Immunterapi ved asymptomatiske hjernemetastaser
Det foreligger i hovedsak fase 2-studier som undersøker effekten av immunterapi på hjernemetastaser fra melanom. I en studie med 51 pasienter behandlet med ipilimumab monoterapi, oppnådde 16% respons intracranielt (Margolin et al., 2012). Pembrolizumab ble utprøvd til 23 pasienter hvor 12 hadde fått lokal behandling for sine asymptomatiske hjernemetastaser først. Totalt 22% av pasientene oppnådde intrakraniell respons, 18% hadde ekstrakraniell respons, og 2 års OS var 48% (Goldberg et al., 2016).
Kombinasjonsbehandling med CTLA4 og PD-1 hemmere har i flere studier vist god respons. I ABC-studien ble 60 pasienter randomisert til én av 3 armer; enten ipilimumab + nivolumab, nivulomab monoterapi eller nivolumab etter progresjon på lokalbehandling. I kombinasjonsarmen var responsraten 46%, mot 20% ved monoterapi, og 15% hos pasienter med progresjon på lokalbehandling. 2 års overlevelse var henholdsvis 63%, 51% og 19%. PFS var uavhengig av PD-L1 uttrykk og toxiciteten, lik de studier hvor man kun behandlet for ekstrakraniell sykdom (Long et al., 2018). CheckMate 204 er en ikke-randomisert fase 2-studie med 94 pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser (Tawbi et al., 2018). Pasientene fikk ipilimumab + nivolumab etterfulgt av nivolumab monoterapi. Intrakraniell responsrate var 57%, inkludert 26% med komplett respons (CR), partiell respons 30%, og 2 % hadde stabil sykdom i minst 6 måneder. Grade 3 or 4 adverse events ble rapportert hos 55% inkludert CNS hendelser hos 7%.
BRAF + MEK hemmere ved asymtomatiske hjernemetastaser
COMBI-MB studien undersøkte effekten av dabrafenib + trametinib hos 92 pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser. Studien var delt i 3 kohorter; én asymptomatisk, én tidligere lokalbehandlet og én med mutasjon forskjellig fra V600E/K (Tawbi et al., 2018). Intrakraniell responsrate var 58 % uavhengig av tidligere lokalbehandling. Median responsvarighet var kortere enn ekstrakraniell responsvarighet; 6,5 versus 10,2 måneder, og median PFS var 5,2 måneder. Studien tillot opp mot 4 mg dexametason daglig, mot maks predisolon 10mg i ABC-studien.
Antiepileptika var utelatt i den asymptomatiske gruppen. Antiepileptika kan interagere med BRAF/MEK hemmere og anbefales i ESMO-guidelines kun i kombinasjon med immunterapi (Davies et al., 2017).
Monoterapi med dabrafenib ble undersøkt hos 172 pasienter i BREAK-MB studien. Responsraten var 39% uavhengig av tidligere lokalbehandling, og median PFS var 3,5 måneder (Long et al., 2012).
Anbefalinger om medikamentell behandling ved asymptomatiske hjernemetastaser:
BRAF wt
- Ipilimumab(3mg/kg) og Nivolumab (1mg/kg) hver 3. uke etterfulgt av Nivolumab monoterapi(480mg) hver 4. uke som 1.linje behandling.
- Nivolumab(480mg) hver 4.uke kan vurderes til pasienter uegnet for kombinasjonsterapi.
BRAF mutasjon påvist
- Ipilimumab (3mg/kg) og Nivolumab (1mg/kg) hver 3. uke etterfulgt av Nivolumab monoterapi(480mg) hver 4. uke som 1. linje behandling.
- Dabrafenib og Tafinlar som 2. linje behandling.
Antiepileptika kan ikke gis samtidig med BRAF/MEK hemmere grunnet risiko for interaksjon, men kan gis sammen med immunterapi.