Kjemoterapi
5-fluorouracil (5-FU)/folinat kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er førstelinje behandlingsalternativ hos de fleste pasienter (Van Cutsem et al., 2016). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med 5-FU/folinat alene (de Gramont et al., 2000; Douillard et al., 2000). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. I Norge har de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI vært mye brukt (Glimelius et al., 2002; Glimelius et al., 2008; Sorbye et al., 2004). Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (Glimelius et al., 2008; Tournigand et al., 2004). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (Cassidy et al., 2008).
Totaloverlevelsen ser ikke ut til å være nevneverdig dårligere om en starter med 5-FU monoterapi for så å legge til oksaliplatin eller irinotekan ved progresjon framfor å starte med kombinasjonsregimer (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). En slik sekvensiell behandling kan være et alternativ når responsraten ikke er avgjørende eller når man er usikker på toleransen for kjemoterapi.
S-1 kan være et alternativ når det ikke er mulig å begynne med eller fortsette med 5-FU grunnet hjertetoksisitet eller kjent kardiell komorbiditet. S1 kan kombineres med oksaliplatin eller irinotekan (Derksen et al., 2022; Winther et al., 2019). 3-4% av pasienter som får 5-FU/kapecitabin må stoppe behandlingen pga. hjertetoksitet, og opptil 10-17% pga hånd-fot syndrom. En større retrospektive studie viste at pasienter med hjertetoksisitet på 5-FU/kapecitabin kunne fortsette behandlingen ved å bytte over til S1-basert behandling (Osterlund et al., 2022). S-1 er under vurdering i Nye Metoder.
Tillegg av Bevacizumab
Flere studier har vist at angiogenesehemmeren bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (Fuchs et al., 2007; Hurwitz et al., 2004; Kabbinavar et al., 2005; Saltz et al., 2008). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt av bevacizumab men kan spesielt vurderes til pasienter med peritoneal karsinomatose eller BRAFmutasjon. Når trifluridin/tipiracil gis bør det kombineres med bevacizumab.
Tillegg av EGFR-hemmer
Cetuximab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF reseptoren. Behandling med
EGFR-hemmer har ikke vist effekt hos pasienter med RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (Amado et al., 2008; Douillard et al., 2013; Lievre et al., 2008; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2007) eller BRAF mutasjon i tumor (Cohen et al., 2021; Pietrantonio et al., 2015b).Førstelinje behandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og vist økt sykdomsfri og total overlevelse (Bokemeyer et al., 2011; Douillard et al., 2013; Douillard et al., 2010; Maughan et al., 2011; Tveit et al., 2012; Van Cutsem et al., 2009). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekan-basert kjemoterapi har vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX har vist overlevelsesgevinst, men ikke i kombinasjon med bolus 5-FU (Tveit et al., 2012) eller kapecitabin (Ku et al., 2012; Maughan et al., 2011). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuximab i kombinasjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.
Immunsjekkpunkthemmere ved MSI/dMMR
PD-L1 immunsjekkpunkthemmere har i flere studier vist effekt hos mCRC pasienter med MSI (Le et al., 2017; Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). I en randomisert studie mellom pembrolizumab og kjemoterapi i 1. linje gav pembrolizumab 44% responsrate sammenlignet med 33% i kjemoterapiarmen. Det ble observert langvarige responser og signifikant økning i progresjonsfri overlevelse (16,5 vs. 8,2 md. (André et al., 2020). Man kunne ikke påvise signifikant økt overlevelse, sannsynligvis grunnet studiens cross-over design (Diaz et al., 2022). En tredjedel av pasientene hadde progress på pembrolizumab ved første evaluering etter seks ukers behandling, men man må være klar over muligheten av pseudoprogresjon hos en andel av pasientene (Colle et al., 2021). Ikke-randomiserte studier ser ut til å vise enda bedre effekt av kombinasjonen nivolumab og ipilimumab med 69% responsrate (Lenz et al., 2022). Det anbefales at pasienter med MSI gis pembrolizumab monoterapi som 1. linjebehandling uavhengig av BRAF status, se vedtak i Nye metoder.
Anbefaling (førstelinjebehandling):
- Der rask respons er ønskelig anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjons-regimer eller triplett sammen med antistoff (evidensgrad A). Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjonsbehandling (evidensgrad C).
- Kombinasjonsbehandling med 5-FU/kapecitabin og enten irinotekan (FOLFIRI/FLIRI) eller oksaliplatin (FOLFOX/CAPOX/FLOX) anses som likeverdige i 1. linjebehandling (evidensgrad A).
- Ved respons/stabil sykdom kan man vurdere behandlingspause etter 4-6 md., og gjenoppta behandling ved progresjon.
- RAS/BRAF villtype
- Venstresidig: Kombinasjonsbehandling med EGFR-hemmer anbefales (evidensgrad A).
- Høyresidig: Kombinasjonsbehandling med bevacizumab bør vurderes (evidensgrad B).
- RAS mutert: Kombinasjonsbehandling med bevacizumab bør vurderes (evidensgrad A).
- BRAF mutert: Kombinasjonsbehandling eller trippel kjemoterapi evt. kombinert med bevacizumab anbefales (evidensgrad B).
- MSI: Behandling med pembrolizumab monoterapi anbefales (evidensgrad A).