11.1. Typiske og atypiske karsinoide svulster

Karsinoide svulster er sjeldne, men forekomsten er økende med ca 1,2 nye tilfeller per 100 000 i Norge (Boyar Cetinkaya et al., 2017). De fleste karsinoide svulster oppstår i GI-traktus mens ca 17 % har opprinnelse i lungene (Detterbeck, 2010). Lungekarsinoider utgjør ca 2 % av primær lungekreftsykdom (Harpole, Feldman, Buchanan, Young, & Wolfe, 1992) og det skilles mellom typiske og atypiske karsinoide svulster. De typiske karsinoide svulstene er høyt differensierte og har vanligvis god prognose. Omtrent 10 % av lungekarsinoidene er atypiske (Fink et al., 2001), disse har høyere risiko for å utvikle metastaser og for tilbakefall etter kirurgi. Karsinoidene har ingen klar sammenheng med røyking, imidlertid er det sett mulig sammenheng mellom røyking og utvikling av atypiske karsinoider (Fink et al., 2001).

Vel 30 % av lungekarsinoidene er lokaliserte til trakea og hovedbronkiene, og i ca 10 % av tilfellene ses metastaser til mediastinale lymfeknuter. Hemoptyse ses hos 10 – 20 % av pasientene. I motsetning til de gastrointestinale karsinoidene, ses typisk karsinoid syndrom med flushing, diare og asthmaliknende symptomer svært sjelden, forekomsten er angitt til 2 % (Fink et al., 2001). Lungekarsinoider kan også produsere ACTH og gi Cushings syndrom. Se for øvrig "Typisk karsinoid tumor (NET G1) og atypisk karsinoid tumor (NET G2)" i Histopatologisk diagnostikk for klassifisering og histologisk vurdering av karsinoide tumores.

Utredning

I utgangspunktet håndteres karsinoider som ved utredning av lungesvulster generelt, men i det diagnosen karsinoid bekreftes, kan andre undersøkelser være indiserte (Caplin et al., 2015). Stadieinndelingen er som for lungekreft generelt. Sentrale svulster er ofte lett tilgjengelig for biopsi ved bronkoskopi og perifere lesjoner for cytologi, men definitiv diagnose vil ofte kreve større mengder vev.

Nukleærmedisinske somatostatin-baserte undersøkelser som ⁶⁸Ga-DOTATATE/⁶⁸Ga-DOTATOC og oktreotidscintigrafi med SPECT/CT kan anvendes i diagnostikken av nevroendokrine tumores, se "Vurdering av T-stadium" i Utfyllende informasjon om utredning av lungekreft.

Tumormarkøren kromogranin A kan være forhøyet i blod hos noen pasienter med karsinoider, men nivåene overlapper med den friske befolkningen, og kan være forhøyet ved en rekke medisinske tilstander (Korse et al., 2012). ProGRP er beskrevet å ha en viss prognostisk verdi men er ikke i rutinebruk (Korse et al., 2012). Ved mistanke om karsinoid syndrom bør urin-5HIAA måles i morgenurin.

Kirurgi

Primærbehandling for lungekarsinoider er kirurgi. Som hovedregel skal karsinoide svulster opereres etter samme prinsipp som annen primær lungekreft. Preoperativt har en som regel ikke nok vev til å skille mellom typisk og atypisk karsinoid. Sublobar reseksjon med inntil 5 mm margin kan være akseptabelt ved typiske karsinoider pga liten tendens til submukosal spredning (Filosso et al., 2013). Ved sublobær reseksjon av svulst som viser seg å være typisk karsinoid kan en avstå fra restlobektomi, men dette bør gjøres ved atypisk karsinoid. Overlevelsen etter 5- og 10 år for opererte pasienter med typiske karsinoider er mer enn 90 %, mens den for de atypiske er hhv 70 % og 50-60 % (Cardillo et al., 2004; Detterbeck, 2010; Wirth, Carter, Jänne, & Johnson, 2004). 5-20 % av typiske, og 30-70 % av atypiske karsinoider har spredning til lymfeknuter, og lymfeknutedisseksjon må derfor gjøres. For atypiske karsinoider er lymfeknutestatus, reseksjonsgrad og residiv faktorer forbundet med dårligere prognose (Cañizares et al., 2014).

Det er ikke holdepunkter for at adjuvant medikamentell behandling har effekt verken ved typiske eller atypiske karsinoider uansett lymfeknutestatus, og dette anbefales ikke (K. L. Anderson et al., 2017; Nussbaum et al., 2015).

Laserbehandling kan være nyttig for å avhjelpe bronkial obstruksjon før kirurgi og for å få oversikt perifert for tumor ved bronkoskopi. For medisinsk inoperable pasienter kan endobronkial laserbehandling være et alternativ. Laserbehandling er også beskrevet som en behandlingsmulighet med kurativt potensiale (Neyman et al., 2012).

Medikamentell behandling

Både typiske og atypiske karsinoider er mindre kjemofølsomme enn SCLC. I motsetning til gastrointestinale karsinoider, er det sparsomme data vedrørende effekt av medikamentell behandling på karsinoider med utgangspunkt i lungene.

Basert på en rekke små studier, hver med 4-5 pasienter synes somatostatinanaloger å ha en veksthemmende effekt hos 30-70 % av de behandlede. Somatostatinanaloger har ofte en meget god effekt på hormoninduserte symptomer som diare og flushing.

Peptidreseptor-radionuklidterapi (PRRT-behandling) er et etablert behandlingsprinsipp, som kan benyttes for behandling av undergrupper av pasienter med nevroendokrin kreft med spredning. Best dokumentasjon foreligger foreløpig for gastrointestinale nevroendokrine svulster (Strosberg et al., 2017). ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera®) er et legemiddel som er godkjent av European Medicines Agency for behandling av nevroendokrine neoplasier. Norske pasienter har tidligere blitt sendt til Sverige eller Danmark for slik behandling, men Beslutningsforum fattet 27.8.18 vedtak om at denne behandlingen kan innføres i Norge (https://www.fhi.no/publ/2018/peptidreseptor-radionuklidterapi-basert-pa-lutetium-for-behandling-av-nevro/). Behandling med ¹⁷⁷Lutetium-DOTATATE (Lutathera®) tilbys nå ved universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. Tumor må ha opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC eller oktreotidscintigrafi, for å kunne behandles med Lutathera®. Prinsippet i behandlingen er at injisert legemiddel fester seg til somatostatinreseptorer på kreftcellene og det radioaktive ¹⁷⁷Lutetium utsender β-partikler som bestråler tumor.

Interferon-alfa kan stoppe vekst (Granberg et al., 2001), men dette preparatet tolereres ofte svært dårlig. mTOR hemmeren everolimus har også vist veksthemmende effekt på lungekarsinoider med en median progresjonsfri overlevelse på 11 mnd (Yao et al., 2016). Disse biologiske behandlingene er per i dag mest aktuelle for pasienter med lungekarsinoider med lav proliferasjon, Ki 67 <10 / mitoseindeks < 20.

For mer hurtigvoksende karsinoider kan kjemoterapi med kombinasjonen temozolomid monoterapi, eller i kombinasjon med kapecitabin, ha effekt på en del pasienter (Crona et al., 2013). Også sunitinib er beskrevet å ha effekt ved lungekarsinoider (Kulke et al., 2008). Alternativt kan platinum/etoposid forsøkes (Moertel, Kvols, O'Connell, & Rubin, 1991). Grunnet betydelige bivirkninger anbefales dette først etter svikt på andre behandlinger eller ved svært rask veksthastighet, gjerne bekreftet ved en ny vevsprøve med proliferasjonsindeks-estimering da særlig atypiske karsinoider kan endre aggressivitetsgrad. Etablert behandling for gastrointestinale karsinoider med streptozocin og syklofosfamid eller 5FU har tvilsom effekt ved karsinoider i luftveiene (Moertel & Hanley, 1979).

Nyilg ble det publisert en ikke-randomisert fase 2-studie hvor 28 pasienter med metastatisk nevroendokrine sykdom (inkludert 11 med utgangspunkt i lunge) ble behandlet med kombinasjonen temozolamid og nivolumab. Av de 11 pasientene med metastatisk karsinoid fra lunge, responderte 7 (64%), PFS var 11,1 mndr (Owen et al., 2022).

Strålebehandling

Karsinoider er mindre strålefølsomme enn SCLC og indikasjoner for strålebehandling er omdiskuterte (Bilski et al., 2021). Postoperativ strålebehandling av atypiske karsinoider (men ikke typiske) vil kunne være aktuelt ved N2-sykdom og ved makroskopisk ufri rand etter kirurgi. Stråledose på opptil 60 Gy er beskrevet, gitt enten sekvensielt med kjemoterapi (platinum+etoposid) eller konkomitant (Mackley & Videtic, 2006). Stereotaksi kan være et alternativ til kirurgi hos pasienter med typisk/atypisk karsinoid i stadium I/II og som ikke ønsker kirurgi, eller er medisinsk inoperable (Singh, Chen, Cummings, & Milano, 2019). Teknisk inoperable svulster (stadium III) kan vurderes for kjemoradioterapi som ved ikke-småcellet lungekreft (se Non-kirurgisk behandling av stadium II/III).

Kontroller

Det finnes ingen studier som kan brukes til å skissere et evidensbasert oppfølgingsopplegg. Det er ikke helt uvanlig at pasienter med antatt kurativt behandlede lungekarsinoider kan få påvist residiv etter 5-15 år. Dermed vil et pragmatisk oppfølgingsopplegg kunne være: 6 mnd., 1 år, 2 år, 3 år, 4 år, 5 år, 7 år og 10 år etter kirurgi, og individuell vudering deretter.

Kontroller tilpasses individuelt og etter lokale bildediagnostiske protokoller. Typiske karsinoider metastaserer svært sjeldent, og CT toraks med kontrast er tilstrekkelig kontroll-modalitet. Ved atypiske lungekarsinoider, som kan være aggressive, anbefales kontroller med CT toraks/øvre abdomen med kontrast. Karsinoid-metastaser er ofte hypervaskulære og ses best i arteriell kontrastfase. Derfor anbefales kontrast i både arteriell fase og portovenøs fase over leveren, mens det er tilstrekkelig med kun venøs fase over toraks. MR abdomen bør vurderes hos pasienter under 50 år for å redusere strålebelastningen (Caplin et al., 2015).

Somatostatinreseptor-basert bildediagnostikk anbefales ikke i rutinekontroller. Samtidig kromogranin A -analyse gir erfaringsmessig liten/ingen tilleggsgevinst utover bildediagnostikk. Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer ved ev. progresjon.

For pasienter som ikke er radikalt operert vil det avhengig av behandlingsmodalitet som velges være behov for kontroller med 3-6 mnd. intervaller

Behandlingsansvar

Behandlingen av pasienter med utbredt sykdom som ikke kan kureres ved kirurgi er i prinsippet som for nevroendokrine svulster utgått fra GI-traktus. Det anbefales derfor kontakt med avdelinger som behandler disse for råd og eventuelt overføring av videre behandling.