL-kolesterol på < 1,8 mmol/l anbefales ved familiære hyperlipidemier når statinbehandlingen startet først etter 40 år (Nordestgaard BG m.fl. 2013), samt hos slike personer med samtidig påvist hjerte- og karsykdom eller diabetes.

Oppfølging

Ved oppstart av behandling med statiner bør det tas kontrollblodprøver etter 6-12 uker (lipider, transaminaser, eventuelt kreatinin kinase [CK] ved symptomer), og tilsvarende etter 1 år. Dette gjøres for å sikre etterlevelse og kontrollere leverstatus. Det er senere ikke nødvendig å kontrollere lipidene og leverstatus med hyppige rutinekontroller, men dette bør gjøres om pasienten har bivirkninger, man vil følge opp etterlevelsen eller ved endringer i medisineringen.

Hos personer med høy risiko for diabetes bør HbA1C og/eller fastende glukose sjekkes årlig. Risikofaktorer for diabetes inkluderer alder, familiær forekomst av diabetes, metabolsk syndrom (abdominal fedme, hypertriglyseridemi, hypertensjon, økt fastende glukose), visse etnisiteter og bruk av antipsykotika. Vurdering av diabetesrisiko er nærmere beskrevet i Diabetesretningslinjene.

Bivirkninger og toleranse

Økning i leververdier kan forekomme ved statinbehandling spesielt ved høye doser (Desai CS m.fl.2014). Ved økning i transaminaser > 3 ganger øvre normalområdet bør statin stoppes inntil verdiene er tilbake på startnivå. Man kan da prøve en lavere eller annenhver dag dosering, og en gradvis opptitrering. Alkoholinntak øker risikoen for økning i leververdier. En periode på 6-8 uker uten alkohol kan bidra til å normalisere verdiene. Personer med fedme og ikke-alkoholisk fettlever kan også ha økte leververdier som ikke skyldes statinbehandling, og som ikke bør føre til seponering av statin.

Mer vanlig er subjektive plager som gastrointestinalt besvær og stivhet og smerter i muskler og ledd. Muskel- og leddplager rapporteres hos 1-8 % av deltakere i kliniske studier, men forskjellen mellom statin-behandlede og placebo-behandlede deltakere er svært liten (Newman CB m.fl. 2015). I klinisk praksis rapporterer mange flere muskel- og leddsmerter, muskelsvakhet og kramper, stivhet, nedsatt arbeidskapasitet og/eller tretthet enn i randomiserte studier. En betydelig andel av personer med plager tolererer statiner når de tror at de får placebo. Noen personer er bekymret for endringer i hjernefunksjon ved bruk av statiner. Meta-analyser finner ingen sammenheng mellom bruk av statiner og nedsatt kognisjon (Desai CS m.fl.2014). Risikofaktorer for muskel- og leddplager er høy alder, liten kroppsmasse, systemsykdom, polyfarmasi og alkoholmisbruk. Ved slike plager, bør man tenke på underliggende årsaker som viral sykdom, hypotyreose, annen muskelsykdom som polymylagia revmatika og bruk av medikamenter som øker risikoen for muskelplager.

CK måles hos pasienter som rapporterer nye muskelsmerter eller forverring av smerter (Stroes ES m.fl. 2015). Et økt CK-nivå har usikker klinisk betydning i fravær av slike symptomer og bør ikke måles rutinemessig. Statinbehandling bør seponeres dersom CK er 5 ganger eller mer over øvre referanseverdi, og symptomer/verdier vurderes igjen etter noen ukers stopp i behandlingen.

Andre statiner enn atorvastatin kan brukes som alternativer ved bivirkninger, utilstrekkelig effekt eller intoleranse. Ved plagsomme bivirkninger eller utilstrekkelig effekt:

• Midlertidig seponering av statinbehandling, og nytt forsøk når symptomene har gitt seg for å sikre at symptomene er relatert til statinbehandling.
• Dosereduksjon av atorvastatin (doser helt ned til 10 mg eller rosuvastatin 5 mg annen hver dag reduserer LDL-kolesterol nivå effektivt) (Keating AJ m.fl. 2013).
• Bytte til annet statin.

Dersom statiner overhodet ikke tolereres eller lipidnivående på høyeste dose blir liggende vesentlig over behandlingsmål, må tilleggsbehandling med ezetimib vurderes. Ezetimib 10 mg er vist å redusere hendelser hos pasienter med etablert koronarsykdom (Cannon CP m.fl. 2015) og i meta-analyse (Savarese G m.fl. 2015), og kan benyttes i primærprevensjon ved statinintoleranse, eller hos pasienter der man ikke kommer til LDL-kolesterolmål (diabetes, familiære hyperlipidemier). I spesielle tilfeller kan også colesevalam og gallesyrebindende medikamenter (kolestyramin, kolestipol) vurderes.
Nylig er antistoffer mot proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK-9-hemmere) registrert i Norge (alirocumab - ATC-kode C10A X14, evolocumab - ATC-kode C10A X13). Ved familiære hyperlipidemier kan slike medikamenter være aktuelle ved manglende lipidkontroll på høyeste tolererte dose statin og ezetimib. Grunnet høye kostnader vil det være begrensninger i forhold til refusjon.