7.3. Behandling

Asymptomatiske pasienter

Ved diagnose er de fleste (85–90 %) pasientene i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet. Tidlig behandling med kjemoterapi fører ikke til bedret overlevelse (Pepper et al., 2012), og vi venter fortsatt på resultatet av kliniske studier med de nye behandlignsalternativene. Standard behandling ved tidlig sykdomsstadium er derfor stadig «watch-and-wait». Det er konsensus om at småcellet lymfocytært lymfom (SLL) handteres på samme måte som KLL.

• Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A (evidensgrad A).

Indikasjon for behandling

The National Cancer Institute (NCI) utarbeidet i 1996 en anbefaling om behandlings­indika­sjoner ved KLL (CLL Trialists' Collaborative Group, 1999), og disse anbefalingene har fortsatt gyldighet (Hallek et al., 2008). De fleste pasientene i Binet stadium B og C og noen pasienter i Binet stadium A med progressiv sykdom er behand­lings­trengende etter disse internasjonalt anerkjente kriteriene (tabell 7.3). Det har vært iverk­satt studier for å avdekke om høyrisikopasienter i Binet stadium A er tjent med behandling, men ingen resultater fra disse studiene er så langt publisert.

Tabell 7.3: Indikasjoner for behandling

• Progressiv beinmargssvikt
  • Utvikling av eller forverrelse av anemi
  • Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni
  • Hb <10 g/dL eller trombocytter <100x10⁹/L ses vanligvis som behandlingsindikasjon, men trombocytter <100x10⁹/L kan holde seg stabile over en lang periode og krever ikke
    nødvendigvis umiddelbar behandling
• Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst
• Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali
• Progressiv lymfocytose
  • >50 % økning i løpet av 2 måneder
  • Lymfocytt-doblingstid <6 måneder*
• Allmenn symptomer
  • Vekttap (>10 %) i løpet av siste 6 måneder
  • Feber >38 °C i mer enn 2 uker
  • Uttalt fatique; ikke i stand til å arbeide eller utføre normale aktiviteter
  • Nattesvette
• Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling

* Lymfocytt-doblingstid bør vurderes på basis av absolutt antall lymfocytter (ALC) målt med to ukers intervall sammenlignet med to observasjoner med to ukers mellomrom etter 3 måneder.

Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan på basis av relevante risikofaktorer, komorbiditet og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil vurdere behandlings­respons bør være lagt (se tabell 7.4).

Tabell 7.4: Responskriterier til bruk i klinisk praksis (Tjønnfjord et al., 2012)

(Tjønnfjord et al., 2012)

Undersøkelser før behandlingsstart

Klinisk vurdering og undersøkelse som gir grunnlag for stadieinndeling, funksjonsnivå (ECOG eller WHO) og komorbiditet. Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og milt­stør­relse i cm basert på klinisk undersøkelse er viktig for å kunne vurdere behandlingseffekt.

Full blodcelletelling med differensialtelling og reticulocytter
Vurdering av blodutstryk
Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β₂-mikroglobulin
Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
Kreatinin og urinsyre
Bilirubin, LD og transaminaser

Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men undersøkelsen kan bidra med viktig informasjon som veiledning for behandlingen og anbefales hos pasienter hvor behandlingsmålet er komplett remisjon.

CT- og ultralydundersøkelser har liten verdi i behandling og oppfølging av pasienter med KLL (Eichhorst et al., 2011), og disse undersøkelsene bør kun gjøres på spesifikk indikasjon.

Infeksjonsstatus med rtg. thorax og serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV bør utføres hos alle pasienter hvor det er aktuelt med behandling pga risiko for virus-reaktivering.

Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmennsymp­tomer, høy LD etc) bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere de(n) lymfeknuten(e) som er best egnet for biopsi hvis dette ikke er åpenbart ved klinisk undersøkelse.

Tabell 7.6: Undersøkelser før behandlingsstart og ved responsevaluering i klinisk praksis

Førstelinjebehandling

• Det anbefales å velge behandling basert på sykdomsstadium, funksjonsnivå, komorbiditet og prognostiske faktorer som IGHV-mutasjonsstatus og genetiske avvik, spesielt del(17p)/TP53-mutasjon.

Det er følgende førstelinjebehandlinger tilgjengelig:

1. Tidsbegrenset kjemoimmunterapi (fludarabin og sykolfosfamid, bendamustine eller klorambucil i kombinasjon med et anti-CD20 antistoff)
2. Kontinuerlig behandling med Bruton kinase hemmer(e) (BTKis) eller fosfatidylinositol-3 kinase p 110δ (PI3Kδ) hemmer inntil progresjon eller bivirkninger som nødvendiggjør seponering
3. Tidsbegrenset behandling med BCL-2 hemmer i kombinasjon med et anti-CD20 antistoff

Ved valg av behandling skal IGHV-mutasjonsstatus og del(17p)/TP53-mutasjon status legges til grunn og dessuten pasient-relaterte faktorer som ko-medikasjon, komorbiditet, pasientens pre­fe­ranser, tilgang på medikamenter og pasientens even til å gjennomføre behandling som planlagt.

CLL8-studien var den første randomiserte studien med god design som viste gevinst av en første­linjebehandling på totaloverlevelse ved KLL (Hallek et al., 2010). FCR-regimet (fludarabin, syklo­fos­famid, rituximab) bedret totaloverlevelsen etter tre år med 5 % sammenliknet med FC. Over­level­ses­gevinsten var begrenset til pasienter i Binet stadium A og B og til pasienter under 65 år, mens pasienter i Binet stadium C ikke hadde noen sikker overlevelsesgevinst. HOVON 68 CLL-studien som sammenlignet FC med FC+alemtuzumab kom fram til lignende resultater (Hallek et al., 2010).

Flere observasjonsstudier og en nylig publisert meta-analyse viser at det er KLL-pasienter med mutert IGHV-gen som har spesielt god nytte av FCR-behandling. Mange pasienter når komplett remisjon med MRD-negativitet, og disse pasientene har svært langvarig sykdomsfri over­levelse. Overlevelseskurvene indikerer at et platå nås hos disse pasientene som for praktiske formål blir å betrakte som kurerte.

Behandling med ibrutinib inntil progresjon enten som monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 antistoff har resultert i lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) enn kjemoimmun­terapi (fludarabin og syklofosfamid, bendamustin eller klorambucil i kombinasjon med anti-CD20 antistoff) (Byrd et al., 2013; Hillmen et al., 2007; Pettitt et al., 2009). Det er nå rimelig godt dokumentert at anti-CD20 antistoff ikke gir noen ekstra behandlingsgevinst i kombinasjon med ibrutinib (Furman et al., 2014). Derimot er det ikke klarlagt hva som er optimal behandlingslengde ved behandling med ibrutinib.

En nylig publisert fase III studie som sammenlignet ibrutinib i kombinasjon med rituksimab med FCR hos yngre pasienter i god form antyder at det er en overlevelsesgevisnt (OS) hos pasientene som ble behandlet med ibrutinib (Hillmen et al., 2007), mens to tilsvarende studier som tillot cross-over for pasienter med progresjon etter kjemoimmunterapi ikke viste bedret OS. Men disse studiene hvor kjemoimmunbehandling var henholdsvis bendamustin + rituksimab og klorambucil + obinutuzumab viste at behandling med ibrutinib ga en betydelig og statistisk signifikant bedret PFS (Byrd et al., 2013; Pettitt et al., 2009). Dette var pasienter som ikke ble funnet egnet for FCR pga. alder, funskjosnnivå og komorbiditet. Tilsvarende forskjeller så man også i en studie der 2. generasjons BTKi’en acalabrutinib med og uten obinutuzumab ble sammen lignet med klorambucil + obinutuzumab. Subgruppe-analyse fra disse studiene viser at det særlig er pasientene med umutert KLL som har utbytte av behandling med BTKis.

Studier med BCL-2 hemmeren venetoklaks i kombinasjon med obinutuzumab (tidsbegrenset) sammenlignet med bendamustin + rituksimab hos komorbide pasienter har også vist betydelig gevinst når det gjelder PFS for pasientene som ble behandlet med venetoklaks + rituksimab (Eichhorst et al., 2009). Det er tilsvarende resultater fra en studie som har sammenlignet klorambucil + obinutuzumab og venetoklaks + obinutuzumab (Catovsky et al., 2007). Det er ikke gjort studier med venetoklaks i sammenligning med FCR hos yngre pasienter, og det er heller ikke gjort studier for å avklare kombinasjonsbehandling med anti-CD20 antistoff gir en tilleggsgevinst sammenlignet med venetoklaks monoterapi.

Det er foreløpig ikke publisert studier som sammenligner venetoklaks-basert behandling med BTKi-basert behandling, så valget mellom det ene eller andre behandlingsregimet må basere seg på forhold som tidsbegrenset behandling, bivirkningsprofil, administrasjonsmåte for medikasjonen, kontrollintensieten og kontrollengden.

Pasienter med KLL med TP53-mutasjon eller del(17p) bør ha behandling med BTKis. Kjemo­immun­terapi er ikke en behandlingsopsjon pga. dårlig prognose ved kjemoimmunterapi uavhengig av IGHV mutasjonsstatus. BCL-2 hemmeren venetoklaks er et alternativ til BTKIs hos disse pasientene. Kardiovaskulær sykdom, samtidig antikoagulasjonsbehandling, samtidig behand­ling med platehemmere og/eller behandling med sterke CYP3A4-hemmere er av betyd­ning for valget mellom dise to behandlingsalternativene. Enn så lenge er erfaringen større med venetoklaks som behandling ved svikt på behandling med BTKis enn erfaringen med BTKis ved svikt av venetoklaks. Fosfatidylinositol 3 kinase (PI3K) hemmeren idelalisib er et alterantiv når verken BTKis eller BCL-2 hemmer kan benyttes.

• Yngre (<65–70 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende mutert KLL bør behandles med FCR (fludarabin, syklo­fosfamid og rituximab) når behandlingsmålet er livsforlengelse (evidensgrad A).
• Yngre (<65–70 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende umutert KLL bør behandles med ibrutinib, men inntil det foreligger et vedtak hos Beslutningsforum som gir åpning for slik behandling er FCR behandlingsvalget (evidensgrad A).
• Eldre (>65–70 år) med god funksjonstatus og mutert KLL; BR (bendamustin og rituksimab) er et godt behandlingsalternativ (evidensgrad A).
• Eldre (>65–70 år) pasienter og pasienter med betydelig komorbiditet bør behandles med behandles med BTKIs eller BCL-2 hemmer, men inntil det foreligger et vedtak hos Beslutningsforum som gir åpning for slik behandling er kjemoimmunterapi (klorambucil + anti-CD20 antistoff) behandlingsvalget (evidensgrad A).
• Pasienter med del(17p)TP53-mutasjon og behandlingsindikasjon bør vurderes for behandling med BTKIs eller BCL-2 hemmer uavhengig av alder (evidensgrad A).

Basert utelukkende på medisinske vurderinger synes kjemoimmunterapi (FCR) bare å være indisert som førstelinjebehandling hos yngre pasienter uten komorbiditet og mutert KLL. Mens det ved de fleste andre situasjoner er en gevinst å velge enn annen førstelinjebehandling enn kjemoimmunterapi. Kostnader utforderer en slik anbefaling. En nylig analyse konkludert med at det må en ganske betydelig prisreduksjon til for at førstelinjebehandling med BTKIs skal være kostnadseffektiv førstelinjebehandling (Goede et al., 2014). Vurdering i Nye Metoder mai 2021 konkluerte med at Venetoklaks kan benyttes i kombinasjon med et CD20-antistoff i førstelinjebehandling hos pasienter med 17p-delesjon, TP53 mutasjon eller 11q-delesjon.

Andrelinjebehandling og seinere behandling

Ved residiv bør behandling først startes når pasienten har symptomer. Mange pasienter med residiv kan følges i en lengre periode uten å trenge behandling. Sjøl stopp av BTKis eller venetoklaks pga. bivirkninger medfører ikke et umiddelbart behov for alternativ behandling. Saken stiller seg naturligvis annerledes om behandlingen med BTKIs eller venetoklaks stoppes pga. progresjon.

Før valg av andrelinje og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, repons på tidligere behandling og remisjonsvarighet. Unngå å gjenta tidligere behandling dersom behandlingen ikke har gitt tilfredstillende respons. Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering/FISH) med tanke på del(17p) og molekylærgenetisk undersøkelse med tanke på TP53-mutasjon bør gjøres før hver ny behandlingslinje. Andelen pasienter som del(17p) og/eller TP53-mutasjon øker for hver behandlingslinje, og disse pasientene trenger annen behandling enn kjeomimmunterapi. Behandlingsmulighetene er:

1. Venetoklaks + anti-CD20 antistoff inntil KR, MRD negativ eller inntil 24 måneder
2. Kontinuerlig behandling med BTKIs (per i dag er kun ibrutinib aktuell) eller PI3KI

Etter vurdering Nye Metoder 2023 ble det besluttet at venetoklaks (Venclyxto) ikke kan brukes i kombinasjon med rituksimab (VR) til behandling av voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som tidligere har mottatt minst en behandling med BTK eller BCL-2-hemmer.

Fornyet behandling med kjemoimmunterapi hos pasienter hvor det ikke er påvist del(17p)/TP53-mutasjon er bare aktuelt hvis behandlingsrepsonsen har vart minst 3 år. Det bør utvises forsiktighet ved rebehandling med FCR pga. økt risiko for toksisitet og sekundær myeloid malignitet (evidensgrad B) 

• Ved symptomatisk residiv innen 3 år etter tidsbegrenset behandling eller non-respons på behandling bør behandlingsregimet endres uavhengig av førstelinje behandling (evidensgrad A).
• Ved symptomatisk residiv mer enn 3 år etter tidsbegrenset behandling kan det være aktuelt å gjenta primærbehandling gitt at fornyet utredning ikke har avdekket del(17p) eller TP53-mutasjon (evidensgrad B).
• Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 3 år etter initial behandling med kjemoterapi bør behandles med BTKIs, PI3KI eller venetoklaks eventuelt med tillegg av anti-CD20 antistoff (evidensgrad A).
• Yngre pasienter som responderer på behandlingen bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <70 år dersom de hadde primært resistent sykdom eller kort tid (<12 måneder) til andrelinje behandling (evidensgrad B).

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL, og man kan forvente 40–50 % 5 års sykdomsfri overlevelse og 60–65 % 5 års total­over­levelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (Dreger et al., 2010). Behandlings­resultatene, som alle er fra ikke-randomiserte studier, viser at progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ikke skiller seg særlig mye fra hverandre om transplantasjonen etterfølger myeloablativ kondisjonering eller doseredusert kondisjonering, men årsaken til behandlingssvikt er ulik.

Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppen (EBMT) utarbeidet konsensus­retningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (Dreger et al., 2007), og disse ble adaptert av det norske transplantasjonsmiljøet. Disse retningslinjene var basert på de behandlingsalgoritmene vi hadde før introduksjonen av BTKIs og BCL-2 hemmere. Nå er svært mange av den oppfatning at allogen stamcelletransplantasjon har en mer beskjeden plass ved KLL. Det knytter seg stor usikkerhet til hvordan vi skal identifisere de få pasientene som er kandiater for allogen stamcelletransplantasjon.

• Følgende pasienter <70 år kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon:
  1. Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon med tegn til behandlingssvikt på førstelinjebehandling med signalveishemmer (evidensgrad B).
  2. Pasienter i seinere behandlingslinjer med tegn til behandlingssvikt på behandling med signalveishemmere uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjonsstatus (evidensgrad B).
  3. Pasienter med klonalt relatert Richters transformasjon og som kan bringes i remisjon med R-CHOP eller lignende behandling (evidensgrad D).

De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet. Det er derfor viktig at poten­sielle transplantasjonskandidater identifiseres på et tidlig tidspunkt og at transplantasjonen gjennomføres mens sykdommen fortsatt er behandlingsfølsom. Nødvendig cytoreduktiv behandling kan da gjennomføres i forkant av transplantasjonen.

Strålebehandling

KLL er en systemisk sykdom, og kjemoimmunterapi er den viktigste behandlingsmodaliteten. Lymfoproliferative sykdommer er imidlertid svært følsomme for strålebehandling.

Miltbestråling tolereres vanligvis godt, og behandlingen gir god symptomatisk effekt hos 50–90 % av pasientene (Guiney et al., 1989). Miltbestråling er svært lite i bruk.

Strålebehandling gir også oftest effektiv palliasjon hos pasienter med plagsomme «bulky» lymfeknutemasser, og det kan være tilstrekkelig med lavere doser enn hva som konvensjonelt gis for å kontrollere lokale tumor masser (Girinsky et al., 2001).

Splenektomi

Splenektomi har aldri vært sammenlignet i randomiserte studier med annen behandling ved KLL. Dersom indikasjonen er anemi eller trombocytopeni kan en forvente effekt hos henholdsvis 50–77 % og 61–88 % av pasientene (Cusack et al., 1997; Seymour et al., 1997).

De aksepterte indikasjonene for splenektomi er symtomgivende massiv splenomegali og refraktære cytopenier.

Behandlingsregimer

Klorambucil var standard førstelinjebehandling ved KLL i mange år. Responsraten er dose­avhengig og har vært rapportert mellom 45–86 %. Tillegg av prednisolon til klorambucil gir ingen gevinst på overlevelsen og anbefales kun på indikasjonen samtidig autoimmun sykdom. Tillegg av rituksimab i doser som angitt under FCR eller obinutuzumab øker responsraten, responsvarigheten og totaloverlevelsen.

• Intermitterende klorambucil: 15 mg/m² p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimalrespons er mest brukt.
• Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m² p.o daglig (ca. 6 mg/dag som startdose)  justert slik at det oppnås moderat neutropeni/trombopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling.

Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca. 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0,5 x 10⁹/L og/eller trombocytter <50 x 10⁹/L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir.

Behandling fortsettes til det ikke lenger kommer bedring av responsen vurdert etter objektive responskriterier (tabell 7.5) og seponeres deretter. 4–6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås.

Bendamustin brukes både som førstelinjebehandling og som annenlinjebehandling.

• Bendamustin: 90 mg/m² iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling.

Ved kombinasjon med rituksimab gis 90 mg/ m² dag 1 og 2.

• Bendamustin 70 mg/m² dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombopeni, se Felleskatalogen. Det er ikke nødvendig med dosereduksjon ved nyresvikt.

Fludarabin og syklofosfamid (FC) gir høyere responsrate og lengre progresjonsfri overlevelse enn fludarabin monoterapi. Fludarabin monoterapi har ikke lenger noen plass i behandlingen av KLL.

• Fludarabin 40 mg /m2 p.o. eller 25 mg/m² i.v. (i 100 mL NaCl 0,9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m² dag 1–3
• Syklofosfamid 250 mg/m² p.o. eller 250 mg/m2 i 100 mL 5 % Glucose over 30 minutter dag 1–3 som gjentas hver 28. dag.

Dersom det er indikasjon for fludarabin-basert behandling bør den alltid gis som FCR-kurer; dvs. rituksimab eller annet anti-CD20 antistoff sammen med FC.

Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter <1,0 x10⁹/L og/eller trombocytter <50 x 10⁹/L (hematologisk toksisitet grad 3), utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende bein­margstoksistet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50 % av utgangsdosen.

Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til 30–60 mL/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance <30 mL/min bør alternativ behandling vurderes.

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutine­messig virus-profylakse, se kapittel Komplikasjoner, avsnitt "Infeksjonsprofylakse".

Det er teoretiske grunner til å gi fludarabin først; hemme reparasjon av syklofosfamidinduserte DNA-skader i tumorceller.

Dosejusteringer pga. redusert nyrefunksjon eller hematologisk toksisitet bør gjøres som anført i avsnittet om fludarabin.

Monoklonale anti-CD20 antistoffer

Rituksimab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det har vært brukt i kombinasjon med kjemoterapi med fludarabin (F), klorambucil, syklofosfamid (C), FC eller Bendamustin, og øker responsrate og progresjonsfri overlevelse i forhold til kjemo­terapi alene i de undersøkelser der slik sammenlikning er mulig.

Ved kombinasjon med kjemoterapi gis rituksimab oftest en gang hver 4. uke sammen med kjemoterapien.

Infusjonsrelaterte bivirkninger er influenzaliknende symptomer, hypotensjon og broncho­spasmer. Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv kortikosteroid, paracetamol og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler.

Fludarabin, syklofosfamid, og rituksimab (FCR)

Ved første kur gir noen rituksimab dagen før cytostatika (dag 0) eller fordeler dosen på to dager. Ved senere kurer gis rituksimab på dag 1.

• Rituksimab gis i dose 375 mg/m² ved første kur og 500 mg/m² ved senere kurer.
• Fludarabin og syklofosfamid gis som anført ovenfor for FC. Gjentas hver 28. dag.

Det er vanlig å gi rituksimab før fludarabin og syklofosfamid til slutt.

Ved cytopenier anbefales justering av syklofosfamid og fludarabindosene som anført ovenfor. Det er ikke nødvendig å justere rituksimabdosen ved cytopenier.

Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se avsnitt Komplikasjoner, avsnitt "Infeksjonsprofylakse".

Obinutuzumab er et annen generasjons anti-CD20 antistoff godkjent i Europa for behandling av KLL i første linje kombinert med klorambucil. Beslutningsforum har gitt sin tilslutning til at obinutuzumab kan benyttes i Norge.

• Obinutuzumab gis i dose fast dose på 1000 mg. Ved første behandling er det anbefalt å gi en testdose på 100 mg og dessuten premedikasjon som skissert for rituksimab.

Ofatumumab er ikke lenger tilgjengelig.

Kortikosteroider

Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1–2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se kapittel Autoimmune cytopenier.

Ved beinmargssvikt forsøker noen

• Høydose metylprednisolon (1 g/m² iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall,
  evt kombinert med
• Rituksimab (375 mg/m² iv dag 1, 8, 15 og 22)

Signalveishemmere

To kinasehemmere som hemmer signalering gjennom B-cellereseptoren er nylig markedsført i Norge.

Ibrutinib hemmer Brutons tyrosin kinase (BTKI). Det administreres p.o. i startdose 420 mg x 1 som kontinuerlig behandling og tåles vanligvis godt. Diare, tretthet og infeksjoner er de hyppigste bivirkningene. De fleste får økende lymfocytose den første tiden samtidig som glandelsvulst reduseres.

Acalabrutinib er annen generasjons BTKI. Det administrerers p.o. som kontinuerlig behandling; kapsler 100 mg 2 ganger dalig. Acalabrutinib forventes å få markedsførignstillatelse i Norge i 2021, og Metodevurdering forventes ferdigstillet i juni 2021.

Idelalisib er en PI3K hemmer som administreres p.o. 150 mg x 2 som kontinuerlig behandling med liknende effekt og bivirkningsprofil som ibrutinib, men inkluderer også leverpåvirkning og pneumonitt. Bivirkninger ses noe hyppigere ved idelalisib enn ibrutinib.

BCL-2 hemmer

Venetoklaks er en selektiv BCL-2-hemmer som administreres per oralt. Venetoklaks har effekt ved maligniteter med overekspresjon av BCL-2 slik som KLL.

Medikamentet tolereres realtivt godt. Den største utfordringen er utvikling av tumorlyse-syndrom ved oppstart og/eller doseøkning. Det anbefales derfor en gradvis opptrapping av dosen fra 20 mg daglig til 400 mg daglig over en 5 ukers periode og samtidig må man sørge for at pasientene har et høyt væskesinntak (2–2,5 L/daglig) og benytter urikosuriske medikamen­ter i hele opptrappingsfasen.