12.4. Behandling og oppfølging - sammendrag (MDS)

Oppfølgning av MDS pasient

• Regelmessig oppfølgning med klinisk vurdering og blodprøver
• Benmargsprøver gjentas ved mistanke om progresjon
• Enhver MDS-pasient i alle risiko-kategorier bør vurderes m.t.p. allo-HCT som er eneste kurative behandling, men komorbiditet, alder og ECOG må vektlegges

Behandlingsalgoritmer

Lav risiko- / intermediær risiko MDS

• Vurder kurativ behandling med allo-HCT ved intermediær risiko hos pasienter med tilleggsfaktorer som tilsier dårlig prognose og som ikke inngår i IPSS-R slik som: kromosomale monosomier, høyt transfusjonsbehov med jernakkumulering, alvorlig trombocytopeni med blødningstendens og ved tegn til sykdomsprogresjon. For mutasjonsvurdering, bruk IPSS-M der prognostisk ugunstige mutasjoner inngår.
• Vurder kurativ behandling med allo-HCT ved lav- risiko MDS: Bare unntaksvis aktuelt som ved  trombocytopeni med blødningstendens eller svært transfusjonsbehov og  jernakkumulering
• Ved anemi:
  • Vurder indiksjon for ESA ± G-CSF hos pasienter med score 0 og 1 i.h.t den prediktive modellen for respons på ESA (Tabell 1.1.5.3)
  • Vurder kombinasjonen ESA+/-G-CSF ved MDS med ringsideroblaster og/eller SF3B1. Synergistisk effekt mellom ESA+G-CSF gir meget høy responsrate.
    Ved manglende effekt av G-CSF+ESA, er luspatercept aktuelt.
  • Vurder immunosuppressiv behandling som ATG og /eller cicklosporin hvis samtidig neutropeni og/eller trombocytopeni og hypo-/normocellulær benmarg med <5% blaster, ev. PNH klon og uten høy-risiko cytogenetikk hos pasient ≤ 70 år uten ringsideroblaster og fibrose
  • Vurder lenalidomid hos pasienter med isolert del(5q) og blastandel <5% som er behandlingsrefraktære for ESA+/- G-CSF eller som ikke er aktuelle i henhold til den prediktive modellen (Tabell 1.1.5.3). Ved påvist mutert TP53, bør lenalidomid ikke gis.
  • Gi blodtransfusjon for forbedring av symptomer, livskvalitet, komorbiditet. Pasientens ønske bør tas i betraktning framfor en universell Hb-grense ved transfusjon. Ikke indikasjon ved Hb verdier >12 g/dl
  • Start jernchelerende behandling ved jernakkumulering (ved ferritin ≥ 1000 eller etter transfusjon av ca. 25 enheter blod). Spesielt viktig hvis allo-HCT kan bli aktuelt
  • Vurder deltagelse i kliniske studier hvis alvorlig cytopeni, og transfusjonsbehov  og  svikt på konvensjonell behandling
  • Følg opp pasient m.t.p. sykdomsprogresjon/ overgang til høyrisiko sykdom.

Høy risiko-MDS

Transplantasjonsaktuelle pasienter

• Kurativ behandling med allo-HCT hvis akseptabel komorbiditet
  Ingen øvre aldersgrense, men sjelden >75 år
• For transplantasjonsaktuell pasient, ikke vent med forberedende tiltak eller forbehandling

Aktuell behandling for pasienter som ikke er kandidat for allogen stamcelletransplantsjon

• AzacytidineMelphalan ved hypo-/normocellulær behmarg og normal cytogenetikk
• Pasientener bør tilbys deltagelse i klinisk studie hvis mulig.

Anemi

Bakgrunn

Rundt 90 % av pasienter med MDS har anemi. Mange har anemirelaterte symptomer som tilsier behov for behandling. For å redusere behovet for blodtransfusjon bør andre behandlingsalternativ som erytropoiese-stimulerende medisiner (ESAs) +/- G-CSF, lenalidomid og luspatercept vurderes.

Transfusjon av røde blodceller

 For pasienter der allo-HCT ikke er aktuelt eller nært forestående, bør det tilstrebes et Hb-nivå som tar hensyn til komorbiditet og gir pasienten god livskvalitet. Pasientens Hb-ønske bør vektlegges opp til Hb verdier 11 til 12 g/dL (Nilsson-Ehle et al., 2011).

Behandling med erytropoiese-stimulerende legemidler (ESAs)

Behandling med ESAs kan øke Hb-nivået, redusere transfusjonsbehovet og øke livskvaliteten hos pasienter med lav – og intermediær risiko MDS (Nilsson-Ehle et al., 2011). Bivirkninger er sjeldne, men det er registrert hypertensjon og tromboembolisme (DVT, PE, hjerneslag) hos <5 % av pasientene. Risiko for tromboembolisme kan øke ved rask Hb-stigning, og det anbefales derfor hyppig kontroll ved behandlingsstart. Initialt bør Hb holdes < 12 g/dL. Tillegg av G-CSF kan ha en synergistisk effekt og kan indusere respons hos ESAs refraktære pasienter (Hellström-Lindberg et al., 2003). Bruk av ESAs har i retrospektive studier vist økt totaloverlevelse uten økt risiko for transformasjon til AML (Fenaux et al., 2018).

Indikasjon for ESAs+/- G-CSF

• Lav og intermediær risiko MDS
• Symptomatisk anemi, individuell vurdering, sjelden indisert ved Hb >10 g/dl.
• Prediktiv score for respons 0 eller 1 (Ikke ved score 2) (Hellström-Lindberg et al., 2003)

Eksklusjonskriterier

• Blaster ≥ 10 %
• Prediktiv score for respons score 2 (Hellström-Lindberg et al., 2003)
  Hvis jernmangel er jernsubstitusjon nødvendig.

Predikted repons: 0 poeng 74 %, 1 poeng 23 %, 2 poeng 7 %

Kriterier for erytroid respons

Partiell erytroid respons

• Hos transfusjonsavhengige pasienter: Stabil anemi uten behov for transfusjoner
• Hos pasienter med stabil anemi: Økning i Hb ≥ 1.5 g/L

Komplett erytroid respons

• Stabil Hb >11.5 g/L

Dosering av erytropoiese-stimulerende medisiner

Behandlingsmål Hb <12 g/dl

Startfase:

Erytropoietin (EPO): Start med EPO 30 000 U/uke. Reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 30 000 U 2 ggr pr uke hvis manglende respons etter 8 ukers behandling. Doser >60 000 U/uke er ikke anbefalt.

Darbopoietin (DAR): Start med 300 µg/14 dgr eller 150 µg/uke. Reduser initial dose ved nedsatt nyrefunksjon eller ved lav kroppsvekt. Øk til 300 µg/uke hvis manglende effekt etter 8 uker. Unngå startdose 300 µg/uke, da dette kan gi rask og langvarig stigning i Hb med økt tromboserisiko.

G-CSF: Hvis manglende effekt av EPO/DAR etter 8 uker, vurder tilleggsbehandling med G-CSF (Jädersten et al., 2005). Start med 300 µg (30 MIE) eller ekvivalent dose en gang ukentlig, alternativt 120 µg (12 MIE) filgrastim 2–3 ggr ukentlig. Dosereduser ved stigning i ANC til 6–10 x 10⁹/l. Maks dose: 300 µg (30 MIE) x 3 ukentlig. Evaluer effekt av behandling med G-CSF i tillegg til full dose ESA etter 8-(16) uker. Hvis manglende effekt, seponer ESA og G-CSF.
Langtidsvirkende G-CSF (pegfilgrastim) har ikke blitt evaluert ved MDS og anbefales ikke. Overdosering: Hvis Hb > øvre referanseområde, må behandlingen få en pause og venesectio vurderes. Doseredusert behandling kan restartes ved Hb < 12 g/dl.

Vedlikeholdsfase:

Ved komplett respons (se over), reduser dosen hver 8. uke eller øk intervallet til neste injeksjon (spesielt ved DAR). Median EPO-dose er 30 000 U/uke, selv om noen pasienter responderer på lavere dose; 5000–10 000 U/uke.

Monitorer ferritin regelmessig, vurder i.v/p.o jernsubstitusjon hvis ferritin faller under øvre referanseområde, spesielt ved symptomer på jernunderskudd (lav MCV).

Ved behandlingssvikt/ tap av respons:

• Vurder jern- eller vitamin B12-mangel
• Sjekk benmargen (aspirat) hvis ønsket behandlingseffekt ikke oppnås eller ved symptomer på sykdomsprogresjon.

Behandlingssvikt skyldes sykdomsprogresjon i 18–28 %.

MDS med ringsideroblaster (RS)/ SF3B1 og blaster <5% og transfusjonstrengende anemi

Indikasjonen for ESA +/- G-CSF er som ved MDS-SLD/MLD uten ringsideroblaster. Synergieffekten mellom ESA og G-CSF er imidlertid mer uttalt ved MDS-RS enn uten RS

Luspatercept er godkjent for MDS med ringsideroblaster med IPSS-R veldig lav, lav og intermediær risiko med transfusjontrengende anemi. Forutsetning for behandling er at pasientene ikke har effekt av, har mistet effekten av ESA+G-CSG eller at de ut fra den prediktive modellen ikke forventes å ha effekt  av ESA (Tabell 11.6). Luspatercept gir økt grad av transfusjonsuavhengighet sammenlignet med placebo (henholdsvis 38% og 13% transfusjonuavhengighet i minst 8 uker) (Fenaux et al., 2020). Sekundære endepunktdata taler for mulig positiv effekt også med tanke på bedring av samtidig neutropeni og trombocytopeni, men grunnet få pasienter må effekten tolkes forsiktig (Garcia-Manero et al., 2022). Luspatercept er et rekombinant fusjonsprotein som binder TGF-beta superfamilie-ligander og reduserer signalering gjennom SMAD2/3. Dette resulterer i erytroid modning gjennom differensiering av sen-stadium erytrocyttforløpere (normoblaster) i benmargen. 

Dosering av luspatercept er 1,0-1,75 mg/kg subkutant hver 3. uke. Anbefalt startdose 1,0 mg/kg, med økning til 1,33 mg/kg og deretter 1,75 mg/kg. Doseøkning til neste dosetrinn dersom ikke transfusjonsuavhengighet etter to påfølgende doser (6 uker) på aktuelle dosetrinn eller ved behov for nye transfusjoner etter oppnådd transfusjonsuavhengighet. I studien ble behandling avsluttet ved manglende effekt etter 25 uker (Fenaux et al., 2020).

Vanligste bivirkninger er fatigue, diare, asteni, kvalme, svimmelhet og ryggsmerter, oftest milde. Studien var ikke stor nok til sikkert å kunne vurdere om det foreligger økt risiko for transformasjon til AML, men det var ingen indikasjon på dette (Fenaux et al., 2020).

Behandling med luspatercept er besluttet ikke innført i Nye Metoder 13.12.2021 https://nyemetoder.no/metoder/luspatercept-reblozyl

Lenalidomid

Bakgrunn

Lenalidomid regnes som et immunmodulerende legemiddel som virker på E3 ubiquitin ligase cereblon, og induserer økt nedbryting av spesielle proteiner som er viktige for MDS -cellenes overlevelse. Virkningsmekanismen er fortsatt ikke fullstendig kartlagt (Fink et al., 2015).

Lenalidomid er godkjent for lav-risk MDS pasienter med 5q- med mangelende eller tapt respons på ESA eller for pasienter som ikke kan forventes å ha effekt av ESA+G-CSF etter den prediktive modellen for ESA behandling (Tabell 1.1.5.3). 

Ved lav risiko MDS og del(5q) får ca. 76 % av pasientene redusert transfusjonsbehov og ca. 67 % blir transfusjonsuavhengige ved lenalidomid. Responsen er rask med median tid til effekt ca. 4-6 uker. Cytogenetisk respons er observert hos ca. 50 %. Responsen har en median varighet på ca. 2 år (Fenaux et al., 2011; Lian et al., 2016). Responsraten er høyere ved 10 mg/dag 21/28 dager sammenlignet med 5 mg/dag 21/28 dager (Fenaux et al., 2011).  Mutert TP53 kan påvises hos 12-17 % av pasienter med lav risiko MDS med 5q- før behandling med lenalidomid, og klonen kan øke under lenalidomidbehandling. Forskjellige studier (om enn ikke alle) har vist lavere responsrate og lavere sannsynlighet for cytogenetisk remisjon hos pasienter med mutert TP53 enn hos dem med vill-type TP53. Det er i tillegg funnet kortere responsvarighet, høyere risiko for AML transformasjon, kortere event-free survival (EFS) og lavere overall survival (OS) hos pasienter med 5q- som har mutert TP53. Det tilrådes ikke oppstart med lenalidomid hos pasienter med 5q- hvis mutert TP53 er til stede. Under behandling med lenalidomid bør mutasjonsstatus sjekkes idet mutante TP53 kloner kan utvikle seg og ekspandere under lenalidomidbehandlingen (Jädersten et al., 2011; Saft et al., 2014). Disse muterte klonene kan ev. være uttrykk for sykdomsprogresjon. Således bør benmargen undersøkes for tilsynekomst av mutert TP53 under lenalidomidbehandling. Ved påvisning av mutert TP53 bør lenaliodmid seponeres.

Kandidater for allo-HCT kan behandles med lenalidomid. ;Mutert TP53 må ikke foreligge ved start, og pasientene må følges meget nøye mtp tilkomst av TP53 mutasjon. Benmargen bør sjekkes 3-4 måneder etter behandlingsstart, og videre hver 6. måned og hyppigere hvis nytilkomne cytopenier. Ved tilstedekomst av mutasjon i TP53, bør lenalidomid seponeres, og det bør klargjøres for allo-HCT. Også tilstedeværelse av TET2 og RUNX1 tilsier økt fare for sykdomsprogresjon.

Indikasjon for behandling lenalidomid

• Anemi hos pasienter med lav-risiko MDS med 5q- med tapt respons på ESAs +/- G-CSF eller lav sannsynlighet for respons iht. den prediktive modellen (se over).

Forsiktighet ved behandling med  lenalidomid hvis

• Pasienter med ≥2 cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q)
• Pasienter med  kromosom 7 avvik (kontraindisert).
• Pasienter med påvist mutert TP53 (frarådes)
• Pasienter med blasttall >5 %

Dosering

Lenalidomid 10 mg gis x1 dag 1–21 med pause dag 22–28 (Fenaux et al., 2011). Hos eldre, svekkede pasienter og ved redusert nyrefunksjon (GFR 40–60ml/min) vurderes dosereduksjon.

Bivirkninger/varsomhet ved oppstart

Grad III og IV neutropeni eller trombocytopeni ses hos ca. 50 %. Ved start av behandling bør pasienten følges ukentlig. Ved uttalt neutropeni kan det gis G-CSF. Dosereduksjon kan bli nødvendig, men lavere dose kan gi redusert effekt, se over. Alle seksuelt aktive pasienter i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmidler grunnet fare for alvorlige fosterskader. Menn må bruke kondom siden lenalidomid utskilles i sæd. Østrogenholdige prevensjonspreparater anbefales ikke grunnet økt risiko for VTE.

Kontroller               

Første benmarg bør tas 3-4 mnd etter oppstart med lenalidomide og sjekkes for mutert TP53 og cytogenetisk remisjon. Hvis pasienten har oppnådd komplett cytogenetisk remisjon og mutert TP53 ikke foreligger, og pasientens neutrofile og trombocytter ikke har falt, kan neste benmargskontroll hos en pasient som ikke er aktuell for allo-HCT sjekkes etter 6-12 måneder.Hvis dette ikke er oppnådd, bør benmargen sjekkes to ganger årlig med analyse mtp tilkommet mutasjon i TP53 eller andre cytogenetiske avvik.

Ved tap av respons er det viktig å vurdere beinmargen med tanke på blastøkning, nytilkomne mutasjoner, eller nye cytogenetiske avvik. Det er økt risiko for progresjon til AML ved 2 eller flere cytogenetiske avvik i tillegg til del(5q). Hos disse pasientene må lenalidomid seponeres (Jädersten et al., 2011), og pasienten betraktes som høyrisikopasient.

Anbefaling:

• Lenalidomid er anbefalt til lav-risk MDS pasienter med 5q- med mangelende, tapt eller ikke forventet  respons på ESAFor pasienter som behandles med lenalidomide skal det utføresanalyse mtp mutert TP53 og cytogenetisk remisjon etter 4 til 6 måneder. Ved cytogenetisk respons og fravær av TP53 mutasjon kontrolleres pasienten hver  6-12 måned, ellers  to ganger årlig.