Neoadjuvant/adjuvant behandling (spiserørskreft)
Anbefalinger (SPISERØRSKREFT)
T1 N0: kirurgi direkte
For lokalavansert sykdom (cT2–4 eller cN1–3 M0) anbefales neoadjuvant kjemoradioterapi med 1,8Gy x 23 konkomitant med ukentlig karboplatin (AUC2)/paklitaksel.
For adenokarsinom er perioperativ kjemoterapi med FLOT-regimet et alternativ (se 6.6.3).
Pasienter operert for kreft i spiserør eller gastroøsofageal overgang, etter neoadjuvant kjemoradioterapi og som ikke har oppnådd pCR i resektatet, bør tilbys adjuvant behandling i inntil 1 år med PD-1 hemmeren nivolumab.
For plateepitelkarsinomer er definitiv kjemoradioterapi med påfølgende tett oppfølging mtp. salvage-kirurgi et alternativ (anbefalt i ESMO guidelines)
Pleteepitelkarsinom (PEK) vs. Adenokarsinom (AK)
Det er to hovedtyper spiserørskreft, pleteepitelkarsinom (PEK) og adenokarsinom (AK). Historisk har disse blitt behandlet likt, og kliniske studier skilte tidligere ikke mellom dem. Dog er det økende kunnskap om at disse skiller seg både når det gjelder patogenese, epidemiologi, tumorbiologi og prognose.
Forskningsnettverket «The Cancer Genome Atlas» har utført omfattende molekylære analyser på 164 spiserørssvulster, 359 magesekk AK og 36 overgangs AK. De viste at PEK i spiserør lignet mer på PEK i andre organ enn de lignet på AK i spiserør. AK i spiserør hadde en liknende fenotype som den kromosomalt instabile varianten av magesekk-kreft (Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma, 2017). Det er enighet om at gastroøsofageal (GØ) kreft ikke lenger kan ses på som en enkelt sykdom.
Det har skjedd en stor utvikling i behandling av spiserørskreft de siste to tiårene både når det gjelder kirurgiske teknikker og onkologisk behandling. Med unntak av de tidligste stadier vil behandlingen som oftest være multimodal.
Tidlig stadium (cT1 cN0 M0) (spiserørskreft)
Ved begrenset sykdom er kirurgi alene å foretrekke (se kirurgikapittel over). Nytten av neoadjuvant onkologisk behandling ved begrenset sykdom er usikker, siden antallet av pasienter som har blitt inkludert i prospektive randomiserte studier er lavt. En fase III-studie fra 2014 for spiserørskreft stadium I-II, viste ingen 3 års overlevelsesforskjell mellom direkte kirurgi og neoadjuvant CRT + kirurgi, men høyere mortalitet ved neoadjuvant behandling (Mariette et al., 2014).
For de pasientene som ikke ønsker kirurgi eller er medisinsk inoperable, kan definitiv kjemoradioterapi vurderes (se under). For selekterte pasienter med T1 tumor kan endoskopisk reseksjon være aktuell behandling.
Rollen til adjuvant kjemoradioterapi etter endoskopisk reseksjon i tidlig stadium av spiserørskreft er et tema for pågående studier og diskusjon i medisinske miljøer (Goense et al., 2018).
cT2 cN0 M0 (spiserørskreft)
Verdien av neoadjuvant behandling ved cT2N0M0 er usikker. Studier og metaanalyser er ofte av begrenset verdi pga. lavt antall pasienter, heterogenisitet mht. tumortyper, stråledoser, kjemoterapiregimer, preoperativ staging og kirurgisk radikalitet (Mariette et al., 2014). Flere studier har ikke vist at neoadjuvant behandling har bedret overlevelsen sammenlignet med kun kirurgi (Dolan et al., 2016; Mariette et al., 2014; Markar et al., 2016; Mota et al., 2018; Speicher et al., 2014), og i en av studiene (Mariette et al., 2014) påviste man signifikant økt postoperativ mortalitet i kombinasjonsarmen. Preoperativ presisjon mht. klinisk stadium er beheftet med usikkerhet både når det gjelder cT-stadium, men særlig cN-stadium (Dolan et al., 2016; Mariette et al., 2014; Markar et al., 2016). I en retrospektiv gjennomgang av et større materiale fra amerikanske National Cancer Data Base fant man at det var bedre median total overlevelse hos pasienter som fikk neoadjuvant behandling, uavhengig av senere patologisk stadium (Samson et al., 2016). Sett i lys av resultatene fra CROSS-studien (Shapiro et al., 2015) og usikkerheten ved klinisk staging, med høy grad av understaging, anbefales neoadjuvant behandling til pasienter med cT2N0M0 spiserørskreft.
Lokalavansert sykdom (cT2–4 eller cN1–3 M0) (spiserør)
Flere studier og metaanalyser har vist at neoadjuvant behandling med enten kjemoterapi eller kjemoradioterapi øker R0 reseksjonsraten og bedrer overlevelsen ADDIN EN.CITE.DATA (Allum et al., 2009; Benitez Majano et al., 2019; Kidane et al., 2015; Kranzfelder et al., 2011; Pasquali et al., 2017; Ronellenfitsch et al., 2013; Shapiro et al., 2015; Sjoquist et al., 2011; Xu et al., 2012; Zhou et al., 2020). Det finnes ikke nyere dokumentasjon for overlevelsesgevinst etter neoadjuvant radioterapi (uten cytostatika) og kirurgi sammenlignet med kirurgi alene (Malthaner et al., 2006; Sjoquist et al., 2011).
I en fase II studie (Klevebro et al., 2016) er det funnet høy forekomst av histologisk komplette remisjoner både etter neoadjuvant kjemoterapi (9 %) og etter kjemoradioterapi (28 %). Tidligere studier har vist at pasienter med komplett remisjon har bedre overlevelse (Stockeld et al., 2001; Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial, 2002). Neoadjuvant onkologisk behandling er i dag ansett som standardbehandling ved resektabel, lokalavansert spiserørskreft.
PEK i spiserør
Metaanalyser og en fase III studie viser at pasienter med lokalavansert sykdom har nytte av preoperativ kjemoterapi, og sannsynligvis enda større nytte av preoperativ kjemoradioterapi, sammenlignet med kirurgi alene (Kranzfelder et al., 2011; Sjoquist et al., 2011).
Den nederlandske CROSS studien randomiserte 368 pasienter med resektabel, lokalavansert kreft i spiserør eller gastroøsofageal overgang (GØO) (cT1N1M0 eller cT2–3N0–1M0 etter TNM 6) til enten neoadjuvant kjemoradioterapi og kirurgi eller til kirurgi alene (van Hagen et al., 2012). 75 % av pasientene hadde AK og 23 % hadde PEK. 5-års overlevelse var signifikant lengre i kombinasjonsarmen sammenlignet med kirurgi alene (47 % vs. 34 %) (Benitez Majano et al., 2019). Median overlevelse var doblet i kombinasjonsarmen vs. kirurgi alene (49 vs. 24 mnd.). Man fant en patologisk komplett respons (pCR) hos 29 % i kombinasjonsarmen (23 % for AK og 49 % for PEK). Subgruppeanalyser viste størst gevinst av den neoadjuvante kjemoradioterapien for pasienter med PEK i spiserøret, og en noe mindre, men likevel signifikant overlevelsesgevinst for pasienter med AK.
I en oppdatert analyse av CROSS studien har det kommet 8 års overlevelsesdata (Shapiro et al., 2015). Denne viste at overlevelsesgevinsten med neoadjuvant CRT holder seg over tid. Median overlevelse for PEK var på 81,6 mnd. vs. 21,1 mnd. (Hazard Ratio (HR) 0,48) og for AK på 43,2 mnd. vs. 27,1 mnd. (HR 0,73) til fordel for kombinasjonsarmen.
To prospektivt, randomisert kontrollerte studier som sammenlignet definitiv kjemoradioterapi vs. en trimodal behandlingsstrategi med neoadjuvant kjemoradioterapi etterfulgt av kirurgi viste ingen forskjell i overlevelse, men man fant bedre lokal kontroll og mindre behov for palliative prosedyrer når kirurgi var del av den multimodale behandling (Bedenne et al., 2007; Stahl et al., 2005). Dermed kan definitiv kjemoradioterapi etterfulgt av tett oppfølging og vurdering for kurativ kirurgi ved behov være et alternativ ved PEK i spiserør, men en slik strategi bør fortrinnsvis være i regi av en studie. Den pågående NEEDS- studien randomiserer pasienter med operabel PEK i spiserør eller GØO til enten neoadjuvant kjemoradioterapi + kirurgi eller definitiv kjemoradioterapi etterfulgt av tett oppfølging + senere kurativ kirurgi ved tilbakefall (Nilsson et al., 2022).
Under ESMO-kongressen 2023 ble SANO-studien presentert, som viste at aktiv overvåkning etter neoadjuvant behandling for pasienter som oppnådde klinisk fullstendig respons var like effektiv som kirurgi når det gjelder overlevelse etter to år. Pasienter under aktiv overvåkning hadde bedre livskvalitet etter 6 og 9 måneder enn de som gjennomgikk kirurgi (van der Wilk et al., 2023).
AK i spiserør
På bakgrunn av metaanalyser og større prospektivt, randomisert kontrollerte studier, kan både perioperativ kjemoterapi som det gis ved kreft i magesekk (se nedenfor) og neoadjuvant kjemoradioterapi beskrevet over anses som standardbehandling ved lokalavansert AK i spiserør inklusive GØO (Allum et al., 2009; Ronellenfitsch et al., 2013; Sjoquist et al., 2011).
MAGIC-studien viste bedret 5-års overlevelse med perioperativ kjemoterapi med ECF kurer vs. kirurgi alene (23 % til 36 %) for resektabel AK i magesekk, spiserør og cardia (Cunningham et al., 2006).
FLOT4-AIO-studien, hvor man ga 4 neoadjuvant FLOT kurer og 4 kurer etter kirurgi, erstattet perioperativ ECF/ECX for forbedret overlevelse hos pasienter med AK i GØO(Al-Batran et al., 2019; Al-Batran et al., 2017a) (se paragraf 6.6.3).
For behandling av adenokarsinom (AK) i spiserør og gastroøsofageal overgang (GØO), er både neoadjuvant kjemoradioterapi («CROSS»-regimet) og perioperativ kjemoterapi (MAGIC eller FLOT) benyttet. NeoAEGIS-studien, som sammenlignet disse behandlingene, viste ingen signifikant forskjell i 3-års overlevelse (Reynolds et al., 2023). Det pågår ESOPEC studien, som sammenligner perioperativ FLOT protokoll med neoadjuvant radiokjemoterapi etter CROSS protokoll ved resektabel AK i spiserør og GØO (Hoeppner et al., 2016). I NEORES 1-studien med 181 pasienter så man ingen forskjell i 3-års og 5-års overlevelse mellom de som fikk neoadjuvant kjemoterapi og de som fikk neoadjuvant radiokjemoterapi, til tross for bedre patologisk respons med sistnevnte (Klevebro et al., 2016; von Döbeln et al., 2019). To andre små randomiserte studier ga også lignende resultater (Burmeister et al., 2011; Stahl et al., 2009). Alle studier inkluderte hovedsakelig pasienter med AK i spiserøret/GØO. CRITICS-studien fant ingen fordeler med adjuvant kjemoradioterapi sammenlignet med perioperativ kjemoterapi for GØO og magesekk-kreft (se § 6.6.3)(Cats et al., 2018). TOPGEAR-studien, som sammenligner perioperativ kjemoterapi og kombinert neoadjuvant kjemoradioterapi med adjuvant kjemoterapi for magesekk- og overgangskreft, avventer endelige resultater (Leong et al., 2015).
Adjuvant immunterapi (spiserørskreft)
I CheckMate 577 studien, en global, randomisert, fase 3-studie, ble nivolumab (PD-1 hemmer) undersøkt som adjuvant behandling til pasienter med kreft (både PEK og AK) i spiserør eller gastroøsofageal overgang etter neoadjuvant kjemoradioterapi, og som hadde gjenværende tumorvev i resektatet (Kelly et al., 2021). Deltagere ble randomisert 2:1 til enten nivolumab (240 mg hver 2. uke i 16 uker, etterfulgt av nivolumab 480 mg hver 4. uke) eller placebo i totalt et år. Studien påviste en dobling i sykdomsfri overlevelse hos pasienter som fikk nivolumab med median sykdomsfri overlevelse (PFS) på 22,4 måneder vs. 11,0 måneder. I en subgruppe-analyse fant man at effekten var størst i gruppen med høyt PD-L1 uttrykk CPS ≥5 (Kelly et al., 2021).
Adjuvant behandling ved R1 reseksjon (spiserørskreft)
For pasienter som er operert med ufrie reseksjonsmarginer, bør indikasjon for adjuvant behandling vurderes i multidisplinært møte (Cats et al., 2018)
Definitiv kjemoradioterapi (spiserørskreft)
Anbefaling
- Definitiv kjemoradioterapi kan tilbys pasienter med lokalisert ikke-resektabel spiserørskreft, medisinsk inoperable pasienter som vurderes å tolerere behandlingen, og pasienter som ikke ønsker operasjon (evidensgrad A).
- Ved svulster i cervikale spiserøret kan man ut ifra en individuell vurdering av pasientens toleranse vurdere strålebehandling til totaldose 60–66 Gy. Ved svulster ellers i spiserøret og gastroøsofageal overgang anbefales det ikke å overstige totaldose på 50,4 Gy (evidensgrad A).
Den amerikanske RTOG 85-01 studien viste at kjemoterapi kombinert med strålebehandling bedret overlevelsen sammenlignet med strålebehandling alene (5 års OS 26 % vs. 0 %) (Cooper et al., 1999). I en oppfølgerstudie (INT 0123) undersøkte man effekten av å øke stråledosen. Man fant ingen bedring i regional kontroll eller overlevelse ved å øke stråledosen fra 50,4 til 64,8 Gy kombinert med samme type kjemoterapi (Minsky et al., 2002). I begge disse studiene hadde >80 % av pasientene PEK. I en randomisert studie, der pasienter med PEK som fikk definitiv kjemoradioterapi med intensitets-modulert radioterapi (IMRT) og kjemoterapi, fant man heller ingen gevinst i lokalt tilbakefall, progresjonsfri overlevelse (PFS) eller total overlevelse (OS) ved å øke stråledose fra 50 Gy til 60 Gy (Xu et al., 2020).
I en retrospektiv studie fra USA fant man at 50 % av pasientene som fikk definitiv kjemoradioterapi til 50,4 Gy utviklet lokoregionalt tilbakefall, hvorav 90 % innenfor GTV. Behandlingssvikt innenfor GTV var assosiert med T3 og T4 sykdom og tumordiameter > 8 cm (Welsh et al., 2012). Flere andre retrospektive studier har også vist at en høy andel av pasientene som har fått definitiv kjemoradioterapi til 50 Gy har terapisvikt og progresjon av kreftsykdom innenfor tidligere gitte strålefelt.
Det er også vist at det foreligger en korrelasjon mellom høyere stråledoser og bedret lokoregional kontroll, men at dose-responskurven flater av i de høyest undersøkte dosenivåene (Zhang, 2013). I den nylig publiserte ARTDECO-studien, ble 260 pasienter med inoperabel lokalavansert spiserørskreft (62 % PEK og 38 % AK) randomisert mellom standard stråle-dose 50,4 Gy og høy dose på 61,6 Gy med simultan integrert boost (SIB) mot primærtumor, gitt konkomitant med ukentlig karboplatin /paklitaksel – et «forlenget CROSS-regime» (Hulshof et al., 2021). Det var ingen forskjell i lokal progresjonsfri overlevelse (LPFS) og 3-års total OS. Studien konkluderte med at doseeskalert strålebehandling mot primærtumor ikke gir noen bedret lokal kontroll eller overlevelsesgevinst, kun økt toksisitet.
I en fransk studie PRODIGE5/ACCORD17 med definitiv kjemoradioterapi randomiserte man mellom 6 kurer FOLFOX hvorav 3 ble gitt konkomitant, mot kjemoradioterapi med Cisplatin/5-FU (uke 1, 5, 8 og 11; benyttet i RTOG og INT studiene). I denne studien hadde 85% av pasientene PEK. Det var ingen signifikant forskjell i PFS (hhv. 9,7 mnd. vs. 9,4 mnd.), median OS (hhv. 20,2 mnd. vs. 17,5 mnd.) eller 3 års overlevelse (19,9 mnd. vs. 26,9 mnd.), og de konkluderte med at FOLFOX kurer kan være et like godt alternativ som Cisplatin/5-FU kurer (Conroy et al., 2014).
Flere sykehus benytter forlengede CROSS regime med 6 ukeskurer karboplatin/paklitaksel og strålebehandling til 50,4 Gy. Det finnes ingen direkte prospektiv sammenlikning av dette kjemoradioterapi-regimet med de andre regimene (2Gy x 25 med CiFU eller FOLFOX), men 3-års overlevelsen i ARTDECO studien på om lag 40 % tyder på at forlenget CROSS kjemoradioterapi kan være et godt alternativ(van Ruler et al., 2017). Dette er også undersøkt i en rekke retrospektive studier (Münch et al., 2018; Owens et al., 2020; Qu et al., 2017; Steber et al., 2021; van Ruler et al., 2017).
Pasienter med AK i spiserøret har også vært inkluderte i studiene over, men ofte i mindretall, slik at nytten for definitiv kjemoradioterapi hos disse, sammenliknet med kjemoterapi alene, er noe mer uklar.
Cervikal spiserørskreft
Cervikal spiserørskreft er en sjelden undergruppe av spiserørskreft, og er nesten utelukkende PEK. For disse pasientene anbefales vanligvis radikal/definitiv kjemoradioterapi. Flere mindre studier viser at strålebehandling til høyere stråledoser enn 50 Gy gir god lokal kontroll. I en retrospektiv tysk studie der 56 pasienter med stadium II-III cervikal spiserørskreft fikk strålebehandling til median dose på 60 Gy (50–70 Gy) konkomitant med cytostatika, var 2 og 5 års overlevelse på henholdsvis 35 % og 29 %, og lokalt eller regionalt tilbakefall ble påvist hos 44 % av pasientene (Gkika et al., 2014). I en studie fra Australia der 34 pasienter med stadium I-III cervikal spiserørskreft fikk strålebehandling til gjennomsnittlig dose på 61,2 Gy (50,4–65 Gy) kombinert med cytostatika var 5 års overlevelse på 55 % (Burmeister et al., 2000). I flere mindre retrospektive studier fra Asia rapporterer man at definitiv kjemoradioterapi til median stråledose over 60 Gy gir 5 års overlevelse som er sammenlignbar med historiske kontrollmaterialer hvor pasientene har fått kirurgisk behandling.
I en studie fra Toronto i Canada kunne man ikke påvise at 42 pasienter som fikk definitiv kjemoradioterapi til 70 Gy hadde bedret lokal kontroll eller bedret overlevelse sammenlignet med en historisk kontrollgruppe på 29 pasienter som hadde fått definitiv kjemoradioterapi til 54 Gy. Andelen av pasienter med mer avansert stadium var imidlertid høyere blant pasientene som hadde fått strålebehandling til 70 Gy (Huang et al., 2008). I en prospektiv fase II-studie for operabel cervikal spiserørskreft, så man på effekt av strålebehandling til 60 Gy sammen med 2 konkomitante Cisplatin/5-FU-kurer gitt med 4 ukers mellomrom (Zenda et al., 2016). Man fant komplett klinisk respons hos 73 % av pasientene, og 3-års overlevelse var 66,5 %.
Perioperativ onkologisk behandling (magesekk-kreft)
Anbefaling KREFT I MAGESEKK
- For pasienter med resektabel kreft i magesekken med cT2 svulst eller høyere og/eller N+ som er i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales perioperativ kjemoterapi med FLOT-regimet (evidensgrad A).
- Alternativ: FOLFOX
- Adjuvant kjemoterapi (fluoropyrimidin alene eller i kombinasjon med oksaliplatin).
- kan vurderes til pasienter som er operert uten neoadjuvant behandling ved patologisk stadium Ib – III
- Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender.
- Pasienter med svulster i gastroøsofageal overgang som har mottatt neoadjuvant kjemoradioterapi uten komplett patologisk respons, skal vurderes for adjuvant nivolumab i ett år.
Kreft i magesekken er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Selv ved radikal kirurgi vil en stor andel få tilbakefall, og multimodal kombinasjonsbehandling er i dag standard for stadium ≥ IB sykdom. Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvilken behandling som er å foretrekke, og det er ulike tradisjoner i forskjellige deler av verden.
I Asia er adjuvant (postoperativ) kjemoterapi standard basert bl.a. på den japanske ACTS-GC studien (Sasako et al., 2011). Adjuvant kombinert radio-kjemoterapi var tidligere standard i USA basert på INT0116 studien (Macdonald et al., 2001). I Europa ble perioperativ kjemoterapi tatt i bruk etter publisering av MAGIC-studien i 2006 (Cunningham et al., 2006).
Perioperativ kjemoterapi ved resektabel kreft i magesekken
MAGIC-studien påviste en bedring i 5-års overlevelse fra 23 % til 36 % for pasienter med resektabel stadium II-III GØ kreft som ble behandlet med 6 kurer (3 + 3) perioperativ ECF (epirubicin/cisplatin/5-FU) sammenlignet med kirurgi alene. Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte alle 6 kurene (Cunningham et al., 2006).
Den franske FNLCC/FFCD studien viste en tilsvarende fordel med perioperativ kjemoterapi (cisplatin/5-FU) for resektabel GØ AK stadium II eller høyere sammenliknet med kirurgi alene der 5-års overlevelse økte fra 24 % til 38 % (Ychou et al., 2011).
En metaanalyse fra 2013 viste at perioperativ kjemoterapi for resektabel AK i spiserør, cardia og magesekk økte overlevelsen sammenlignet med kirurgi alene. Det var en trend for større overlevelsesgevinst for svulster i cardia sammenlignet med spiserør og magesekk (Ronellenfitsch et al., 2013).
Den tyske FLOT4-AIO studien randomiserte pasienter med resektabel AK i magesekk eller GØO med klinisk stadium cT2 eller høyere og/eller N+ og M0 til perioperativ kjemoterapi 3 + 3 ECX/ECF kurer i standardarmen mot perioperativ FLOT 4 + 4 kurer i den eksperimentelle armen. Fase III delen av studien viste at median overlevelse økte til 50 mnd. med FLOT-regimet sammenliknet med 35 mnd. for ECX/ECF. Estimert 5-års overlevelse var 45 % i FLOT-gruppen og 36 % i ECX/ECF-gruppen. Toksisiteten var lik i begge behandlingsarmer (Al-Batran et al., 2019).
FLOT4-AIO-studien førte til at perioperativ kjemoterapi med ECX- eller EOX-regimet er blitt erstattet med FLOT-regimet. Dublett med et platinum og 5-FU (f.eks. FOLFOX) kan vurderes om man forventer at trippelregimet blir for toksisk.
To fase III-studier på ESMO-kongressen 2023 fokuserte på immunterapi kombinert med perioperativ kjemoterapi. I KEYNOTE-585 økte pembrolizumab pCR-raten signifikant til 13,0 % mot placebos 2,4%. I hoved kohorten, der flertallet ikke mottok FLOT-kjemoterapi, var pCR-ratene 12,9 % med pembrolizumab og 2,0 % med placebo. Imidlertid forlenget ikke denne kombinasjonen hendelsesfri overlevelse (EFS) (Shitara et al., 2023b). MATTERHORN viste en betydelig økning i pCR-rater med durvalumab pluss FLOT (19 %) sammenlignet med placebo pluss FLOT (7 %). Sikkerhetsprofilene var like, og EFS avventes (Janjigian et al., 2023a).
I fase II-delen av DANTE-studien deltok 295 pasienter (A: FLOT+ atezolizumab, B: Kun FLOT) med resektabel GØ AK. pCR-ratene var på 24% (A) versus 15% (B). Det var høyere rater av gunstige tumorresponser i spesifikke subgrupper, særlig ved PD-L1 CPS ≥10 og MSI-undergrupper (Lorenzen et al., 2023).
Det er ikke vist at anti-EGFR eller antiangiogenese-medikamenter har effekt i neoadjuvant/adjuvant situasjon. Trastuzumab og evt. Pertuzumab i perioperativ behandling av HER-2 positiv kreft i magesekk er studert i den INNOVATION studien (Wagner et al., 2023). Studien ble avsluttet tidlig, og pertuzumab viste ingen forbedring i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene eller kjemoterapi i kombinasjon med trastuzumab. En annen fase II/III studie, PETRARCA, studerte behandling av HER-2 positiv kreft i magesekken med tillegg av trastuzumab og pertuzumab konkomitant med FLOT perioperativt samt 9 sykler adjuvant med antistoffene hver 3. uke i den eksperimentelle armen (Hofheinz et al., 2022). Studien ble lukket tidlig etter at kun 81 pasienter var randomisert, men nådde likevel sitt primære endepunkt for fase II-delen, med signifikant høyere andel pasienter med patologisk komplett respons med tillegg av trastuzumab/pertuzumab sammenliknet med FLOT-regimet alene (35% vs. 12%, p=0,02). HR for sykdomsfri overlevelse var i favør av kombinasjonen FLOT/trastuzumab/pertuzumab (DFS var 0,58, 95% CI (0,278-1,139), men uten tilstrekkelig statistisk styrke for å kunne evaluere fase III-delen av studien. Betydningen av anti-HER2-rettet behandling i neo-/adjuvant situasjon er dermed foreløpig uavklart, og kan ikke anbefales på generelt grunnlag.
Adjuvant medikamentell behandling (magesekk-kreft)
Meta-analyser har vist at adjuvant kjemoterapi etter R0-reseksjon for kreft i magesekken kan gi forlenget overlevelse (Earle et al., 1998). Størst reduksjon i dødsrisiko fant man i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95 % CI 0.85-0.96).
I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (Paoletti et al., 2010). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant kjemoterapi.
En Cochrane review fra 2013 evaluerte data fra 34 randomiserte studier som sammenlignet adjuvant systemisk kjemoterapi versus kirurgi alene, utført i både asiatiske og vestlige populasjoner. Risiko for død ble redusert med 15% med adjuvant kjemoterapi (HR for død 0,85, 95% CI 0,80 - 0,90) (Diaz-Nieto et al., 2013).
I den japanske ACTS-GC studien ble 1059 pasienter med kreft i magesekken stadium II-III - etter gastrektomi med D2 disseksjon - randomisert til enten 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene. Fem års overlevelse økte fra 61 % til 71.7 % i favør av adjuvant kjemoterapi (Sakuramoto et al., 2007; Sasako et al., 2011). Effekten av S1 i adjuvant setting er ikke dokumentert i vestlige studier.
I CLASSIC-studien ble 1035 pasienter fra Sør-Korea, Kina og Taiwan med kreft i magesekken stadium II-IIIB - etter D2 gastrektomi - randomisert til 6 måneders adjuvant capecitabine og oksaliplatin eller observasjon alene (Bang et al., 2012). Fem-års overlevelse økte fra 69% til 78 % i favør av adjuvant behandling (Noh et al., 2014).
Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med et fluoropyrimidin-holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved kreft i magesekken stadium II - III. Historisk har man observert en større gevinst med adjuvant kjemoterapi i asiatiske studier.
For enkelte pasienter i god allmenntilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved kreft i magesekken stadium Ib-III. Hvilket regime man bør velge er uklart. Alternative regimer er CAPOX/FLOX/FOLFOX i 6 mnd., evt. fluoropyrimidin monoterapi ved dårlig toleranse.
Pasienter som har gjennomgått preoperativ kjemoradioterapi i henhold til CROSS-regimet og som har mikroskopisk gjenværende tumor, bør motta adjuvant behandling med nivolumab i ett år (se §6.6.1) (Kelly et al., 2021).
Adjuvant stråle- og cytostatika behandling (magesekk-kreft)
Den amerikanske INT0116 studien fra 2001 viste at adjuvant kjemoradioterapi (5-FU/kalsiumfolinat og 45Gy/25 fraksjoner) ga 9 måneders (36 vs. 27 mnd.) forlenget median overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. (Macdonald et al., 2001). Etter 10 års oppfølging observerte man fortsatt en signifikant overlevelsesgevinst (Smalley et al., 2012).
Studien har blitt kritisert for inadekvat kirurgi ved at over 50 % av pasientene hadde mindre enn D1 lymfeknute disseksjon, og at postoperativ kjemoradioterapi muligvis kun kompenserer for suboptimal kirurgi (Muro et al., 2019).
I ARTIST studien fra Sør-Korea sammenlignet man adjuvant kjemoterapi (seks 3-ukers sykler med cisplatin - capecitabine (XP)) mot adjuvant kjemoradioterapi (2 sykler XP etterfulgt av 45 Gy/25 fraksjoner konkomitant med capecitabine, og til slutt ytterligere 2 sykler XP) (Dikken et al., 2011). Etter 7 års oppfølging var det fortsatt ingen forskjell i DFS, og 5-års overlevelse var rundt 74 % i begge gruppene. (Leong et al., 2015). I ARTIST II-studien ble kun pasienter med lymfeknutepositiv sykdom inkludert. Adjuvant kjemoradioterapi ble sammenlignet med to ulike adjuvante kjemoterapiregimer. Det var ingen forskjell i DFS mellom SOX (S-1 + oksaliplatin) i 6 mnd. og SOXRT (SOX og kjemoradioterapi til 45 Gy). DFS var ved 3 år hhv. 78 % og 73 %. Disse 2 behandlingsregimene ga imidlertid signifikant forlenget DFS sammenlignet med S-1 monoterapi (DFS 65 %) (Ajani et al., 2019).
Det er flere (hovedsakelig asiatiske) randomiserte studier som sammenligner effekten av adjuvant kjemoterapi mot adjuvant kjemoradioterapi (Al-Batran et al., 2016; Bamias et al., 2010; Cai et al., 2014; Kim et al., 2012; Kwon et al., 2010). Med unntak av en mindre studie (Kim et al., 2012) er det ikke så langt vist noen overlevelsesgevinst ved å legge til strålebehandling til adjuvant kjemoterapi.
CRITICS-studien sammenlignet perioperativ kjemoterapi med neoadjuvant kjemoterapi og adjuvant radioterapi for resektabel magesekk-kreft, men fant ingen signifikant forskjell i median overlevelse mellom behandlingsarmene (se Spiserørskapittel for fullstendig diskusjon).
Da nytte av adjuvant kjemoradioterapi etter moderne kirurgi med adekvat lymfeknutedisseksjon ikke er bekreftet i vestlige studier, anbefales ikke dette innført som rutinebehandling.
Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan postoperativ kombinert radio-kjemoterapi vurderes. Denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. En retrospektiv sammenligning av den nederlandske D1/D2 studien har antydet signifikante forbedringer i total overlevelse og forekomst av lokalt residiv med bruk av kjemoradioterapi etter R1-reseksjon. Dette har blitt bekreftet av andre retrospektive serier (Dikken et al., 2010; Stiekema et al., 2014). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at kjemoradioterapi i denne situasjonen påvirker overlevelsen. En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer.
Ved postoperativ kjemoradioterapi bør strålebehandlingen fortrinnsvis gis med konkomitant 5-FU basert kjemoterapi til en total dose på 45Gy/25 fraksjoner (Stiekema et al., 2014). Målvolumet bør omfatte operasjonsområdet med tumorseng og ev. ventrikkelrest, anastomoseområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde (Dikken et al., 2011; Kim et al., 2012). Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine. Postoperativ CROSS regime (1,8Gy x 23 med ukentlig karboplatin/paklitaksel) kan også vurderes.
Perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling ved kreft i magesekk?
Det finnes pasientgrupper der effekten av perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling er mindre eller usikker.
Mikrosatellitt instabile svulster (MSI)
I en retrospektiv analyse fra MAGIC-studien fant man at svulster med dMMR (deficient mismatch repair) og/eller mikrosatellitt instabilitet (MSI) var assosiert med positiv prognose hos pasienter med resektabel kreft i magesekken og GØO som ble behandlet med kirurgi alene og negativ prognose hos pasienter som fikk perioperativ kjemoterapi. Antallet pasienter med MSI og/eller dMMR i MAGIC-studien var relativ lavt (Lagergren et al., 2017). I CLASSIC-studien hadde ikke MSI-pasienter bedret sykdomsfri overlevelse etter adjuvant behandling (Choi et al., 2019), mens mikrosatellitt stabile (MSS) pasienter som samtidig var PDL1 negative hadde signifikant bedret sykdomsfri overlevelse etter adjuvant behandling. Overlevelsesdata fra FLOT studien for subgruppene av pasienter som hadde MSI fenotype sammenlignet med mikrosatellitt stabil (MSS) fenotype foreligger ikke enda. I en italiensk retrospektiv studie av pasienter med GØ kreft som mottok perioperative FLOT-kurer fant man lengre sykdomsfri overlevelse og total overlevelse hos MSI pasienter sammenliknet med MSS (Nappo et al., 2023). Vi kan derfor ikke sikkert si om perioperativ kjemoterapi med FLOT bør gis til pasienter som har MSI, eller om disse pasientene heller bør anbefales kirurgi alene, men foreløpige data tyder på at FLOT-regimet også er nyttig hos pasienter med MSI svulst. I en fase II studie (GERCOR NEONIPIGA) med dMMR/MSI magekreft-pasienter som fikk neoadjuvant immunterapi med nivolumab og ipilimumab før operasjon, fant man meget høy patologisk komplett responsrate med pCR i 59% av resektatene (André et al., 2023).
Inntil ytterligere data foreligger, anbefales perioperativ kjemoterapi for pasienter med både MSI og MSS svulster.
Diffus type kreft i magesekken
Fase II data i FLOT4-AIO studien viste patologisk komplett respons hos 16 % av pasientene som mottok FLOT og 6 % av pasientene som mottok ECF/ECX. Det var stor forskjell i histopatologisk regresjon mellom diffus og intestinal type tumor. Pasienter med intestinal type tumor hadde størst effekt av FLOT sammenlignet med ECF/ECX (23 % patologisk komplett respons vs. 10%). For pasienter med diffus type histologi var det kun 3 % (én pasient) med patologisk komplett respons i begge gruppene (Al-Batran et al., 2017b). Fase III-data i studien viste at effekten av FLOT på overlevelse var størst for ikke-diffus type (HR 0,75), men overlevelsen var også bedret ved diffus type (HR 0,85). For gruppen med signetringceller ble det også vist bedret overlevelse med FLOT (HR 0,74) (Al-Batran et al., 2019). Det anbefales at også diffuse AK og signetringcelle-tumorer vurderes for perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling.