10.4. Førstelinjebehandling i kronisk fase

Strategi ved debut

• Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitets­sykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studieinklusjon (evidensgrad D).
• Hvilket mål skal oppnås: Overlevelse med god livskvalitet? behandlingsfri remisjon?
• Start med TKI på morfologisk sterk mistanke om KML er akseptabelt.
• Behandling med TKI bør startes så raskt som mulig, selv hos symptomfrie pasienter (evidensgrad A).
• Imatinib eller dasatinib gis fra start. Nilotinib eller Bosutinib reserveres til 2. linje. Bivirkningsprofil og komorbiditet må veies inn og er viktig for valg av strategi.

Selv pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, behandles med TKI, oftest er da imatinib mest aktuelt. Hydroxyurea (HU) bør ikke benyttes (Kockerols et al., 2022). TKI kan startes opp selv før diagnosen er bekreftet molekylært dersom blodutstryket er overbevisende. Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak som tumorlyseprofylakse den første måneden. Allopurinol er ikke nødvendig å gi.

Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprett­holde god livskvalitet med lang overlevelse. Seponering av TKI med nøye oppfølging hos pasienter med spesifisert god respons er nå del av standardoppfølgingen av KML (Mahon et al., 2010). Gir man dasatinib eller annen 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbake­fall. Denne strategien kan gi mening for yngre pasienter, særlig unge kvinner med barneønske. Uavhengig av TKI-valg ved diagnose, vil allikevel de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI.

Imatinib (førstegenerasjons TKI)

Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose. Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib. Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert som førstelinje-behandling (evidensgrad A) (Hochhaus et al., 2009). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, grunnet resistens eller intoleranse/ bivirkninger (de Lavallade et al., 2008; Hochhaus et al., 2009). Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Høyere initialdose enn 400mg daglig gir raskere responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden.

Andregenerasjons TKI (såkalte 2TKIer dvs dasatinib, nilotinib og bosutinib)

Effekt og bivirkninger av både dasatinib, nilotinib og bosutinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (Cortes et al., 2018a; Kantarjian et al., 2012). Alle midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKIer øker andel pasienter med udetekterbar sykdom. Dette kan være et poeng hos pasienter med høyrisiko sykdom, eller yngre pasienter der behandlingsfri remisjon (TFR) er et viktig mål. Spesielt unge kvinner med fertilitetsønske er gode kandidater for å få dasatinib fremfor imatinib for å ha størst mulig sjanse til å gjennomføre graviditet i TFR. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca. 1–2% mot ca. 4% første år).

Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser, se gjeldende onkologiavtaler for rangering. Dasatinib er ca. 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med imatinibresistens unntatt T315I, F317L og V299L. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR. Registrert standard dose dasatinib i kronisk fase er 100mg x1, og i blastfase 140mg x1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100mg daglig over lang tid, men som kan ha meget god effekt av lavere dose, f.eks 50–70mg x1. MD Anderson-klinikken i Texas har gitt en stor kohort pasienter 50 mg daglig med svært gode resultater sammenlignet med høyere doser i deres pasientmateriale (Jabbour et al., 2022). Bivirkningene blir færre på lavere dose, spesielt effusjoner i pleura og perikard. Vi anbefaler individualisert dosering i kronisk fase med 70 mg for pasienter <60 år og 50 mg for pasienter som er eldre (Jabbour et al., 2022; Rousselot et al., 2021). Ved treg respons og god toleranse kan dosen økes og ved god respons og dårlig toleranse minskes. Enkelte pasienter har utmerket effekt av 20 mg daglig.

Nilotinib Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300mg x2 (Cortes et al., 2018a). Også for Nilotinib hersker noe usikkerhet om korrekt dose. Erfaringsmessig vil pasienter med god respons (MR4) kunne redusere dosen gradvis under monitorering av responsen. Mange pasienter vil sette pris på å ta medisin med tilhørende faste kun 1 gang i døgnet i dosen 300-400mg x1. Kardiovaskulære bivirkninger av Nilotinib taler for dosereduksjon hos pasienter med god respons.

Bosutinib. Godkjent i første linje av EMA. Litt raskere respons enn imatinib. Virksom ved mange imatinib-mutasjoner. Mindre tendens til pleuraeffusjon enn dasatinib til tross for at Bosutinib hemmer to av Src-kinasene. Doseres 400mg x1 i kronisk fase og 500mgx1 i avansert fase. Høye transaminaser kan forekomme hos en betydelig andel av pasientene (ca. 25%), og denne bivirkningen vil oftest ikke forsvinne ved dosereduksjoner. Pga. initiale GI-bivirkninger velger mange KML-leger å dosere forsiktigere fra start, eks. 200 mg-300 mg-400 mg med doseøkning 2-3 uker imellom. Mange pasienter har utmerket effekt av lavere dose enn 400 mg, helt ned til doser på 200 mg (BYOND-studien) (Hochhaus et al., 2020b). Bosutinib er ikke vurdert av Nye metoder fordi firma ikke har levert dokumentasjon. Ved ønske om bruk av bosutinib (i alle behandlingslinjer) må det derfor søkes vurdering hos fagdirektør.

Tabell 10.1  Monitorering av førstelinjebehandling

Adaptert fra ELNs retningslinjer 2020 (Hochhaus et al., 2020a). Tabellen gjelder første og andre linjes behandling i kronisk og akselerert fase med alle TKI godkjent for førstelinjebehandling.

• MR = molekylær respons målt med RT-qPCR etter internasjonal skala (IS). MR1= >1% - 10%, MR2= > 0,1% - 1%, MR3= > 0,01% - 0,1%, MR4 ≤0,01% , MR4.5 ≤0,0032% . og MR5 ≤0,001%.
• Høyrisiko kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11), se Fabarius et al. (2011). Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning ved TKI behandling.
• Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må utredes og overvåkes nøye inkludert mutasjonsanalyse (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen.
• Som erstatning for karyotypering som responsevaluering (se tidligere handlingsprogram) innføres repetert måling av RT-qPCR så snart som mulig dersom man på måned 3 ikke har 10% eller bedre BCR-ABL nivå. Er det > 10% på repetert måling kan man vurdere å bytte til annen TKI (definert svikt) Karyotypering kan i denne situasjonen gi tilleggsinformasjon med tilleggsavvik av prognostisk betydning selv om slikt forekommer ganske sjeldent.

* Optimal respons for pasienter som vil oppnå TFR er alltid MR4 eller bedre

«Optimal» betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen.

«Advarsel» betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med «optimal respons». Følges nøye med tanke på tegn til «svikt» og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller.

«Svikt» betyr at valgt TKI bør byttes til annen TKI samtidig som man gjør mutasjonsanalyse, karyotypering og overveier mulighet for allo-SCT med vevstyping av potensielle donorer. (Evt søknad til den nasjonale transplantasjonsgruppen).

Compliance: Det er godt dokumentert at heller ikke KML-pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert compliance angis som en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (Marin et al., 2010). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance. Nilotinib må tas på fastende mage to ganger daglig, hvilket kan oppleves som besværlig av enkelte pasienter. Imatinib og Bosutinib tas med stort måltid. Dasatinib tas uavhengig av måltid. Alle disse tre sistnevnte tas en gang daglig

Resistens: Manglende hematologisk eller molekylær respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent. Treg respons er vanligere. Tap av tidligere ervervet respons kan være et signal om ABL- mutasjon eller compliance-problemer.

Årsakene til TKI-resistens er flere (Apperley, 2007). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifisering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multidrug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistens. De andre TKI`ene er mindre avhengige av membranpumper og færre ABL-mutasjoner gir resistens. Andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt Punktmutasjoner utgjør den viktigste resistensmekanismen vi kan påvirke med behandling.