Cytostatikabehandling i 2. og senere linjer dersom immunterapi ikke skal benyttes
Som for behandling i 1.-linje, er de fleste studier av behandling i senere linjer dominert av pasienter med AK i GEJ og magesekk. Man har sett respons på cellegiftbehandling hos pasienter med PEK, men dokumentasjonen for gevinst av behandling i sistnevnte gruppe er ikke like god som for pasienter med AK.
Adenokarsinom (AK)
Irinotecan har vist økt overlevelse ved 2.-linjebehandling sammenlignet med «Best supportive care» (Thuss-Patience et al., 2011). Docetaxel viste i COUGAR-02-studien en OS på 5,2 mnd mot 3,6 mnd med «Best supportive care» (Ford et al., 2014). En fase III-studie viste ingen signifikant forskjell for OS mellom paclitaxel og irinotecan for pasienter tidligere behandlet med 5-FU og platinum-basert cellegift (Hironaka et al., 2013).
Ramucirumab er et monoklonalt antistoff som hemmer angiogenese via VGFR-2. Det foreligger to randomiserte studier hvor ramucirumab viser effekt på OS i 2.-linjebehandling. I REGARD-studien viste ramucirumab i monoterapi en OS på 5,2 mnd mot 3,8 mnd for placebogruppen (Fuchs et al., 2014). RAINBOW-studien sammenlignet paclitaxel alene med paclitaxel og ramucirumab i 2.-linje. Her viste kombinasjonsarmen en OS på 9,6 mnd mot 7,4 mnd for paclitaxel alene (Wilke et al., 2014).
I flere studier blir det rapportert at noen av pasientene får tredjelinjebehandling.
I en randomisert fase III-studie av pasienter med kjemo-refraktær (behandlet med minst to tidligere linjer kjemoterapi) AK i magesekk eller gastroøsofagealovergang, forbedret trifluridin / tipiracil total overlevelse (OS) sammenlignet med placebo (OS 5.7 mot 3,6 mnd., hazard ratio (HR) 0,69, P = 0,00058). (Shitara, Doi, et al., 2018).
Trifluridin/tipiracil kan vurderes i tredje linje for en selektert pasientgruppe i god funksjonsklasse (ECOG 0-I).
Det er for øvrige cellegifter ikke dokumentert at tredjelinjebehandling har bedre effekt enn beste lindrende behandling i en vestlig populasjon.
Plateepitelkarsinom (PEK)
Det finnes ikke studier som viser at cellgiftbehandling ved PEK i spiserør i 2. linje gir overlevelsesgevinst sammenlignet med BSC. Irinotekan (evt i kombinasjon med 5FU), paklitaxel og docetaxel anses likevel som aktuelle regimer etter progresjon på 5FU- og platinumbaserte regimer. Det er vist responsrater på opptil 25 % i studier hvor disse stoffene har vært brukt, enten mot hverandre (Yamamoto et al., 2021) eller sammenlignet med immunterapi (Kato et al., 2019; Kojima et al., 2020). Hos pasienter i god allmentilstand (ECOG 0-1) vil det kunne være meningsfullt å tilby et irinotekanbasert regime eller taxaner som 2.-linje cellegiftbehandling.
Immunterapi ved 2. og senere linje
Adenokarsinom (AK)
I KEYNOTE-061 fase III-studien (n = 592) (Shitara, Özgüroğlu, et al., 2018), ble pembrolizumab sammenlignet med paclitaxel i andrelinje ved avansert AK i magesekk eller GEJ. Pembrolizumab ga ikke signifikant bedret overlevelse sammenlignet med paclitaxel med PD-L1 CPS 1 eller høyere. I subgruppeanalyse var effekten av Pembrolizumab større for pasienter med PD-L1 CPS≥10 (HR 0,64; 95 % CI 0,41–1,02, median OS 10,4 måneder vs. 8 måneder).
KEYNOTE-059 fase II-studien, kohort 1, (Shitara, Özgüroğlu, et al., 2018) undersøkte pembrolizumab monoterapi ved avansert AK i magesekk eller GEJ hos 259 pasienter i 3. eller senere behandlingslinje. Den objektive responsraten (ORR) og sykdomskontrollraten (DCR) var henholdsvis 12 % og 27 %, og median OS var 5,6 måneder. ORR hadde en tendens til å være høyere i PD-L1-positiv (CPS ≥ 1) og MSI-svulster.
I en koreansk fase II-studie (Kim et al., 2018), ble 61 pasienter med metastatisk magesekkreft behandlet med pembrolizumab i 2. eller 3. linje. Hos pasienter med MSI eller Epstein Barr virus (EBV) positive svulster, var det dramatisk respons (ORR var 85,7 % i MSI og 100 % i EBV positive). For 55 PD-L1 positive pasienter (CPS ≥ 1 %), var ORR signifikant høyere (50.0 % mot 0.0 % for PD-L1 negative), P <0,001).
I ATTRACTION-2 ( en asiatisk fase III studie) (Kang et al., 2017) ble 493 pasienter med metastatisk eller ikke resektabel AK i magesekk eller GEJ randomisert (2:1) til behandling med Nivolumab eller placebo i 3. eller senere behandlingslinje. OS var signifikant lenger i nivolumabgruppen med median overlevelse 5,26 mndr mot 4,14 mndr i placebogruppen (HR 0,63, 95 % CI 0,51-0,78, p <0,0001). 12 mndr overlevelse var 26,2 % ved nivolumab og 10,9 % ved placebo.
Plateepitelkarsinom (PEK) og adenokarsinom (AK)
KEYNOTE-181 (Kojima et al., 2020) var en global fase III-studie som inkluderte pasienter med lokalavansert eller metastatisk AK eller PEK (69,3 %) i spiserør (inkl. Siewert 1) etter progresjon på 1. linjebehandling. Pasientene ble randomisert til monoterapi pembrolizumab eller kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller irinotecan). Primære endeounkter var OS hos pasienter med PD-L1 CPS ≥ 10, pasienter med PEK og alle pasienter. Ved PD-L1 CPS ≥ 10 var median OS signifikant bedre med pembrolizumab vs. kjemoterapi (9,3 vs. 6,7 mnd., HR 0,69, p 0,0074). Hos pasienter med PEK var median OS 8,2 vs. 7,1 mnd (HR 0,78, p=0,0095). Det var ingen forskjell i median OS for hele pasientgruppen (7,1 vs. 7,1 mnd.). Det var signifikant mer toksisitet hos pasienter som mottok kjemoterapi.
Plateepitelkarsinom (PEK)
ATTRACTION-3 (Kato et al., 2019), en fase-3, global multisenterstudie, randomiserte 419 pasienter med avansert spiserørs PEK, og som hadde behandlingssvikt på, eller var intolerante for, tidligere behandling med platinum/fluoropyrimidin, til enten nivolumab eller taksanbasert kjemoterapi. Median OS ble siginifikat forbedret i nivolumab-armen sammenliget med kjemoterapi (10,9 mnd, vs. 8,4 mnd; HR 0,77). 38 (18 %) av 209 pasienter i nivolumab-armen hadde behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 eller 4 sammenlignet med 131 (63 %) av 208 pasienter i cellegiftgruppen. Denne behandlingen er godkjent av det europeiske legemiddelbyrået og har således markedsføringstillatelse i Norge, men er avslått i Beslutningsforum.
HER2-rettet behandling i senere linje? Trastuzumabderukstekan
DESTINY-Gastric01 studien var en fase II randomisert studie gjennomført i Japan og Sør-Korea der 187 pasienter med HER2-positiv AK i magesekk eller GEJ og som hadde progrediert på minst to tidligere behandlingslinjer, inklusive trastuzumab, ble randomisert 2:1 til trastuzumabderukstekan eller klinikers valg av kjemoterapi (89 % irinotekan og 11 % paklitaksel). Trastuzumabderukstekan gruppen hadde signifikant høyere responsrate (51 vs. 14 %), signifikant lengre median OS (12,5 vs. 8,4 mnd. HR for død 0.59, 95 % CI 0.39-0.88) og median PFS (5,6 vs. 3,5 mnd. HR 0.47, 95 % CI 0.31-0.71) (Shitara, Bang, et al., 2020). Trastuzumabderukstekan er et humanisert anti-HER2 IgG1 monoklonalt antistoff kovalent bundet til derukstekan (topoisomerase I-hemmer). Viktigste bivirkninger registrert var myelosuppresjon og interstitiell lungesykdom. Behandlingen er foreløpig ikke godkjent i det europeiske legemiddelverket.
Anbefalinger
Pasienter i god almenntilstand og WHO 0–2 bør vurderes for cytostatikabehandling ev. i kombinasjon med immunterapi (evidensgrad A).
Førstelinjebehandling
Det finnes ikke ett kjemoterapi-regime som er å foretrekke framfor de andre.
Som hovedregel bør et tostoffs regime med et fluoropyrimidin i kombinasjon med oxaliplatin, irinotecan (ved adenokarsinom) eller et taxan vurderes.
Aktuelle regimer er Karboplatin/5FU, oksaliplatin/5FU, CapOx, FOLFOX, CiFU eller FLOX. FOLFIRI kan også være aktuelt ved adenokarsinom.
Ved HER2-positiv adenokarsinom (IHC 2+ og ISH+, eller IHC 3+) anbefales trastuzumab i kombinasjon med platinum og kapecitabin/5FU.
Ved PEK med TPS ≥ 1 % anbefales nivolumab + kjemoterapi.
Ved PEK med CPS ≥ 10 anbefales pembrolizumab+ kjemoterapi, alternativt nivolumab + kjemoterapi, alternativt nivolumab i kombinasjon med ipiliumab
Ved AK og CPS ≥ 5 anbefales nivolumab + kjemoterapi
Ved AK og CPS ≥ 10 anbefales pembrolizumab + kjemoterapi eller nivolumab + kjemoterapi
Ved MSI-pos/dMMR karsinom anbefales Pembrolizumab eller nivolumab som monoterapi eller som kombinasjonbehandling med kjemoterapi.
Andrelinje og senere behandling
Taksaner (paclitaxel eller docetaxel) hvis ikke brukt før eller irinotecan basert (FOLFIRI, FLIRI eller irinotekan monoterapi)
Tredjelinje/fjerdelinje kjemoterapi med trifluridin / tipiracil for AK kan vurderes for pasienter med ECOG 0–1.
Pasienter som er ECOG 0-1(2) og PD-L1 CPS ≥ 10, MSI eller EBV positive og som enda ikke har fått behandling med PD-1 hemmer, kan immunterapi med PD-1 hemmer vurderes, etter progresjon på kjemoterapi
For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLV, capecitabin monoterapi, irinotecan monoterapi, taksaner, evt FLOX/FOLFOX i redusert dose-regimet (evidensgrad D).