4.10. Konsoliderende AML terapi etter oppnådd komplett remisjon

Generelle retningslinjer. Man bør så langt mulig velge et helhetlig regime med veldokumen­tert effekt og toksisitet og ikke en individuell sammensetning av enkeltkurer. I praksis betyr det behandlinger en av følgende alterantiver:

1. Hovon/SAKK protokoll
2. Meyer protokoll

Begrunnede individuelle tilpasninger kan likevel bli nødvendige spesielt hos eldre pasienter samt pasienter med tilbakefall uten mulighet for kurasjon (se eget kapittel). Pasienter opp til 70–75 år skal vurderes med tanke på allogen stamcelletransplantasjon, og det er viktig at man velger et regime der de prognostiske parametrene er best mulig dokumentert og utprøvd i en pasientgruppe som er relevant for den enkelte pasient.

Bruk av MRD undersøkelser blir drøftet i et eget kapittel; prøver tas før induksjon og etter andre kur.

For pasienter med påvist FLT3-ITD mutasjon vises til eget avsnitt.

Konsolidering etter HOVON/SAKK

Ved HOVON/SAKK protokoll får alle pasienter etter induksjonsbehandlingen Induksjonskur nr. 2. På bakgrunn av cytogenetikk, MRD og komorbiditet besluttes det da om pasienten behandles med enten kombinasjonskur med mitoksantron og etoposid, autolog stamcelle­tranplantasjon eller allogen stamcelletransplantsjon.

Gruppen med god prognose 

• HMAS-behandling, kondisjonering med busulfan og cyklofosfamid.
• Dersom ikke HMAS er mulig gir man kur nr 3; kombinasjonskur med mitoksantron 10 mg/m²/dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Gruppene med intermediær 

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling.
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Gruppen med dårlig prognose

• Allogen stamcelletransplantasjon med familie- eller ubeslektet giver anbefales så sant mulig (se eget kapittel om allotransplantasjon).
• Dersom ikke allotransplantasjon gir man HMAS-behandling (se avsnitt ovenfor).
• Dersom heller ikke HMAS er mulig gir man som en tredje kur mitoksantron + etoposid slik som det er beskrevet ovenfor for pasienter med god prognose.

Pasienter som tilhører gruppen med relativt gunstig prognose er vanligvis ikke kandidater for allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon. Pasienter som er kandidater for allotrans­plantasjon og har donor bør transplanteres så raskt som mulig etter oppnådd full remisjon (Döhner et al., 2017). Dette bør skje slik at pasienten slipper å få mer enn 1–2 konsoliderende cytostatikakurer for å unngå at toksiske effekter bygger på seg (Döhner et al., 2017). Til pasienter som i god prognosegruppe uten uttalt komorbiditet anbefales autolog stamcelletransplantsjon.

Første kur HOVON regime:

Induksjon 1: Idarubicin kombinert med cytarabin, se avsnitt om induksjonsterapi.

Andre kur HOVON regime er:

For personer under 60 år:
Ett av følgende to regimer, begge regimer er brukt i hovon studier, regime med dunorubicin er det som brukes i aktuelle Hovon studier:

• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 102) gis med: 
  • Amsakrin 120 mg/m² dag 4–6
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager)
    eller:
• Konsolidering 1/Induksjon 2 (ad modum HOVON 132) gis alternativt som:
  • Daunorubicin 60 mg/m² dag 1 til 3
  • Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

For personer 60 til 65 år gis:

• Cytarabin 1 g/m² x 2 dag 1–6 (totalt 12 doser over 6 påfølgende dager).

Andre kur gis så snart som mulig hvis det er mer enn 15 % blaster i beinmargsutstryk på dag 17 etter start av induksjonsbehandling. Samme kur gis også ved blasttall under 15 %, men da gis kuren først etter hematopoietisk regenerasjon med platetall >100 x 10⁹/L og nøytrofile >1.0 x 10⁹/L.

Andre kur etterfølges av G-CSF som stamcellemobilisering før høsting og kryopreservering av stamcellegraft med unntak av pasienter som man allerede vet skal til allotransplantasjon i første remisjon.

I samsvar med HOVON 132 anbefales pasienter i god prognosegruppe høydose-behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)-behandling dersom dette lar seg gjennomføre (Vellenga et al., 2011). Pasienter i god prognosegruppe som anses ikke å tåle HMAS får konsoliderende behandling med kur 3 som inneholder mitoksantron og etoposid (se neste avsnitt).

Tredje kur 3: For pasienter ikke aktuellt for HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon gis som følger:

• Mitoksantron 10 mg/m² /dag for dag 1–5 og etoposid 100 mg/m²/dag for dag 1–5.

Konsolidering etter Mayer-protokollen med høydose cytarabin i gjentatte kurer. Alder til og med 60 år

Konsoliderende behandling med Meyer protokoll kan benyttes hos pasienter i god risiko­gruppe, eller til pasienter i andre risikogrupper som man mener ikke er kandidat for allogen stamcelletransplantsjon. Pasienter med funksjonsklasse 3 og 4 ved diagnose ble ikke inkludert i HOVON protokollene og for pasienter med alvorlig sykdomsmanifestjon og/ eller redusert organfunksjon med god prognose eller som ikke er kandidat for allogen stamcelletrans­plantasjon har Meyer protokollene vært et godt alternativ.

Dette regimet bygger på Mayer et al. sin studie der man benyttet induksjonskur basert på daunorubicin pluss cytarabin og med gjentatte kurer med høydose cytarabin (HDAC, 3 g/m²/dose) som konsolidering (Mayer et al., 1994). Basert på risikofaktorer for alvorlig nevrologisk toksisitet beskrevet i den kliniske studien gis denne behandlingen bare til pasienter i første remisjon som samtidig ikke er eldre enn 60 år, har kreatinin under 105 μmol/L og alkalisk fosfatase under 3 ganger øvre normalgrense:

Høydosert cytarabin (HDAC) 3 g/m⁴ x 2 gitt i.v. over 3 timer dag 1, dag 3 og dag 5, i gjentatte kurer med omlag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer totalt (Mayer et al., 1994; Tangen et al., 2008)

Ved nyresvikt gjøres dosereduksjon av cytarabin til 1–1,5 g/m². Dette regimet gir en 4 års residivfri overlevelse på 40–45 %; behandlingen er best dokumentert hos pasientene med gunstig og til dels intermediær risikogruppe (se tabell 4.6). Det må gis profylakse mot keratit med dexametason øyendråper under og to dager etter avsluttet behandlingen. Når man følger retningslinjene er cerebellar toksisitet sjelden. Imidlertid vil cerebellar toksisitet ofte være irreversibel og kuren må ved tegn på nevrotoksisitet avbrytes umiddelbart. Før hver kur gjøres blodtellinger, samt blod- og beinmargsutstryk for å sikre fortsatt remisjon.

Det er ikke et absolutt krav å gjennomføre 4 kurer; antall kurer og doseintensitet vurderes ut fra toksisitet etter tidligere kurer. Noen grupper hevder at 1–2 kurer med HDAC er tilstrekkelig. Andre mener at cytarabin doser på 2–3 g/m² gir for høy toksisitet og at en intermediær dose cytarabin (IDAC) på 1 g/m² er tilstrekkelig, men de studiene som ligger til grunn for det siste synspunktet benyttet cytarabin kombinert med andre cytostatika og ikke monoterapi. De norske erfaringene med HDAC regimet er gode (Tangen et al., 2008) og det er derfor rimelig fortsatt å anbefale dette.

Alder over 60–65 år – konsolidering med en kur intermediær cytarabin

Verdien av konsoliderende behandling hos denne pasientgruppen er omdiskutert. Gevinsten er i beste fall marginal. Hver enkelt eldre pasient må vurderes individuelt også under konsolide­rende behandling som må avpasses etter pasientens respons og etter den toksisitet man har sett under induksjonsbehandlingen, og eventuelle toksiske skader som opptrer senere. Man bør unngå flere kurer ved alvorlig toksisitet.

Med utgangspunkt i studien HOVON-SAKK-AML 103 (HOVON103) for pasienter over 65 år kan man benytte studiens standard-arm for konsolidering med kun en enkelt kur med intermediær dose cytarabin (Lowenberg et al., 2009):

Cytarabin 1 g/m² som infusjon over 6 timer, 2 ganger daglig i 6 påfølgende dager
(dag 1–6, totalt 12 doser.

Denne konsolideringskuren gis på bakgrunn av respons-evaluering på dag 17 etter start av induksjonskur. Ved tegn til persisterende sykdom (>15 % blaster) på dette tidspunktet gis IDAC-kuren umiddelbart. Beinmargsundersøkelse gjentas ukentlig og ved fortsatt lave blast-tall venter man med denne IDAC-kuren inntil man har oppnådd regenerasjon av perifere blod­verdier. Denne IDAC-kuren må gis seinest 8 uker etter start av induksjonskuren.

Alder over 65–70 år – konsolidering med inntil 7 lavdose-kurer

Man benytter et regime med inntil 7 kurer med mer lavdosert kjemoterapi; denne behandlingen har vist overlevelsesgevinst i en randomisert undersøkelse sammenlignet med mer intensiv behandling (Gardin et al., 2007).

Behandlingen må imidlertid avpasses etter respons og toksisitet.

Behandlingen består av inntil 7 kurer med daunorubicin og cytarabin gitt hver 4. uke:

Dag 1: Daunorubicin 45 mg/m² intravenøst
Dag 1–5: Cytarabin 60 mg/m² som subkutan 12 timers infusjon på pumpe

Kuren kan gis poliklinisk. Antibiotika, transfusjoner og sykehusinnleggelse kan bli nødvendig, men behovet er mindre enn ved vanlig aplasibehandling (Gardin et al., 2007).

For pasienter sam man mener ikke tåler intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletransplantasjon

For pasienter med intermediær eller dårlig risiko leukemi, der man etter induksjon mener at ytterligere konsolideringsbehandling med intensiv kjemoterapi eller allogen stamcelletrans­plantasjon ikke er aktuelt grunnet stor risiko for prosedyre-relatert død har vedlikeholds­behandling med azacitidine vist økt leukemi-fri overlevelse. Hos disse pasientene kan man overveie månedlig azacitidine i ett år (evidensgrad C) (Huls et al., 2019).

Pasienter i første remisjon tilbys konsolidering i samsvar med ett av følgende anbefalte regimer:

• Allogen stamcelletransplantasjon kan vurderes hos pasienter opp til 70–75 år.
• Pasienter inntil 65 år kan behandles i samsvar med HOVON-SAKK protokoll som hos noen pasienter vil inkludere autolog stamcelletransplantasjon.
• Alternativt kan pasienter inntil 60 år behandles med høydose cytarabin 3 g/m² to ganger daglig dag 1, dag 3 og dag 5 i gjentatte kurer med om lag 4 ukers mellomrom, inntil 4 kurer.
• Alternativt kan pasienter over 60–65 år tilbys et regime med enten (i) en konsolideringskur basert på cytarabin intermediær dose; eller (ii) gjentatte kurer med lavdosert daunorubicin og subkutan cytarabin.