Metformin anbefales som førstevalg ved oppstart av blodsukkersenkende legemiddelbehandling av diabetes type 2.
Metformin som førstevalg ved diabetes type 2
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Det skal ikke startes med metformin ved nedsatt nyrefunksjon (eGFR < 45 ml/min/ 1.73 m²).
I følge SLVs preparatomtale er metformin (A10BA02) kontraindisert ved eGFR < 45 ml/min/ 1.73 m², men pasienter som allerede står på metformin kan fortsette med redusert dose ved synkende eGFR inntil eGFR = 30 ml/min/ 1.73 m², hvor metformin skal seponeres. Årsaken er først og fremst frykt for økt risiko for laktacidose. Tilleggsfaktorer som kan øke denne risikoen er: Dehydrering, samtidig bruk av diuretika, ACE-hemmer eller angiotensin-2 blokker.
Se også anbefalingen Oppfølging av pasienter med lav GFR for å redusere risiko for kardiovaskulær sykdom – «Vær varsom»-plakaten.
For å unngå gastrointestinale bivirkninger bør man begynne med en lav dose metformin og trappe dosen langsomt opp.
Nedenfor følger beskrivelse av fordeler og ulemper ved behandling med metformin (og kan sammenlignes med fordeler og ulemper for andrevalgslegemiddel (det vil si det man velger etter metformin, se egen anbefaling)).
Antatte fordeler med metformin:
- Lang erfaring
- Gir sjelden hypoglykemi
- Er i en randomisert klinisk studie vist å redusere kardiovaskulære hendelser (UKPDS 34, 1998). (Det må dog presiseres at overførbarhet av dette effektestimatet til dagnes diabetespopulasjon er forbundet med begrensninger, da den øvrige beskyttelse mot kardiovaskulære hendelser (som statiner og RAS-hemming) var fraværende på tiden UKPDS var utført)
- Godkjent for bruk hos pasienter med moderat redusert nyrefunksjon (eGFR > 45 ml/min/ 1.73 m²) og også ved stabil, kronisk hjertesvikt
Antatte ulemper med metformin:
- Gastrointestinale bivirkninger
- Vitamin B12-mangel
- Risiko for laktacidose (sjeldent)
- Kontraindisert ved sterkt nedsatt nyrefunksjon (eGFR< 30-45 ml/min/ 1.73 m²), acidose, hypoksi og dehydrering
Omfattende vitenskapelig dokumentasjon og lang klinisk erfaring har vist at metformin senker blodsukkeret effektivt uten risiko for vektøkning eller hypoglykemi. Det er ikke vist at andre blodsukkersenkende legemidler gir bedre prognose enn metformin med hensyn på kliniske endepunkt som total dødelighet, hjerte- og karsykdom, nyresvikt, blindhet eller amputasjoner.
Fordeler og ulemper
Metformin anbefales som første valg når pasienter med diabetes type 2 trenger blodsukkersenkende medisin fordi:
- metformin i monoterapi gir robust reduksjon i HbA1c
- metformin ikke gir vektøkning
- metformin gir liten risiko for hypoglykemi
I tillegg er metformin et rimelig legemiddel og det er lang klinisk erfaring med legemidlet. En eldre studie (UKPDS 34, 1998) kan tale for at metformin reduserer risikoen for hjerte- og karsykdom hos overvektige, men det er ikke sterkt vitenskapelig grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om forskjeller i effekt på kliniske endepunkt som total dødelighet og hjerte-karsykdom mellom metformin monoterapi og ande blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi. Metformin gir oftere gastrointestinale plager enn de andre blodsukkersenkende legemidler.
Kvalitet på dokumentasjonen
En Cochrane-analyse fra 2014 (Hemmingsen et al., 2014) inkluderte 25 artikler som beskrev 14 randomiserte studier der metformin i monoterapi var sammenlignet med andre- og tredjegenerasjons sulfonylurea i monoterapi. Med søk og utvalg av studier fulgte man anbefalingene fra The Cochrane Collaboration og en publisert protokoll.
Forfatterne peker på følgende svakheter:
- Bare tre av de 14 studiene hadde lav risiko for bias med hensyn på randomisering, allokering og blinding.
- Metaanalysen inkluderte bare studier der mortalitet og vaskulære hendelser ikke var definerte endepunkt (og der disse hendelsene følgelig bare ble rapportert som adverse events).
- De fleste studiene i metaanalysene har for lite data for viktige utfall bortsett fra endringer i vekt.
- Pasienter med andre sykdommer var ekskludert fra de fleste studiene.
I en metaanalyse fra Bennett et al., (2011) inkluderte kun RCT'er for intermediære endepunkt som vekt, HbA1c og hypoglykemi, men inkluderte også observasjonsstudier for kliniske endepunkt og bivirkninger. Det er gjort godt rede for søk og utvalg av studier. Vurdering av resultatene ble det brukt GRADE-metodikk.
Forfatterne peker på følgende svakheter:
- Deltakerne i studiene avviker fra den gjennomsnittlige diabetes-2 pasienten (yngre, bedre helse, kort sykehistorie).
- De fleste studiene var kortvarige.
- Studier der «bakgrunnsmedisinering» var tillatt ble ekskludert, dette førte til at flere store studier ble ekskludert (som UKPDS, VADT)
- Mange av studiene var finansiert av legemiddelindustrien.
Vurdering:
Pasientpopulasjonen i begge de to metaanalysene som ligger til grunn for kunnskapsgrunnlaget hadde en gjennomsnittsalder på 56 år og var uten kardiovaskulær sykdom. Den gjennomsnittlige pasient med diabetes type 2 i norsk klinisk praksis er eldre og sykere og man kan forvente en større effekt av samme behandling.
Verdier og preferanser
Metformin har egenskaper som tilsier at de fleste pasienter vil akseptere legemidlet som første valg ved behov for blodsukkersenkende behandling med legemidler. Det er sannsynlig at en del overvektige pasienter vil ønske å starte med legemidler som kan gi noe vektreduksjon (GLP-1 agonister og SGLT2-hemmere). Pasienter som opplever betydelige bivirkninger (først og fremst mageplager), vil selvsagt ønske annen behandling.
En metaanalyse med pasienters verdier og preferanser har vist at pasientene legger stor vekt på vektreduksjon og liten risiko for hypoglykemi (Purnell et al., 2014)
Ressurshensyn
Intensivert behandling krever økte ressurser her og nå (til etablering og vedlikehold av god glykemisk kontroll), men er sannsynligvis samfunnsøkonomisk gunstig på lang sikt på grunn av redusert forekomst av senkomplikasjoner. De viktige medisinske endepunktene som følger de mikrovaskulære komplikasjonene (terminal nyresvikt med dialysebehov (eller nyretransplantasjon), amputasjoner og redusert syn eller blindhet), er svært ressurskrevende og kostbare for samfunnet, foruten å være en stor personlig belastning for den enkelte pasient og deres pårørende som rammes av dette.
Økende tilbud av teknologiske hjelpemidler i diabetesbehandlingen krever økte ressurser til utstyr, opplæring av helsepersonell og opplæring av pasienter. I dag er det store lokale og regionale variasjoner i pasientenes tilgang til teknologiske hjelpemidler. Arbeidsgruppen mener det er behov for å se på finansieringsordning, anbudsregimer og kriterier for tildeling av utstyr for å sikre optimal og lik behandling av diabetespasienter over hele landet.
Populasjon (P)
Pasienter med type 2 diabetes
Tiltak (I)
Sulfonylurea i monoterapi
Sammenligning (C)
Metformin i monoterapi
Beskrivelse av inkluderte studier
Følgende utfall ble ansett som de viktigste for målgruppen av behandlingen (grad av antatt viktighet er gitt som Kritisk, Viktig og Mindre viktig):
1. Død – KRITISK
2. Livskvalitet – KRITISK
3. ESRD – KRITISK (Nefropatigruppen ser på dette utfallet)
4. Hjerteinfarkt/hjerneslag – KRITISK
5. Ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi – VIKTIG
6. HbA1c – VIKTIG
7. (Alvorlig) hypoglykemi – KRITISK
8. Bivirkninger – VIKTIG
9. Vektendring – MINDRE VIKTIG
10.Synstruende retinopati – KRITISK
11.Amputasjon – KRITISK
Gjennom litteratursøk ble det funnet to store kunnskapsoppsummeringer som best besvarte den kliniske problemstillingen (PICO), og i disse er det effektestimater på følgende seks utfallsmål: Død, hjerteinfarkt/hjerneslag, HbA1c, hypoglykemi, bivirkninger og vektendring. Disse to oversiktsartiklene er en Cochrane-analyse fra 2014 (Hemmingsen B, 2014) og en metaanalyse fra 2011 (Bennett WL, 2011).
Evidensprofilen er basert på Cochrane-oversikten (Hemmingsen B, 2014) som sammenligner metformin mot SU i monoterapi - og i denne er metformin kontroll, mens SU er intervensjon. Kunnskapsgrunnlaget for DPP4-hemmere og GLP-1-analoger sammenlignet mot metformin i monoterapi er basert på funnene i Bennett et al. SGLT2-hemmere er utelatt i sammenligningen fordi det mangler langvarige studier som har studert metformin monoterapi mot SGLT2-hemmere i monoterapi. Også for GLP-1 analoger er dokumentasjonen mangelfull, men en studie over 52 uker har sammenlignet metformin monoterapi med GLP-1 analog i monoterapi (Umpierrez G, 2014).
Beskrivelse av hvert enkeltutfall basert på konklusjoner i de to utvalgte kunnskapsoppsummeringene
1. Død – KRITISK
Bennett et al konkluderer med at det vitenskapelige grunnlaget for å trekke konklusjoner om forskjeller i effekt på total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet mellom metformin monoterapi og andre blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi er svakt eller mangler (Bennett WL, 2011).
Cochrane-analysen fra 2014 (Hemmingsen B, 2014) fant ingen forskjell i total dødelighet mellom gruppene.
Det var en ikke signifikant økning i kardiovaskulær dødelighet hos dem som fikk SU i monoterapi sammenlignet med gruppen som fikk metformin (relativ risiko 1,47, konfidensintervall 0,61-6,66). Samtidig fant man at andre- og tredjegenerasjons SU ga redusert risiko for ikke-dødelige makrovaskulære hendelser sammenlignet med metformin (relativ risiko 0,67 (konfidensintervall 0,48 – 0,93). «Trial sequential analyser» viste imidlertid at metaanalysen bare inkluderte en brøkdel av det antall hendelser som var nødvendige for å detektere eller utelukke en 10 % reduksjon i relativ risiko død og for kardiovaskulær død. Ingen av studiene i rapporten hadde dødelighet eller kardiovaskulære hendelser som primære utfall; utfallene ble rapportert som adverse events (Hemmingsen B, 2014).
I Cochrane analysen (2) er ADOPT-studien (A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) Giancarlo Viberti et al 2002) den klart største enkeltstudien og påvirker derfor resultatene av metaanalysen i stor grad. Risikoen for sponsor bias er vurdert som stor i denne studien.
Konklusjonen fra de to metaanalysene er sammenfallende: Det er ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om forskjeller i effekt på total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet mellom metformin monoterapi og andre blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi (Bennet WL, 2011 og Hemmingsen, 2014).
2. Livskvalitet – KRITISK
Ikke data.
3. ESRD – KRITISK
Hverken Bennet (2011) eller Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant data som kunne dokumentere effektforskjeller mellom ulike blodsukkersenkende legemidler (brukt i monoterapi) med hensyn på forekomst av endestadium nyresvikt.
4. Hjerteinfarkt/hjerneslag – KRITISK
Cochrane-analysen fra 2014 (Hemmingsen, 2014) fant at andre- og tredjegenerasjons SU ga redusert risiko for ikke-dødelige makrovaskulære hendelser sammenlignet med metformin (relativ risiko 0,67 (konfidensintervall 0,48 – 0,93). Samtidig fant man en ikke signifikant økning i kardiovaskulær dødelighet hos dem som fikk SU i monoterapi sammenlignet med gruppen som fikk metformin (relativ risiko 1,47, konfidensintervall 0,61-6,66). «Trial sequential analyser» viste imidlertid at metaanalysen bare inkluderte en brøkdel av det antall hendelser som var nødvendige for å detektere eller utelukke en 10 % reduksjon ikke fatale makrovaskulære hendelser. Ingen av studiene i rapporten hadde heller dødelighet eller kardiovaskulære hendelser som primære utfall, men utfallene ble rapportert som adverse events (2). I Cochrane analysen (Hemmingsen, 2014) er ADOPT-studien (Viberti, 2002) den klart største enkeltstudien og påvirker derfor resultatene av metaanalysen i stor grad. Risikoen for sponsor bias er vurdert som stor i denne studien.
Heller ikke Bennett et al fant sikre forskjeller i ikke-fatal makrovaskulær sykdom mellom metformin monoterapi og andre blodsukkersenkende legemidler brukt i monoterapi (Bennett WL, 2011).
5. Ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi – VIKTIG ¨
Hverken Bennett (2011) eller Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant data som kunne dokumentere effektforskjeller mellom ulike blodsukkersenkende legemidler (brukt i monoterapi) med hensyn på forekomst av ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi
6. HbA1c – VIKTIG
Bennett (2011) fant at SU ga omtrent samme reduksjon i HbA1c som metformin (17 studier/6936 deltakere); høy evidens. Effekten av DPP-4-hemmer var mindre enn for metformin (3 studier/1908 deltakere); moderat evidens. Bennets analyse fra 2011 inkluderer ingen studier som har sammenlignet metformin og dapagliflozin eller metformin og GLP-1-analoger i monoterapi.
Også Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant at SU og metformin i monoterapi ga samme reduksjon i HbA1C (13 studier/3632 deltakere).
ADOPT-studien fant at etter fem år klarte 79 % av pasientene som brukte metformin seg fortsatt med monoterapi - mot 66 % av dem som brukte (Viberti, 2002).
En ny randomisert studie over 52 uker som sammenlignet metformin monoterapi og dulaglutide (en GLP-1 agonist) i monoterapi, fant at GLP-1 agonist ga noe større fall i HbA1C enn metformin etter 26 uker (Umpierrez G, 2014).
7. (Alvorlig) hypoglykemi – KRITISK
I Bennetts analyse (2011) skilte ingen av behandlingsalternativene seg ut med høy forekomst av alvorlig hypoglykemi, men mild eller moderat hypoglykemi ble sett 4 ganger så ofte ved SU monoterapi (238 hendelser/1650 pasienter) sammenlignet med metformin i monoterapi (56 hendelser / 1631 pasienter) (Høy evidens).
Cochrane-analysen fant økt risiko for både mild hypoglykemi (relativ risiko 2,95 konfidensintervall 2,13 – 4,07; høy evidens ) og alvorlig hypoglykemi (relativ risiko 5,64 konfidensintervall 1,22- 26,00; lav evidens) ved bruk av SU monoterapi sammenlignet med metformin monoterapi (Hemmingsen, 2014). Sekvensielle analyser viste at metaanalysen ikke hadde nok hendelser for å påvise /avvise 10 % reduksjon i relativ risiko
Diskusjon: Begge metaanalysene fant økt risiko for mild og moderat hypoglykemi ved bruk av SU i monoterapi sammenlignet med metformin monoterapi. ADOPT-studiet inngår i begge analysene, likevel er det bare Cochrane som konkluderer med økt risiko for alvorlig hypoglykemi. Også i denne analysen forekommer alvorlig hypoglykemi sjelden; 11 hendelse /1861 pasienter på SU og 2 hendelser/1940 pasienter på metformin.
8. Bivirkninger (I tillegg til de som er omtalt for seg) VIKTIG
Bennett (2011) fant at metformin ga mer gastrointestinale bivirkninger enn SU; (11 RCT/5745 deltakere); moderat evidens og DPP-4-hemmere (2 RCT/1028 deltakere); moderat evidens.
Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant ingen forskjell i total forekomst av bivirkninger (adverse events) mellom SU monoterapi og metformin monoterapi (5 studier/3138 deltakere); moderat evidens.
9. Vektendring – MINDRE VIKTIG
Bennett fant at SU ga økt vekt sammenlignet med metformin (12 studier/5067 deltakere); høy evidens, mens DPP-4-hemmere ga litt økt vekt sammenlignet med metformin (3 studier/1908 deltakere); moderat evidens (Bennett WL, 2011). Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant at SU i monoterapi ga 3,8 kg økt vekt(konfidensintervall 3,06 – 4,47 kg) sammenlignet med metformin monoterapi (7 studier / 3497 deltakere); høy evidens.
En ny randomisert studie over 52 uker som sammenlignet metformin monoterapi og dulaglutide (en GLP-1 agonist) i monoterapi, fant at GLP-1 agonist ga samme vektreduksjon som metformin (Umpierrez G, 2014).
10. Synstruende retinopati – KRITISK
Hverken Bennett (2011) eller Cochrane (hemmingsen, 2014) fant data som kunne dokumentere effektforskjeller mellom ulike blodsukkersenkende legemidler (brukt i monoterapi) med hensyn på forekomst av synstruende retinopati.
11. Amputasjon – KRITISK
Hverken Bennett (2011) eller Cochrane (Hemmingsen, 2014) fant data som kunne dokumentere effektforskjeller mellom ulike blodsukkersenkende legemidler (brukt i monoterapi) med hensyn på forekomst av amputasjoner.
273. Hemmmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal TP, Hemmingsen C, Wetterslev W. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes (Review). The Cochrane Library 2013, Issue 11.
289. Bennett W L et. al. Comparative Effectiveness and Safety of Medications for Type 2 Diabetes: An Update Including New Drugs and 2-Drug Combinations. Annals of Internal Medicine 2011; 154(9): 602-613 (Pubmed: 2140 3054).
290. Umpierrez G, Povedano ST, Manghi FP, Shurzinske L, Pechtner V. Efficacy and Safety of Dulaglutide Monotherapy Versus Metformin in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014. 37:2168–2176.
291. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34). Lancet. 1998. 352(9131):854–65.
292. Giancarlo Viberti, MD1, Steven E. Kahn, MB, CHB2, Douglas A. Greene, MD3, William H. Herman, MD3, Bernard Zinman, MD4, Rury R. Holman, MD5,. A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002 Oct. 25. 10. 1737-1743.
Siste faglige endring: 14. september 2016 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2016). Metformin som førstevalg ved diabetes type 2 [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 14. september 2016, lest 22. desember 2024). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/behandling-med-blodsukkersenkende-legemidler-ved-diabetes/blodsukkersenkende-behandling-og-behandlingsmal-ved-diabetes-type-2/metformin-som-forstevalg-ved-diabetes-type-2
Få tilgang til innhold fra Helsedirektoratet som åpne data: https://utvikler.helsedirektoratet.no