Molekylærpatologisk undersøkelse er avgjørende for valg av behandling, og anbefales utført hos alle pasienter som er aktuelle for systemisk behandling. dMMR/MSI utføres på alle pasienter ved diagnose. Svaret bør foreligge i løpet av 1–2 uker. DPYD testes før oppstart av 5-FU eller kapecitabin.
RAS mutasjoner
Om lag 50 % av pasienter med metastatisk CRC har KRAS eller NRAS mutasjon. Disse pasientene har ikke nytte av behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)-hemmer (Vale et al., 2012). Kun pasienter med villtype RAS skal tilbys EGFR-hemmer.
BRAF mutasjon
Om lag 10–20 % av pasienter med metastatisk CRC har BRAFV600E mutasjon. Disse pasientene har generelt dårligere prognose og oftest kort forventet levetid (Tveit et al., 2012). Pasientene kan vurderes for mer intensiv første linjes behandling i form av trippel kjemoterapi regime, ev. i kombinasjon med bevacizumab. Pasienter som har progrediert på kjemoterapi har god effekt av kombinasjonsbehandling med BRAF- og EGFR-hemmer (Kopetz et al., 2019).
MSI/dMMR
Om lag 5-7 % av pasienter med mCRC har MSI/dMMR tumor (Le et al., 2017; Aasebø et al., 2019). Disse pasientene har som regel dårlig prognose og dårlig effekt av kjemoterapi (Aasebø et al., 2019). De kan derimot ha god og langvarig respons på immunterapi med immunsjekkpunkthemmere (Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). Monoterapi pembrolizumab eller nivolumab gir ORR på 31-38%. Høyere responsrate på 65 % er vist ved bruk av dobbel sjekkpunkthemming (nivolumab + ipilimumab) (André et al., 2022). Pembrolizumab har også vist langvarig respons og dobling av PFS sammenlignet med kjemoterapi i 1. linjebehandling (André et al., 2020).
Andre
HER2/ERBB2 amplifikasjon forekommer hos om lag 3-5% av mCRC og forekommer hyppigst i RAS villtype svulster. HER2-rettet behandling har i fase II studier i denne gruppen gitt klinisk signifikante responsrater etter progresjon på standard behandling (Meric-Bernstam et al., 2019; Sartore-Bianchi et al., 2016). HER2 amplifikasjon er i retrospektive studier også assosiert med resistens mot EGFR-hemmere (Raghav et al., 2019). Det anbefales at man tester for HER2 amplifikasjon hos pasienter med RAS villtype svulst for å detektere de som kan ha nytte av målrettet behandling i senere behandlingslinjer.
NTRK fusjonsgener er svært sjeldne ved CRC med en insidens <1%. Insidensen er høyest ved høyresidige MSI/dMMR svulster og testing bør vurderes spesielt for disse. Ved påvist NTRK fusjonsgen er behandling med entrectinib godkjent for tumoragnostisk bruk i Norge.
Testing for eventuell DPD-mangel
Omtrent 3–8 % av pasienter med kolorektalcancer har partiell DPD-mangel (dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin
(Meulendijks et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). DPYD skal testes og svar bør foreligge før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose og opptrapping av dose ved god toleranse (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabin unngås.
Anbefaling:
- RAS/BRAF-status, MSI/dMMR-status (evidensgrad A) og DPYD genotype (evidensgrad B) bør foreligge før valg av behandling.