Pasienter kan være aktuelle for 3. linjebehandling etter progresjon på 5-FU, irinotekan- og oksaliplatinholdige regimer. Pasientens allmenntilstand er den viktigste faktoren ved vurdering av videre medikamentell behandling og bør fortrinnsvis kun vurderes ved ECOG 0-1.
EGFR-hemmer
Cetuximab i kombinasjon med irinotekan gir en overlevelsesgevinst på ca. 4–5 md. sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotekanbehandling, og som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (Shitara et al., 2011). Cetuximab monoterapi ga overlevelsesgevinst sammen-lignet med ingen behandling (Karapetis et al., 2008). Panitumumab monoterapi ga en signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse (Price et al., 2014). Data tyder på at reintroduksjon av EGFR hemmer i 3. linje etter progresjon i 1. linje kan ha noe effekt (Parseghian et al., 2019). Analyse av sirkulerende tumor DNA for å detektere resistensmekanismer mot EGFR-hemmer ser ut til å kunne bidra til bedre seleksjon av pasienter for reintroduksjon av EGFR-hemmer (Sartore-Bianchi et al., 2022).
Trifluridin/tipiracil
Trifluridin/tipiracil gir en økt median overlevelse fra 5,3 til 7,1 md. sammenlignet med placebo (Mayer et al., 2015). Trifluridin/tipiracil med tillegg av bevacizumab gir en større effekt enn trifluridin/tipiracil alene (OS 9,4 vs. 6,7 md.) (Pfeiffer et al., 2020). Tilsvarende funn ble nylig bekreftet i Sunlight studien (OS 10.8 vs. 7.5 md) (Prager et al., 2023). I begge studier hadde over 70% av pasienter motatt bevacizumab i en tidligere linje. Kombinasjonen trifluridin/tipiracil og bevacizumab anbefales til pasienter i god allmenntilstand der 3. linje kjemoterapi er indisert. I henhold til en nylig studie kan det se ut som trifluridin/tipiracil monoterapi ikke har effekt ved påvist KRAS G12 mutasjon, og dette er en faktor som kan tas med i vurdering en om slik behandling skal gis (van de Haar et al., 2023).
Regorafenib
Regorafenib har i en fase III studie vist å øke median overlevelse med 1,4 md. sammenlignet med placebo (Grothey et al., 2013). På bakgrunn av beskjeden overlevelsesgevinst og høy grad av toksisitet anbefales ikke rutinemessig bruk. Om man velger å gi behandlingen, bør man vurdere å starte i lav startdose (Bekaii-Saab et al., 2019).
HER2-hemmer
HER2-rettet behandling har i ikke-randomiserte fase 2-studier gitt respons hos 28-55% av pasienter med HER2-amplifiserte, RAS villtype svulster med progresjon på minst to linjer kjemoterapi. Ulike former for HER2-blokade har blitt undersøkt, blant annet trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab + lapatinib og trastuzumab-deruxtecan (Meric-Bernstam et al., 2019; Sartore-Bianchi et al., 2016; Siena et al., 2021). HER2-rettet behandling er ikke godkjent for rutinemessig bruk ved mCRC i Norge. Ved påvist HER2-amplifikasjon og RAS villtype svulst kan HER2-hemmer vurderes om tilgjengelig etter progresjon på 5-FU, oksaliplatin og irinotekan.
NTRK-hemmer
Behandling med larotrectinib og entrectinib har i tumoragnostiske studier vist respons hos >50% av svulster med påvist NTRK fusjonsgen. Responsen ser ut til å være noe lavere ved mCRC (Doebele et al., 2020). Entrectinib er i Norge godkjent for tumoragnostisk bruk ved NTRK-fusjonspositive solide svulster hvor det ikke foreligger andre tilfredsstillende alternativer.
Fruquintinib
Fruquintinib har nylig vist økt overlevelse som 4-5 linjes behandling vs. placebo (7.4 vs. 4.8 md), og eventuell vurdering i Nye Metoder avventes (Dasari et al, 2023)
Anbefaling (tredjelinjebehandling):
- Pasienten bør ha god allmenntilstand (ECOG 0-1).
- Trifluridin/tipiracil i kombinasjon med bevacizumab anbefales dersom det foreligger indikasjon for tredjelinjebehandling (evidensgrad A).
- Dersom RAS villtype kan EGFR hemmer gis enten i kombinasjon med irinotekan eller som monoterapi til pasienter som ikke tidligere har fått EGFR hemmer (evidensgrad A).
- NTRK-hemmer entrectinib kan vurderes ved påvist NTRK-fusjon.
- HER2-rettet behandling kan vurderes om tilgjengelig ved HER2-amplifisering og RAS villtype (evidensgrad C).