4.22. Komplikasjoner ved behandling med ATRA og ATO

Differensieringssyndrom (Retinoic acid syndrom, RAS)

Differensieringssyndrom sees ved induksjonsbehandling med ATRA og ATO. Det er kjennetegnet med væskeretensjon, hypo­tensjon, nyresvikt, serositt (pleura og/eller perikardvæske), lungeinfiltrater og lungesvikt. Moderat til alvorlig differensieringssyndrom sees hos opp til 30 % av pasientene, og ubehand­let kan alvorlig differensiringssyndrom bli livstruende. Det eksisterer ingen aksepterte diagno­stiske kriterier eller graderingssystem, og tilstander er ofte ikke mulig å skille fra sepsis. Følgende symptomer kan forkomme og noen angir at man skal mistenke tilstanden dersom man har minst tre av symptomene feber, vektøkning, lungeinfiltrater på rtg. thorax, pleura/perikardvæske, hypotensjon eller nyresvikt.

Ved mistanke om differensieringssyndrom (uansett alvorlighetsgrad) skal man starte behandling med Dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Tallman et al., 2000). Denne behandling kontinueres frem til symptomene er borte og pasienten har oppnådd komplett remisjon. Det er ikke nødvendig med profylakse ved påfølgende kurer.

Ved alvorlig differensieringssyndrom skal behandling med ATRA og ATO stanses inntil tilstan­den bedres; behandling med ATRA og ATO kan da gjenopptas. Noen studier har benyttet profylaktisk behandling med steroider, men det er uenighet om dette er godt nok dokumenter til å innføres rutinemessig. Risiko for alvorlig differensieringssyndrom ser ut å være avhengig av leukocyttall ved diagnose og om det foreligger nyresvikt. Generelt anbefaler vi ikke profylaktisk behandling med steroider. Hos pasienter med høyrisiko APL (Lpk over 5–10 x 10⁹/L) eller nyresvikt (kreatinin over 120 mmol/L) kan man imidlertid overveie profylaktisk behandling med dexamethason 10 mg intravenøst morgen og kveld (Kelaidi et al., 2009; Sanz et al., 2014).

Forlenget QT tid

Behandling med ATO kan gi forlenget QT tid og potensielt livstruende arytmier; QTc skal derfor monitoreres før hver infusjon. Hos pasienter med betydelig kardio­gen komorbiditet bør man også overveie telemetri under behandling. Før infusjon av ATO skal nivå av kalium være over 4,0 mmol/L og magnesium over 0,7 mmol/L. Man bør unngå bruk av andre medikamenter som også kan forlenge QT tiden (for eksempel kinoloner eller visse antiemetika som ondansetron). Ved beregning av QTc skal man ikke benytte Bazzets formel. I den Italienske studien med ATRA og ATO ble følgene formel benyttet:

QTc=QT+0.154 x (1000 – RR)

ATO skal ikke startes hvis QTc er over 500 ms. Etter behandling med ATO kan QTc være forlenget i opptil en uke etter avsluttet infusjon.

Hyperleukocytose

Under behandling med ATRA og arsenikk er det ikke uvanlig at det tilkom­mer leukocytose. Fordi man er redd for at dette kan forverre koagulopatien eller utløse differen­sieringssyndrom er det anbefalt å starte med hydroxyurea etter følgende doseringstabell:

Lpk 10–50 x 10⁹/L: 500 mg fire ganger daglig
Lpk over 50 x 10⁹/L: 1000 mg fire ganger daglig

Alternativet er repeterte enkeltdoser cytarabin eller idarubicin. Ved APL er det ikke anbefalt å utføre leukaferese fordi det kan forverre koagulopatien.

Hepatotoksisitet

Stigning av ALAT, bilirubin og/eller ALP til mer enn 5 ganger øvre referanse­område observeres hyppig under induksjonsbehandling med ATO. Hepatotoksisitet er sjelden under konsolideringsbehandlingen. ATRA og ATO kan kontinueres frem til ALAT, bilirubin eller ALP stiger over 5 ganger øvre normalgrense. Når disse verdiene faller under 4 ganger øvre normalgrense kan man starte igjen med ATRA og ATO i halv dosering. Hvis man etter 4 dager (to doser ATO) ikke observerer ny stigning av leverprøvene, kan man igjen øke til full dose ATRA/ ATO.

Pseudotumor cerebri

Pseudotumor cerebri er en kjent bivirkning av ATRA. Tilstanden er karakterisert ved kvalme, svimmelhet, hodepine, synstap og funn av papilleødem og forhøyet intraspinalt trykk uten at man kan påvise annen åpenbar intracerebral årsak. Spinalpunksjon/​intraspinal trykkmåling vil som regel være kontraindisert på grunn av økt blødningsrisiko. Diagnosen stilles klinisk etter at man har utelukket andre årsaker. Ved sterk mistanke om pseudotumor cerebri skal behandling med ATRA stoppes frem til symptomene har gått tilbake. Når dette har skjedd kan ATRA startes i halv dose, etter ytterligere en uke bør man forsøke å trappe opp til full dose.

Anbefalinger:

Generelle behandlingsretningslinjer ved APL:

• Hos pasienter med nydiagnostisert APL skal man gi tranfusjoner av trombocytt- og fibrinogen konsentrat for å holde trombocytter over 30–50x10⁹/l og fibrinogen over 1,5 g/l fram til koagulopatien ikke lengre er til stede.
• Pasienter som etter oppstart av ATRA og eller arsenikk-trioksid (ATO) utvikler tegn på differesieringssyndrom skal umiddelbart starte behandling med intravenøs dexamethason 10 mg morgen og kveld.
• Vi anbefaler generelt ikke profylaktisk behandling med dexamethason, men det kan overveises hos pasienter med nyresvikt og/ eller leukocytter over 10 x 10⁹/l.