Kronisk hepatitt B og C
Risikoen for HCC er spesielt høy hos pasienter med ubehandlet kronisk virushepatitt. Mens kronisk hepatitt B virus (HBV)-infeksjon er vanligste årsak (> 60 %) til HCC i høyendemiske områder (Sørøst-Asia og Afrika), er denne andelen under 10 % i Norge (Eskesen et al., 2014). Siden HBV er et DNA-virus som integreres i vertsgenomet (Wang et al., 1990), har viruset direkte onkogene effekter uavhengig av underliggende leverfibrose. Dette er noe av årsaken til at opptil 20 % av HBV-relatert HCC oppstår uten cirrhose.
Kronisk hepatitt C virus (HCV)-infeksjon har lenge vært den vanligste årsaken til HCC i vestlige land, inkludert Norge (Eskesen et al., 2014), men etter introduksjonen av direktevirkende antiviral behandling i 2014 har insidens og mortalitet av HCV-relatert HCC gått betydelig tilbake i mange land. Selv om HCV-relatert HCC kan utvikles i pre-cirrhotisk stadium, oppstår det i all hovedsak hos pasienter med etablert cirrhose. HCC-risiko ved ubehandlet HCV-cirrhose er 3-6 % per år (Lok et al., 2009).
NASH
Ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) og fettlever uten inflammasjon eller fibrose relatert til metabolsk syndrom, samlet kalt «non-alcoholic fatty liver disease» (NAFLD), er den vanligste årsaken til kronisk leversykdom i den vestlige verden. Global insidens av NASH-relatert HCC har økt kraftig i takt med fedmeepidemien, og er på vei til å bli den vanligste årsaken til HCC i vestlige land (Younossi et al., 2018). Foreløpig er NASH årsak til en beskjeden andel av HCC i Norge (5-10 %). 30-50 % av NASH-relatert HCC oppstår imidlertid i en lever uten cirrhose, noe som reflekterer den komplekse patofysiologien ved NASH hvor oksidativt og metabolsk stress, insulinresistens og kronisk inflammasjon bidrar som drivere i karsinogenesen (Llovet et al., 2021).
Alkohol
Alkoholrelatert cirrhose innebærer HCC-risiko på 1-3 % per år og er årsak til 15-30 % av HCC-tilfeller (Jepsen et al., 2012). I tillegg til risikoen som kan tilskrives underliggende cirrhose, er det sannsynlig at alkohol har direkte toksisk-onkogene effekter hvor oksidativt stress står sentralt (Matsushita et al., 2019). Alkoholoverforbruk opptrer ofte som kofaktor som kan øke HCC-risikoen ved andre etiologier, for eksempel HCV og NASH.
Andre risikofaktorer
Mer sjeldne årsaker til HCC er cirrhose på grunn av immunologiske leversykdommer (autoimmun hepatitt (AIH), primær biliær kolangitt (PBC), primær skleroserende kolangitt (PSC)) og hemokromatose, hvorav sistnevnte er forbudet med spesielt høy risiko. Andre risikofaktorer er høy alder (høyeste insidens er rapportert hos personer over 70 år), mannlig kjønn (2-3 ganger økt risiko) og røyking, mens betydningen av kostholdsfaktorer er mer kontroversielt. Høy forekomst av aflatoksin B1 i Afrika (sopp-toksin som produseres av aspergillus under suboptimale lagringsforhold for blant annet korn) bidrar synergistisk til HCC-risiko ved HBV-infeksjon (Kew, 2003). Akutt intermitterende porfyri er forbundet med HCC-risiko uavhengig av stadium av leversykdom, sannsynligvis relatert til oksidativt stress sekundært til akkumulasjon av intermediære metabolitter.