Molekylær, målrettet behandling og immunterapi
For pasienter som ikke er kandidater for kirurgisk eller annen lokalbehandling grunnet lokalavansert eller metastatisk sykdom, kan systemisk tumorrettet behandling være et alternativ. I økende grad vurderes også nå systemisk behandling tidligere i sykdomsforløpet. Det er foreløpig for lite data til å vite eksakt hvordan behandlingen skal sekvenseres, men som nevnt (i avsnittet "Transarteriell kombinert med annen behandling" i kapittelet Transarterielle teknikker) har for eksempel en multisenter fase 3-studie fra Kina (LAUNCH-studien) vist betydelig gevinst av å kombinere TACE med lenvatinib (Peng et al., 2022). Per i dag har vi imidlertid ikke grunnlag for å anbefale neoadjuvant systemisk behandling i tilfeller der kurativ behandling er mulig.
Det er så langt heller ikke indikasjon for adjuvant behandling etter kirurgi utenfor kliniske studier. Sorafenib har ikke vist effekt i adjuvant setting (Bruix et al., 2015). Etter lovende fase 2-studier, avventes resultater fra studier med immunterapi i adjuvant setting,
Både effekt av - og toleranse for - systemisk behandling vil avhenge av at pasienten har bevart leverfunksjon, god allmenntilstand og funksjonsklasse (ECOG). Diagnosen bør sikres histologisk før onkologisk behandling.
Systemisk behandling, som er i rask utvikling, bygger nå på tre behandlingsprinsipper; multikinasehemming, angiogenesehemming og sjekkpunkthemming.
FIGUR KOMMER
Figur 3. Oversikt signalhemmere og antistoffer som har vist effekt mot HCC, og hvordan de påvirker T-celler, tumorceller og endotelceller (fase III-data markert med grønne og gule bokser; fase II-data markert med røde bokser). Llovet et al. (2021)
Immunterapi i form av PD-L1-hemmeren atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab (atezo+bev), eller i form av PD-L1-hemmeren durvalumab i kombinasjon med CTLA4-hemmeren tremelimumab, er godkjent av Beslutningsforum til bruk i førstelinje for inoperabel HCC hos pasienter som ikke tidligere har mottatt systemisk behandling. (Atezolizumab (Tecentriq) - Indikasjon X - Nye metoder) (Durvalumab (Imfinzi) og tremelimumab (Imjudo) - Nye metoder)
IMbrave 150-studien viste både økt overlevelse (median OS 19,2 md. vs. 13,4 md.) og bedre livskvalitet ved behandling med atezo+bev enn ved sorafenib. Objektiv responsrate (OR) var 27,3 % (hvorav 5,5 % med komplett respons) i atezolizumab/bevacizumab-gruppen mot 11,9 % hos dem som fikk sorafenib. Med tanke påbevacizumab, vil pasientene ofte trenge gastroskopi for å utelukke behandlingstrengende varicer før oppstart. I tillegg må eventuell hypertensjon og venøs tromboembolisme behandles adekvat før oppstart. Ved arterielle tromboemboliske hendelser, eller alvorlig blødning, må bevacizumab seponeres. For atezolizumab må man være oppmerksom på immunologiske kontraindikasjoner og bivirkninger. Ved responsevaluering må man kjenne til muligheten for såkalt pseudoprogresjon, der det kan være aktuelt å kontinuere behandling i minst fire uker og gjenta responsevalueringen før det ev. konkluderes med progresjon (Costa et al., 2021).
I HIMALAYA-studien ga dobbel immunterapi i form av en enkelt dose med CTLA4-antistoff kombinert med kontinuerlig PD-L1-antistoff hver fjerde uke (STRIDE-regimet; Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) bedre overlevelse enn sorafenib (median OS 16,4 md. vs. 13,8 md.) (Abou-Alfa, 2022). Som sekundært endepunkt viste studien at durvalumab i monoterapi var ikke-underlegen sammenlignet med sorafenib og bedre tolerert enn de to andre behandlingsregimene. Både kombinasjonsbehandlingen (durvalumab/tremelimumab) og durvalumab monoterapi er godkjent for bruk i førstelinje ved avansert eller inoperabelt HCC (Durvalumab (Imfinzi) og tremelimumab (Imjudo) - Nye metoder. Durvalumab (Imfinzi) - Indikasjon IV - Nye metoder). Dette er et godt alternativ til behandling med atezolizumab/bevacizumab i førstelinje i de tilfellene der det foreligger kontraindikasjoner for VEGF-hemmere, men ikke for sjekkpunkthemmere.
For pasienter som er aktuelle for kombinasjonsbehandling med immunterapi bør man diskutere begge alternativer, og vektlegge både fordeler og ulemper ved hvert regime (risiko for blødning, kardiovaskulære hendelser, immunmedierte bivirkninger, tilgjengelighet av langtidsdata, hyppighet av behandlingsbesøk, behov for endoskopi osv.) for å avgjøre det mest passende alternativet for den enkelte pasient, basert på bivirkningsprofil, pasientpreferanser og behandlingsmål.
Alternative behandlingsmuligheter i førstelinje er ulike multikinasehemmere. Sorafenib har inntil godkjenning av atezolizumab og bevacizumab vært førstelinjes behandling for disse pasientene, basert på resultatene fra SHARP-studien som ble publisert i 2008 (Llovet et al., 2008). Lenvatinib, en annen multikinasehemmer, viste ikke-underlegenhet (median OS 13,6 md. vs. 12,3 md.) og annerledes bivirkningsprofil, sammenlignet med sorafenib i REFLECT-studien (Kudo et al., 2018) og er basert på dette også godkjent som førstelinjes behandling ved HCC. Videre er regorafenib godkjent til bruk som andrelinjes behandling etter progresjon på sorafenib (Bruix et al., 2017). Det er foreløpig uavklart hva som er beste andrelinjesbehandling etter atezolizumab/bevacizumab - durvalumab/tremelimumab eller durvalumab monoterapi - men aktuelle regimer som kan vurderes vil være lenvatinib, sorafenib og regorafenib. De vanligste bivirkninger av disse medikamentene er fatigue, diaré og hånd- og fotsyndrom, som oftest vil være reversible ved dosereduksjon eller seponering. Andrelinjes behandling bør vurderes ved bevart leverfunksjon og godt funksjonsnivå etter både tyrosinkinasehemmere og immunterapi, siden data tyder på lengre sykdomskontroll enn ved kun én linjes behandling.
Ramucirumab og kabozantinib er inkludert som behandlingsalternativer i hhv. andrelinje og andre-/tredjelinje i hhv. REACH2-studien og CELESTIAL-studien. Estimert median overlevelse var 8,5 md. for pasienter med AFP > 400 og tidligere behandling med sorafenib som fikk ramucirumab mot 7,3 md. ved placebo (Zhu et al., 2019). Median overlevelse med kabozantinib var 10,2 md. vs. 8,0 md. for placebo (Kelley et al., 2020). Per november 2024 er disse medikamentene til vurdering i Nye metoder.
Biopsi for undersøkelse av genforandringer med tanke på mer målrettet terapi kan vurderes, men per november 2024 er det kun entrektinib som er godkjent målrettet behandling for pasienter med HCC. Entrektinib har tumoragnostisk godkjenning i andre linje eller senere, når ikke andre tilfredsstillende behandlingsalternativer foreligger, dersom NTRK-fusjon påvises i tumor, noe som imidlertid er svært sjelden ved HCC (Entrektinib (Rozlytrek) - Indikasjon II - Nye metoder).
Inklusjon i aktuelle kliniske studier bør tilstrebes i hele behandlingsløpet.
Konvensjonell kjemoterapi
Konvensjonell kjemoterapi, blant annet doksorubicin og FOLFOX (Qin et al., 2013), har tidligere vært forsøkt, men det er ikke dokumentert effekt på overlevelse, og det kan derfor ikke anbefales på generelt grunnlag.
Anbefalinger
- Atezolizumab i kombinasjon med bevacizumab eller durvalumab i kombinasjon med tremelimumab anbefales i førstelinje til behandling av inoperabel HCC hvis det ikke foreligger kontraindikasjoner.
- Durvalumab, lenvatinib og sorafenib er også godkjente alternativer i førstelinjes behandling av inoperabel HCC.
- Regorafenib er godkjent som andrelinjes behandling ved progresjon på sorafenib.
- Det er foreløpig uavklart hva som er beste andrelinjes behandling etter atezolizumab/bevacizumab - durvalumab/tremelimumab eller durvalumab monoterapi -men aktuelle regimer som kan vurderes er lenvatinib, sorafenib og regorafenib.