Bakgrunn
Flere randomiserte studier har vist at daunorubicin gitt i tre dager med dagsdoser 90 mg/m2 kroppsoverflate gir høyere remisjonsfrekvens og bedre langtidsoverlevelse enn dagsdoser på 45 mg/m2 når daunorubicin kombineres med cytarabin infusjon (Luskin et al., 2016). Dette er vist i flere studier for pasienter opp til 65 år, mens effekten av økte daunorubicindoser er langt dårligere dokumentert for pasienter over 65 år, og en studie viste ingen sikker gevinst av økt daunorubicindose for denne aldersgruppen (Lowenberg et al., 2009). En randomisert studie har vist ingen forskjell mellom dagsdoser 60 mg/m2 og 90 mg/m2, men disse pasientene fikk alle også neste kur som inneholdt daunorubicin 50 mg/m2 i tre dager (Burnett et al., 2015b). En siste og mindre studie viste heller ingen forskjell mellom daunorubicin dagsdoser på 60 mg/m2 og 80 mg/m2, men også her inkluderte man antracyclin i konsolideringen (Vaezi et al., 2017).
En stor randomisert studie viste likeverdige resultater for daunorubicin i dagsdoser 90 mg/m2 og idarubicin 12 mg/m2 når begge medikamentene ble gitt i tre dager kombinert med cytarabin 200 mg/m2/døgn som infusjon i 7 dager (Lee et al., 2017). En annen studie gav ingen overbevisende holdepunkter for at økning av idarubicin 12 mg/m2/dag fra tre til fire dager gav bedre resultater i kombinasjon med cytarabin for pasienter i alderen 50–70 år (Pautas et al., 2010).
To større studier har undersøkt om forsinkelse av behandlingsstart påvirker prognosen. I den ene studien var mediantid fra diagnose til behandlingsstart 8 dager og man fant ingen effekt på prognosen (Bertoli et al., 2013), i den andre studien var mediantiden 4 dager fra diagnose til behandlingsstart og man fant en dårligere overlevelse for pasienter under 60 år ved forsinket behandlingsstart ut over 4 dager (Sekeres et al., 2009).
For behandling av pasienter med påvist FLT3-mutasjon vises til kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML.
CPX-351 (Vyxeos liposomal) er en liposomal formulering av cytarabin og daunorubicin som er godkjent i behandling av terapirelatert myeloid neoplasi. I denne pasientgruppen har CPX-351 vist seg å gi en høyere andel pasienter som oppnår CR/CRi enn standard induksjonsbehandling. Grunnet akkumulasjon av liposomer i beinmarg gir CPX-351 noe høyere behandlingsrelatert mortalitet grunnet lengre aplasiperioder og større risiko for alvorlige bakterielle infeksjoner.
Vyxeos liposomal er godkjent av Nye metoder til behandling av nylig diagnostisert, terapirelatert akutt myelogen leukemi (t-AML) eller AML med myelodysplasirelaterte forandringer (AML-MRC).
Gjennomføring av induksjonsbehandling
Det tas beinmargsaspirat på mellom 14–28 dager etter start av behandlingen, tidspunkt er avhengig av protokoll, se under. Dersom det er over 15 % blaster i beinmargsutstryket må man gi ny cytostatikaterapi. De fleste vil i dag regne at en kur som inneholder høy/intermediær dose cytarabin er beste alternativ for pasienter som ikke går i komplett remisjon etter første induksjonskur. I en slik situasjon vil man tilrå følgende alternativer:
- Pågående HOVON-protokoll: Her er det krav om beinmargsprøve mellom dag 17 og 28, så eventuelt ukentlig frem til man har bekreftet CR/CRi eller manglende respons. Dersom man på dag 17 eller på et seinere tidspunkt påviser økte blaster over 15 % starter man umiddelbart andre kur (se nedenfor).
- Mayer-protokollen: Behandlingen bygger på konsolidering med høydose cytarabin. Dersom man har økte blaster i beinmarg på dag 14–17 bør man gi enten andre kur som ved HOVON-regimet (se nedenfor) eller gi kur etter FLAG-Ida (se kapitlet om resistens/tilbakefall).
Dosejustering ved lever og nyresvikt
Cytarabin i doser som benyttes ved induksjonsregimene ovenfor trenger ingen justering ved lever eller nyresvikt. Det er ingen enighet om man skal justere antracyclindoser ved nyresvikt; noen store sentre gjør ikke dette mens andre justerer basert på kreatinin ved behandlingsstart:
Anthracyclin S-kreatinin (mmol/L) | % dose |
|---|---|
Normal kreatinin | 100 % dose |
<250 | 75 % dose |
>250 | 50 % dose |
Ved påvirket leverfunksjon bør man vurdere å dosejustere anthracyclin etter følgende retningslinjer basert på bilirubinverdi ved behandlingsstart:
S-Bilirubin (mmol/L) Anthracyclin | % dose |
|---|---|
Normal bilirubin | 100 % |
<50 | 75 % |
>50 | 50 % |
Det må understrekes at flere HOVON-studier har hatt som et krav at estimert GFR skal være over 60 for at pasientene skulle kunne inkluderes.
Behandling ved Akutt udifferensiert leukemi (AUL) og akutt leukemi med blandet fenotype (mixed phenotype acute leukemia, MPAL)
Det er ingen konsensus om hva som er optimal behandling for MPAL og AUL. Data fra observasjonelle studier viser høyere andel komplette remisjoner etter ALL behandling enn AML-behandling. For pasienter med påvist translokasjon MPAL med t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales behandling med Hyper-CVAD med tillegg av tyrosinkinasehemmer. For pasienter uten t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 anbefales induksjonsbehandling som beskrevet i kapittel om ALL.
(Wolach et al., 2015, 2017)
Inklusjon av et tredje medikament i induksjonsbehandlingen?
Midostaurin kan bli aktuelt å vurdere som et tredje medikament i induksjonsbehandlingen hos pasienter med Flt3-ITD og som ikke er aktuelle for stamcelletransplantasjon; medikamentet bør i så fall brukes som del av et helhetlig behandlingsopplegg (Stone et al., 2017).. Gemtuzumab kan også bli aktuelt spesielt for pasienter med CD33+ AML celler og lav eller intermediær risiko der man vet at stamcelletransplantasjon ikke vil være aktuelt i første remisjon (Hills et al., 2014).
Anbefaling:
Man tilrår følgende for intensiv induksjonsbehandling:
- Ved induksjonsbehandling hos pasienter opp til 65 år skal gis daunorubicin ≥60 mg/m2/d. Anbefalingen er daunorubicin 90 mg/m2 daglig i 3 dager eller idarubicin 12 mg/m2 daglig i 3 dager, begge kombinert med cytarabin 200 mg/m2 kroppsoverflate/døgn som kontinuerlig døgninfusjon i 7 døgn.
- Induksjonsbehandling hos pasienter i alderen 66–80 år etter individuell vurdering er daunorubicin 60 mg/m2/dag i 3 dager og cytarabin 200 mg/m2/dag i 7 døgn.
- Induksjonsbehandling bør startes så snart som mulig og senest 5 døgn etter at leukemi-diagnosen er stilt.
- Hos pasienter over 65 år med påvist CBF AML (inv((16)(p 13q22)/t(16;16)(p 13q22) eller t(8;21)(q22;q22), kan man vurdere tillegg av gemtuzumab ozogamicin.
- For pasienter med FLT3-ITD og FLT3-TKD mutasjon anbefales tillegg av midostuarin til induksjonsbehandlingen. Midostaurin 50 mg x2 gis da som da dag 8 til 21, se kapittel Behandlings hos pasienter med FLT3 positiv AML for konsolidereningsbehandling ved FLT3 mutert AML.