Kapittel 9.3Vedlegg C: Delrapport: Sikre leveranse av viktige antibiotika

Delrapport til rapporten Nasjonal legemiddelberedskap – vurderinger og anbefalinger

1 Bakgrunn

Tilgang til effektive antibiotika er en nødvendig del av et fungerende helsevesen. Uten virksomme antibiotika risikerer vi at infeksjoner som i dag lar seg behandle, kan bli livstruende. Antall tilfeller av legemiddelmangel er økende i Norge og verden forøvrig. Det skyldes blant annet råvaremangel, produksjonssvikt, feilberegning av forholdet mellom tilbud og etterspørsel, samt for lav fortjeneste på eldre produkter.

40 % av antibiotika som brukes i Norge i primærhelsetjenesten er penicilliner, og det er i dag få produsenter av sluttprodukt, mellomprodukt og virkestoff i Europa. Produksjonen har i stor grad blitt flyttet til land hvor produksjonskostnadene er lavere, som for eksempel Kina eller India. Akutt stans i produksjonen kan skje på grunn av ulykker som brann, eksplosjoner eller sabotasje av anlegg. Kvalitetsavvik og teknisk havari i alle ledd i produksjonen er en hyppig årsak til avbrudd i leveransene av antibiotika.

I rapporten «Shortages, stockouts and scarcity: The issues facing the security of antibiotic supply and the role for pharmaceutical companies» trekker stiftelsen Access to Medicine Foundation blant annet frem systematiske årsaker til antibiotikamangelen og mener at en global innsats for å bygge opp igjen antibiotikamarkedet må skje snarest. Access to Medicine Foundation lister opp flere tilfeller av antibiotikamangel internasjonalt de siste årene. Det fremgår av rapporten at USA opplevde 148 nasjonale antibiotikamangelsituasjoner mellom 2001-2013 og at ca. 39 land opplever nå mangel på penicilliner. Dette inkluderer Brasil, Tyskland, Nederland, USA og India. I Brasil oppstod mangelsituasjonen samtidig som et utbrudd av syfilis som myndighetene ikke fikk under kontroll. Som et resultat av dette har antallet barn født i Brasil med medfødt syfilis mer enn fordoblet seg.

1.1 Helsedirektoratets oppdrag

Helsedirektoratet skal bidra til å utvikle en helhetlig nasjonal helseberedskap og koordinere forsyningssikkerhet av legemidler i samarbeid med andre aktører. I tildelingsbrevet for 2018 har Helsedirektoratet fått i oppdrag å "Foreta ny vurdering av legemiddelberedskapen i samarbeid med Legemiddelverket, de regionale helseforetakene og andre berørte". Det er etablert en styringsgruppe og en prosjektgruppe med representanter fra Legemiddelverket, Nasjonalt senter for legemiddelmangel og legemiddelberedskap i spesialisthelsetjenesten (Mangelsenteret) og Helsedirektoratet. Referansegruppen består av Nasjonal legemiddelberedskapskomite.

Som et delprosjekt til prosjektet "Ny vurdering av legemiddelberedskapen " ble det nedsatt en hurtigarbeidende arbeidsgruppe hvor hensikten var å foreta en kartlegging av tilgang på viktige antibiotika. 

1.2 Arbeidsgruppe

Arbeidsgruppen har bestått av Christine Årdal fra Folkehelseinstituttet, Jens-Uwe Bleich fra Legemiddelverket og Kirsten Hjelle fra Helsedirektoratet.

Kommentarer er innhentet fra prosjekteier, ressurspersoner i Helsedirektoratet, prosjektgruppen for prosjektet "Ny vurdering av legemiddelberedskapen", samt Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten (KAS) og Antibiotikasenteret i primærmedisin (ASP).

Kartleggingen omfatter ikke kliniske eller økonomiske konsekvenser av redusert tilgang på viktige, antibiotika. Ifølge KAS vil det være vanskelig å lage pålitelige beregninger over hvor mange ekstra dødsfall mangelsituasjoner vil forårsake.

2 Målbildet

Sikre befolkningen tilgang til viktige antibiotika som brukes i helsetjenesten.

3 Legemiddelmangel og -avregistrering

Innehaver av markedsføringstillatelsen (MT) har plikt til å informere Legemiddelverket om alle tilfeller av forsyningssvikt i det norske markedet. Internasjonale legemiddelfirmaer kan uten forvarsel selge deler av sin portefølje eller redusere porteføljen grunnet liten inntjening. En stor utfordring kan være en dominoeffekt ved legemiddelmangel. Det betyr at om et legemiddel mangler er det fare for at tilgjengelige erstatningslegemidler tømmes fra markedet. I situasjoner hvor leveringssvikt oppstår vil ofte ikke Norge være et stort nok marked til å komme i betraktning grunnet lavt volum. Større markeder prioriteres ofte fremfor mindre markeder eller markeder som er villige til å betale mer heller får tilgang på erstatningslegemidlene. Dette kan igjen føre til begrenset tilgjengelighet for andre pasientgrupper og også at forbruksmønsteret endrer seg fra de gamle "enkle" legemidlene til en glidning i retning økt bruk av bredspektrede antibiotika.

Mangelsenteret skriver i sin årsrapport fra 2017 (Vedlegg 1) at legemiddelmangel medfører økte legemiddelpriser i verdensmarkedet. Det har forekommet tilfeller hvor noen aktører har utnyttet mangelsituasjoner, noe som bidro til å øke helseforetakenes utgifter, men det er ikke tilrettelagte systemer for å beregne sykehusenes merkostnader ved en mangelsituasjon. Ved redusert tilgang på antibiotika kan det føre til en dramatisk prisøkning hvor livsviktige antibiotika vil være forbeholdt et fåtall i befolkningen. Legemiddelprodusentene velger ulik strategi for distribusjon til grossister i Norge. Noen har egne lagre i Norge, andre nordiske eller europeiske felleslagre.

Legemiddelverket samarbeider med innehaver av MT, apotek og grossister, blant annet ved å gi tillatelser til salg av utenlandske pakninger. I tillegg har Legemiddelverket et tett samarbeid med Mangelsenteret. Ved mangelsituasjoner iverksettes nasjonale tiltak. Imidlertid har ikke Legemiddelverket i dag nødvendige virkemidler som sanksjoner ved manglende informasjon om forestående legemiddelmangel eller tiltak for å hindre avregistrering overfor innehavere av MT når det oppstår legemiddelmangel.

Legemiddelverket fører oversikt over legemiddelmangler og -avregistreringer, samt gir råd til apotek og helsepersonell og publiserer varsler for pasient, apotek og rekvirenter på sine nettsider. Tabell 1: Rapporterte mangelsituasjoner for antibiotika 2016–2018

Med råvaremangel i tabellen ovenfor, menes virkestoffmangel. Av tabellen fremgår det at spesielt råvaremangel har vært et økende problem de siste årene. Hittil i år har det allerede vært 9 tilfeller av råvaremangel når det gjelder antibiotika.

3.1 Eksempler på ulike årsaker til mangler

Ampicillin i 2018:

Dette eksemplet illustrerer utfordringer som oppstår når internasjonale legemiddelfirmaer uten forvarsel til myndigheter selger deler av sin portefølje eller reduserer porteføljen grunnet liten inntjening.

Følgende informasjon ble gitt fra Mangelsenteret: «Pentrexyl (ampicillin) inf/ inj subst ble avregistrert i Norge med virkning fra 01.03.2018, da BMS ønsket å redusere porteføljen sin. Det vil bli tatt inn uregistrert vare inntil ny leverandør med norsk MT er tilgjengelig. Det er ikke mangel på ampicillin i Europa og det er dermed ikke grunn til å endre anbefalingene ift. bruk. Grossisten vil ta inn Ampicillin Ratiopharm 1 og 2 g. Denne forventes levert uke 12/2018. https://www.antibiotika.no/2018/02/19/skifte-av-leverandor-av-ampicillin-til-norge/»

Piperacillin/tazobactam i 2016 og 2017:

Et annet eksempel på alvorlig legemiddelmangel var mangel på piperacillin/tazobactam i 2016. I Norge var det i spesialisthelsetjenesten inngått avtale med to leverandører, hvorav den ene med størst avtalt volum måtte begrense leveranse på grunn av råvaremangel. Leverandøren av legemiddelet fikk ikke tilgjengeliggjort legemiddelet på markedet da virkestoffprodusenten i Kina ble rammet av brann. Det tok flere måneder før norske myndigheter fikk bekreftet konsekvensene av hendelsen, noe som førte til rasjonering av piperacillin/tazobactam på norske sykehus. 2 år etter hendelsen er leveransene ifølge Mangelsenteret fortsatt ikke normalisert.

Ved en ny mangel på piperacillin/tazobactam i 2017 informerte Mangelsenteret i samarbeid med KAS om dette og oppfordret til redusert bruk. Det fremgår av Årsrapporten fra Mangelsenteret for 2017 (Vedlegg 1) at dette ble fulgt opp nasjonalt, og Norge trengte ikke å anskaffe uregistrert vare, slik flere andre land så seg nødt til. For Danmark sin del forårsaket denne hendelsen ekstra kostnader på ca 35 mill DKK. Norge har et godt system for å håndtere legemiddelmangler i spesialisthelsetjenesten, og samarbeidet mellom Mangelsenteret og Legemiddelverket bidrar til å spare samfunnet for store summer årlig.

Meropenem i 2015:

Meropenem brukes til behandling av alvorlige infeksjoner i akutt- og intensivmedisin I 2015 var det alvorlig mangel på meropenem grunnet kvalitetsavvik i produksjonen, noe som skapte risiko for rasjonering. Legemiddelverket ba da sykehusene spare på det de hadde av meropenem, og prioritere pasienter med absolutt behov for dette legemiddelet. Når det gjelder meropenem er det i dag kun en leverandør som markedsfører i Norge.

3.2 Primærhelsetjenesten

I primærhelsetjenesten vil mangel på antibiotika i første omgang ha mindre dramatiske konsekvenser (vedlegg 1). Mange infeksjoner utenfor sykehus vil ifølge KAS ha en god prognose uten antibiotikabehandling, men ofte lengre forløp med større risiko for komplikasjoner. Mangel på fenoksymetylpenicillin, amoksicillin eller pivmecillinam vil lett føre til betydelig økning i bruken av mer bredspektrede alternativer, med påfølgende økt resistens.

Rundt 85% av all antibiotika brukes i primærhelsetjenesten. Ifølge NORM/NORM-VET var de fire hyppigst brukte antibiotika i primærhelsetjenesten i 2016 fenoksymetylpenicillin, pivmecillinam, doksycyklin, og amoxicillin. Disse utgjorde rundt halvparten av alle resepter.

Når det gjelder legemidler som rekvireres på resept og distribueres fra apotek skal grossistene ha et 2-måneders lager av definerte legemidler som beskrevet i vedlegg til grossistforskriften. Dette lageret skal komme i tillegg til grossistenes normale lagernivå. Dette lageret inneholder i dag ingen antibiotika.

Kommunene er ansvarlige for å sikre beredskap av legemidler (lovdata.no) brukt i kommunale institusjoner og sykehjem. Dette vil bli sett nærmere på i prosjektet "Ny vurdering av legemiddelberedskapen".

I arbeidet med å håndtere legemiddelmangelsituasjoner er det viktig med gode og effektive kanaler for informasjon som skal gå ut til alle leger som behandler pasienter og til institusjoner som har ansvar for å håndtere legemidler. Det er ikke avklart hvem som har ansvar for å formidle informasjon og råd i forbindelse med redusert tilgang på legemidler som brukes i kommunene og ingen etablert kanal for kommunikasjon om legemiddelmangel.

3.3 Spesialisthelsetjenesten

Mangel på antibiotika vil ifølge KAS gjøre mye av den avanserte behandlingen som i dag gis i spesialisthelsetjenesten mer risikabel, med betydelig høyere mortalitet (Vedlegg 2). KAS støtter norske sykehus i arbeidet for ansvarlig antibiotikabruk. Kompetansetjenesten vil ha mulighet til å estimere behov og anslå bruk basert på salgstall fra apotek til norske sykehus hentet fra Sykehusapotekenes legemiddelstatistikk.

Spesialisthelsetjenestens lager av antibiotika omfatter i hovedsak injeksjon/ infusjonsprodukter og mer bredspektrede antibiotika. Mangelsenteret overvåker forsyningssituasjonen for legemidler, kartlegger omfang av problemer/mangelsituasjoner som oppstår, finner løsninger og kommunisere disse til alle berørte parter i spesialisthelsetjenesten. På den måten kan de reagere raskt ved forventet leveringssvikt i spesialisthelsetjenesten.

4 Antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens er et økende internasjonalt problem og akselerer blant annet ved ikke optimal bruk av antibiotika. Kreftbehandling, samt operasjoner og transplantasjoner kan bli mer risikable grunnet økt infeksjonsfare. Mange kreftpasienter er avhengig av antibiotika som virker for å overleve vanlig kreftbehandling. Ved utbredt resistens er kreftpasienter blant dem som blir hardest rammet, og mange vil dø av infeksjoner etter behandling. Dette gjelder spesielt leukemi- og lymfekreftpasienter, da de er helt avhengig av å få antibiotika fordi de har svekket immunforsvar etter beinmargstransplantasjon og av den grunn lett for å få infeksjoner.

KAS har i vedlegg 2 kommentert at nyere, bredspektrede antibiotika som cefalosporiner (2. og 3. generasjon), karbapenemer og kinoloner er drivere for spredning av antibiotikaresistens i mye større grad enn eldre, mer smalspektrede midler som penicilliner og aminoglykosider. I 2017 sto eldre, foretrukne midler (penicilliner, aminoglykosider og trimetoprim-sulfa) for 68 % av antibiotikabruken i norske sykehus, målt i DDD. Ved mangel på penicilliner eller aminoglykosider, vil en hos den enkelte pasient ofte kunne gi effektiv behandling med karbapenemer eller cefalosporiner, således løse problemet på kort sikt. Det er imidlertid allerede overforbruk av bredspektrede antibiotika, og Nasjonal handlingsplan mot antibiotikaresistens i helsetjenesten (regjeringen.no) har som målsetning at samlet bruk av 5 grupper bredspektrede antibiotika reduseres med 30 % ved utgangen av 2020 (sammenlignet med 2012). Jo lenger en eventuell mangel på smalspektrede midler varer, jo vanskeligere vil det være å skifte tilbake fra bruk av bredspektrede midler til smalspektrede. Dette kan ha store konsekvenser for resistenssituasjonen i Norge.

5 De mest sårbare antibiotika

FHI har i samarbeid med Helsedirektoratet, Legemiddelverket, RHF-ene og Sykehusinnkjøp utredet en modell for å sikre riktig bruk og stabil tilgjengelighet av antibiotika. Forsyningssikkerhet er spesielt viktig for de antibiotika som karakteriseres som særskilt viktige basert på effekt mot multiresistente bakterier. Basert på score utfra økologisk profil, plass i terapien og leveringssikkerhet er benzylpenicillin, piperacillin/tazobaktam og meropenem vurdert å være antibiotika som må få spesiell oppmerksomhet for å sikre at de alltid er tilgjengelige i helsetjenesten.

Legemiddelverket har oversikt over produsenter av sluttprodukt, mellomprodukt, og virkestoff når det gjelder legemidler med norsk MT og legemidler uten norsk MT som selges i Norge og har utarbeidet en konfidensiell over alle norske MT-innehavere for legemidler inneholdende penicilliner, cefalosporiner og penemer. Legemiddelverkets analyse har blitt sammenlignet med offentlig tilgjengelig informasjon. Etter forslag fra KAS er tabellen nedenfor utvidet med parenteral gentamicin og doksysyklin, samt metronidazol (Vedlegg 2).

Tabell 2 gir en oversikt over antall MT-innehavere som er offentlig informasjon. Hver MT- innehaver kan ha flere MT- tillatelser, og ikke alle MT- innehavere markedsfører legemiddelet i Norge, noe som også fremgår på Legemiddelsøk på Legemiddelverkets nettsider. Selv om et legemiddel er angitt som markedsført på Legemiddelverkets nettsider er det ikke gitt at legemiddelet er tilgjengelig for salg i Norge. Dette kan være årsaker som at MT-innehaver ikke kan levere grunnet f.eks. råvareproblemer, at produksjonen er lagt ned eller at det ikke er inngått anbudsavtale mellom RHF-ene (sykehusinnkjop.no) og MT-innehaver. Legemiddelet vil da ikke ha noe marked i Norge og vil da ikke være tilgjengelig i det norske markedet.

Figur 2: MT-innehaver - viktige antibiotika

Hovedfunnene fra Legemiddelverkets analyse og offentlig tilgjengelig informasjon er at:

• Generelt er det i dag få produsenter av sluttprodukt, mellomprodukt og virkestoff i Europa. Produksjonen har i stor grad blitt flyttet til land hvor det er lavere produksjonskostnader, som for eksempel Kina eller India.
• Samtidig er som det er få europeiske virkestoffprodusenter produserer samme produsent flere ulike virkestoff. For eksempel, ifølge EDQM sin CEP database(European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia (CEP)) produserer Sandoz virkestoffene ampicillin, amoxicillin, benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin og kloksacillin. Ikke alle tilvirkere av virkestoff må ha CEP. Det kan derfor være produsenter av virkestoff som ikke fremkommer av CEP-databasen, men databasen gir en indikasjon om status.
• Imidlertid endrer status på hvilke legemidler som er i salg i Norge seg raskt. For eksempel avregistrerte BMS ampicillin med virkning fra 1.5.2018.
• Tarmkirurgi har ifølge KAS høy risiko for infeksjon, og parenteral metronidazol og doksysyklin brukes som profylakse (Vedlegg 2). Ved noen elektive inngrep kan disse legemidlene gis oralt. I en mangelsituasjon vil 3. generasjons cefalosporin (legemiddelhandboka.no) være et alternativ, men dette kan være uheldig grunnet resistensdrivende effekt. (Cefalosporinene inndeles i såkalte generasjoner: 2. generasjon: cefutoksim, 3. generasjon; cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson.)
• For metronidazol finnes ikke gode alternativ med norsk MT.
• Parenteral ampicillin og doksysyklin har ingen norske MT-innehavere som markedsfører sine legemidler i Norge, og helsetjenesten er avhengig av tilgang på uregistrerte legemidler.
• Følgende antibiotika har kun én MT-innehaver eller kun en MT-innehaver som markedsfører sitt legemiddel i Norge: parenteral dicloxacillin, mecillinam, cefalotin, cefazolin og meropenem og flytende oral cefaleksin.
• Kloksacillin brukes i stedet for dikloksacillin parenteralt, mens dikloksacillin brukes oralt.
• Noen av de hyppigst brukte antibiotika i primærhelsetjenesten amoksicillin, fenoksymetylpenicillin, og pivmecillinam har to MT-innehavere, men situasjonen kan raskt endres uten forvarsel jamfør det tidligere ampicillin-eksempelet. I tillegg er det få produsenter av virkestoff og sluttprodukt i Europa.
• Den eneste typen av benzylpenicillin markedsført for human bruk i Norge er benzylpenicillinnatrium. Det er kun en sertifisert produsent for benzylpenicillinnatrium (Sandoz) ifølge EDQM sin CEP database. Sandoz er også den eneste produsenten av benzylpenicillinnatrium med markedsføringstillatelse i USA. Alle andre produsenter har forlatt det amerikanske markedet. Dette betyr ikke at det ikke kan være flere som produserer dette virkestoffet, men gir en indikasjon på sårbarheten. Det kreves ikke CEP for virkestoffet for å få MT.
• Det er kun en europeisk sertifisert virkestoffprodusent for meropenemtrihydrat (ACS Dobfar S.p.A.) ifølge EDQM sin CEP database, men det er seks andre selskaper i Asia.
• KAS har kommentert at mecillinam eventuelt kan tas ut av tabellen ovenfor, da bruken utgjør <1% av pivmecillinam-bruken, og pakningsstørrelsen er ukurant i forhold til gjeldende doseringsanbefalinger. Parenteral mecillinam inngår heller ikke i anbefalingene i den nasjonale retningslinjen for antibiotikabruk i sykehus.
• Ifølge KAS er ikke cefaleksin førstevalg ved noen indikasjoner, og heller ikke et viktig alternativ i henhold til de nasjonale retningslinjene for sykehus eller primærhelsetjenesten.
• Cefalazolin er ifølge KAS i ferd med å erstatte cefalotin.

6 Forslag tiltak for å bedre tilgang på viktige antibiotika

Analysen viser at det er forsyningssårbarheter for flere viktige antibiotika i Norge, inkludert parenterale antibiotika som ampicillin, doksysyklin, metronidazol, benzylpenicillin, meropenem, piperacillin, cefalotin/cefalazolin og orale antibiotika som fenoksymetylpenicillin, samt flere mindre brukte antibiotika. Tiltak vil variere basert på typen sårbarhet. Erytromycin oralt fremgår ikke av tabellen over, men er ifølge Mangelsenteret er dette et sårbart produkt, da det for tiden kun er en leverandør grunnet råvaremangel.

Det presiseres at analysen ovenfor ikke er en fullstendig analyse.

6.1 Nasjonalt

6.1.1 Primærhelsetjenesten

Når det gjelder primærhelsetjenesten foreslås det at vedlegg til Grossistforskriften over legemidler som omfattes av beredskapsplikt utvides til å gjelde definerte orale legemidler i ATC gruppe J01 beregnet for primærhelsetjenesten. Mangel på fenoksymetylpenicillin, amoksicillin eller privmecillinam vil føre til økning i bruken av mer bredspektrede alternativer, med påfølgende økt resistens. Forslag til hvilke legemidler som bør omfattes av beredskapsplikt, samt størrelsen på lageret vil bli inkludert i prosjektet "Ny vurdering av legemiddelberedskapen".

Det finnes ikke noe effektivt system eller informasjonskanal for varsling om legemiddelmangel eller forventet forsyningssvikt til fastleger, legevakt eller sykehjem. Forslag til rutine for varsling vil inngå i prosjektet " Ny vurdering av legemiddelberedskapen".

6.1.2 Spesialisthelsetjenesten

Mangelsenteret har ukentlig møte med Legemiddelverket og Sykehusinnkjøp, hvor konkrete mangelsaker tas opp. Hvis endring av terapi må igangsettes grunnet en mangel, kan de raskt foreslå tiltak i samarbeid med KAS.

Divisjon legemidler i Sykehusinnkjøp innhenter tilbud på alle legemidler som anvendes i helseforetakene. Det bør vurderes om det ved inngåelse av kontrakter om levering av legemidler som Sykehusinnkjøp formidler også kan være klausuler om beredskapslagring/minimumslagre dedikert til Norge. På den annen side kan dette ha negative konsekvenser hvor Norge kan bli sett på som et mindre attraktivt marked. Antall legemiddelfirmaer som gir anbud har blitt dramatisk redusert de siste årene. En av grunnene til dette kan være avtalenes varighet, da de fleste avtalene har en varighet på ett år. Felles nasjonale eller nordiske anbud, anbud med varighet over flere år og en fordeling av anbud med flere leverandører har vært diskutert og bør vurderes.

6.1.3 Legemiddelverket

Et tiltak som er innført i 2018 er at Legemiddelverket på sine nettsider utlyser ønske om flere aktører på det norske markedet i tilfeller kommende avregistrering, manglende markedsføring eller sårbar forsyning vil skape en mangelsituasjon. Utlysningen gjelder legemidler som av hensyn til folkehelsen er svært viktige å ha på det norske markedet.

Innehavere av MT har plikt til å informere Legemiddelverket om alle tilfeller av forsyningssvikt til det norske markedet. Regjeringen vurderer innføring av overtredelsesgebyr ved manglende varsling om legemiddelmangel, og Legemiddelverket har kommentert høringsnotat om saken.

6.1.4 Legemiddelproduksjon

Oppkjøp og salg av produkter mellom internasjonale legemiddelprodusenter har ført til en stadig mer markedsstyrt og globalisert legemiddelproduksjon, noe som bidrar til økt sårbarhet og manglende fleksibilitet i legemiddelforsyningen. Etter patentutløp av de eldre og fortsatt nyttige legemidlene som også omfatter eldre antibiotika har kopilegemidler med samme virkestoff blir tilgjengelig til en langt lavere pris. Dette har gjort det mindre lønnsomt å produsere disse legemidlene i den vestlige verden eller legemiddelprodusentene selger ut deler av porteføljen.

Norge er et lite marked med en begrenset mulighet for å overbevise store legemiddelprodusenter å fortsette produksjon av for eksempel et spesifikt antibiotikum. Felles initiativ sammen med andre land som Sverige, Danmark, og Nederland som bruker samme antibiotika og har en interesse for stabil forsyning har vært foreslått og bør vurderes nærmere.

Utfordringer og krav til å produsere antibiotika på spesialiserte fabrikker gjør at flere antibiotika produseres av samme produsent. Benzylpenicillin og fenoksymetylpenicillin har utgangspunkt i samme råvareprodusent for begge sluttprodukter noe som bidrar til økt sårbarhet.

I Norge består legemiddelproduksjonen hovedsakelig av et fåtall virkestoff som eksporteres. Økt nasjonal eller nordisk produksjon av legemidler vil kunne løse noen av problemene og bidra til å opprettholde nasjonal kompetanse rundt produksjon av legemidler, men virkestoffene må i dag først skaffes fra et fåtall globale produsenter.

Sykehusapotekene innehar viktig produksjonskompetanse og kan brukes på en effektiv måte i forbindelse med legemiddelmangelsituasjoner. Når det gjelder produksjon av antibiotika må det iverksettes spesielle forholdsregler for å hindre krysskontaminering med annen produksjon. Det er ikke mulig å produsere sluttprodukt av antibiotika i de lokalene sykehusapotekene har i dag. Produksjon av antibiotika krever spesialiserte produksjonslokaler som bør etableres i Europa slik at man i mindre grad er avhengig av import fra land utenfor EU/EØS området.

Det er etablert et uformelt nordisk samarbeid på legemiddelområdet "Nordisk lægemiddelforum" der Norge, Sverige, Danmark og Island deltar. Et tema som har vært diskutert er serviceproduserte legemidler. Dersom det kan tillates import og eksport av serviceproduserte legemidler innen Norden vil dette gi en mer robust tilgang på legemidler som ikke er kommersielt tilgjengelige, men ingen serviceproduksjonsanlegg som finnes i Norden er egnet for produksjon av antibiotika.

6.2 Internasjonalt

Innovasjon, tilgang og bevaring av antibiotika må ses under ett, og utvikling av nye antibiotika må skje samtidig som eldre antibiotika bevares. Folkehelseinstituttet har vært med på å lede forskningsprosjektet DRIVE-AB, som har undersøkt hvordan antibiotikainnovasjon stimuleres samtidig som global, ansvarlig tilgang ivaretas. Én av prosjektets anbefalinger er en langsiktig kontinuitetsmodell, hvor legemiddelselskapene får en forutsigbar finansiell belønning for å produsere viktige antibiotika som ikke dekkes av patenter og som dekker viktige folkehelsebehov. I denne modellen er det tenkt at to eller flere selskaper bli belønnet med et årlig «forsikrings beløp" i tillegg til enhetspris for å forsyne det norske markedet. Denne modellen har ikke blitt testet ennå.

Sverige har nylig foreslått at prisøkninger på eldre antibiotika bør vurderes basert på sammenhengen mellom risikoen for at et produkt forsvinner fra markedet og en lav salgsverdi. Det svenske markedet er også lite, og det er usikkert hvilken påvirkning dette vil ha på stabil forsyning av legemidler.

Sverige jobber også med WHO for å se på internasjonale tiltak for å sikre stabil forsyning av antibiotika på WHO Model Lists of Essential Medicines. Dette arbeidet vil starte i løpet av høsten. Det er viktig at Norge bidrar aktivt i denne prosessen, da det er få aktører eller initiativ som ser på forutsigbar tilgang til viktige, eldre antibiotika.

Det foregår flere prosjekter relatert til forskning og utvikling av nye antibiotika og/eller formuleringer for eksempel «Global Antibiotic Research and Development Partnership» (GARDP), men disse prosjektene ser ikke på forutsigbar tilgang av eksisterende antibiotika.

Felles europeiske og nordiske anbudsprosesser og åpenhet rundt prisfastsetting kan bidra til økt tilgang, men har vist seg krevende å få til. Et av satsningsområdene i "Nordisk lægemiddelforum" er felles nordisk legemiddelanbud for å bedre leveringssikkerheten.

7 Konklusjon

Basert på tilgjengelige data som raskt kan endres, anbefales det at tiltak igangsettes for følgende antibiotika:

Forslag til tiltak og anbefalinger som vil bli nærmere omtalt i rapporten "Ny vurdering av legemiddelberedskapen":

• En tverrfaglig gruppe etableres for å fremme konkrete tiltak for legemidlene som er nevnt i tabellen over. Dette omfatter bruk i både primær- og spesialisthelsetjenesten.
• For å sikre langsiktig tilgjengelighet og forutsigbar beredskapssikring i helsetjenesten anbefales det at Norge oppretter en liste av særskilte viktige antibiotika i primærhelsetjenesten og en liste i spesialisthelsetjenesten. Inklusjon på denne listen betyr at spesielle tiltak må iverksettes for å sikre tilgang.

Tiltak i spesialisthelsetjenesten:

• Det bør vurderes om det ved inngåelse av kontrakter om levering av legemidler som Sykehusinnkjøp formidler også kan være klausuler om beredskapslagring/minimumslagre dedikert til Norge.
• Felles nasjonale eller nordiske anbud, anbud med varighet over flere år og en fordeling av anbud med flere leverandører bør vurderes.
• Avtaler med to MT-innehavere, ekstra kompensasjon for mer forutsigbar forsyning, og/eller internasjonale samarbeid, norske eller nordiske anbud hvor det gjøres avtale med flere leverandører.

Tiltak i primærhelsetjenesten:

• Vedlegg til grossistforskriften med liste over legemidler som omfattes av beredskapsplikt utvides til å gjelde definerte orale legemidler i ATC gruppe J01.
• Det vurderes om 2 måneders lager er tilstrekkelig eller om dette skal utvides.
• Mangelsenteret overvåker forsyningssituasjonen for legemidler, kartlegger omfang av problemer/mangelsituasjoner som oppstår, finner løsninger og kommunisere disse til alle berørte parter i spesialisthelsetjenesten. KAS benyttes som rådgiver i spesialisthelsetjenesten, mens tilsvarende samlende instans som Mangelsenteret og KAS savnes i primærhelsetjenesten.
• I arbeidet med å håndtere legemiddelmangelsituasjoner er det viktig med gode og effektive kanaler for informasjon til alle leger som behandler pasienter og til institusjoner som har ansvar for å håndtere legemidler. Det finnes ikke noe effektivt system eller informasjonskanal for varsling om legemiddelmangel eller forventet forsyningssvikt til fastleger, legevakt eller sykehjem. Varsling i primærhelsetjenesten; vil bli omtalt i rapporten "Ny vurdering av legemiddelberedskapen".

Internasjonale tiltak:

• Prisøkninger på eldre antibiotika bør vurderes basert på sammenhengen mellom risikoen for at et produkt forsvinner fra markedet og en lav salgsverdi. Siden Norge er et lite marked må denne type initiativ vurderes på nordisk eller internasjonalt nivå.
• WHO vil se på internasjonale tiltak for å sikre stabil forsyning av antibiotika, og det er viktig at Norge engasjerer seg i denne type initiativ.
• I Norge består legemiddelproduksjonen hovedsakelig av et fåtall virkestoff som eksporteres. Økt nasjonal eller nordisk produksjon av legemidler vil kunne løse noen av problemene og bidra til å opprettholde nasjonal kompetanse rundt produksjon av legemidler, men virkestoffene må i dag først skaffes fra et fåtall globale produsenter. Produksjon av legemidler er en delrapport i prosjektet "Ny vurdering av legemiddelberedskapen".

Norge er et lite marked og det er begrenset hva Norge kan iverksette av tiltak. Det foreslås en felles nordisk temadag med fokus på tilgang til viktige antibiotika. Aktuelle tema vil være felles nordisk legemiddelanbud for å bedre leveringssikkerheten, samt hvordan tilrettelegge for initiativ som fremmer tilgang og produksjon av antibiotika.

8 Vedlegg:

1. Nasjonalt senter for legemiddelmangel og -beredskap i spesialisthelsetjenesten, Årsrapport 2017, 02.03.2018

2. Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten (KAS)- Uttalelse vedr. legemiddelmangel særlig med hensyn til viktige eldre antibiotika, 25.07.2018.