Kreft i magesekken er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Selv ved radikal kirurgi vil en stor andel få tilbakefall, og multimodal kombinasjonsbehandling er i dag standard for stadium ≥ IB sykdom. Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvilken framgangsmåte som er å foretrekke, og det er ulike tradisjoner i forskjellige deler av verden.
I Asia er adjuvant (postoperativ) kjemoterapi standard basert bl.a. på den japanske ACTS-GC studien (Sasako et al., 2011). Adjuvant kombinert radio-kjemoterapi var tidligere standard i USA basert på INT0116 studien (Macdonald et al., 2001). I Europa ble perioperativ kjemoterapi tatt i bruk etter publisering av MAGIC studien i 2006 (Cunningham et al., 2006).
Perioperativ kjemoterapi ved resektabel kreft i magesekken
MAGIC studien påviste en bedring i 5-års overlevelse fra 23 % til 36 % for pasienter med resektabel stadium II og III gastro-øsofageal kreft som ble behandlet med 6 kurer (3 pre- og 3 postoperativt) perioperativ ECF (epirubicin, cisplatin og kontinuerlig infusjon med 5-FU) sammenlignet med kirurgi alene. Studien inkluderte totalt 503 pasienter med adenokarsinom i distale spiserør (11 %), cardia (15 %) eller magesekk (74 %). Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte alle 6 kurene (Cunningham et al., 2006).
Den franske FNLCC/FFCD studien viste en tilsvarende fordel med perioperativ kjemoterapi der 224 pasienter med resektabelt stadium II eller høyere adenokarsinom i distale spiserør (11 %), cardia (64 %) eller magesekk (25 %) ble randomisert til 2 – 3 kurer med preoperativ og 3 – 4 kurer postoperativ kjemoterapi (cisplatin og 5-døgns infusor 5-FU hver 4. uke) eller kirurgi alene. Mant fant at 5-års overlevelse økte fra 24 % til 38 %. Bare halvparten av de som fikk minst 1 preoperativ kur startet postoperativ kjemoterapi (Ychou et al., 2011).
I en metaanalyse fra 2013 fant man at perioperativ kjemoterapi for resektabel adenokarsinom i spiserør, cardia og magesekk økte overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. (HR 0.81; 95 % CI 0.73 - 0.89). Det var en trend for større overlevelsesgevinst for svulster i cardia sammenlignet med spiserør og magesekk (Ronellenfitsch et al., 2013).
Med bakgrunn i MAGIC studien ble perioperativ kjemoterapi innført som rutine i Norge ved resektabel kreft i magesekken stadium II – III i 2007.
Basert på REAL studien som viste at capecitabin er minst like effektivt som infusor-behandling med 5-FU og oxaliplatin er minst like effektivt som cisplatin i metastatisk setting, kan capecitabin erstatte infusor 5-FU og oxaliplatin er ansett som likeverdig med cisplatin (Sumpter et al., 2005).
I en retrospektiv gjennomgang av pasienter behandlet for kreft i magesekken i helseregion Midt-Norge har man på «intention-to-treat» basis sammenlignet langtidsoverlevelse før og etter innføring av perioperativ kjemoterapi i 2007. 91 pasienter ble identifisert i perioden 2001-2007, og disse ble planlagt for kun kirurgi, mens 100 pasienter ble identifisert i perioden 2007-2011, og disse ble planlagt for perioperativ kjemoterapi med ECX/EOX regime med 3 + 3 kurer før/etter kirurgi. Man observerte en ikke ubetydelig toksisitet av kjemoterapien. Kun 44 % fullførte alle kurene. Det ble ikke observert noen negativ innvirkning av perioperativ kjemoterapi på kirurgisk morbiditet eller mortalitet. Selv om man observerte en objektiv tumorrespons på kjemoterapi, fant man ingen bedring i langtidsoverlevelse etter innføring av perioperativ kjemoterapi. 5-års overlevelse var rundt 41 % i begge periodene (Bringeland, Wasmuth, Fougner, Mjones, & Gronbech, 2014).
Den tyske FLOT4-AIO studien randomiserte over 700 pasienter med adenokarsinom i magesekk eller gastroøsofageal overgang med klinisk stadium cT2 eller høyere eller N+ og M0 til perioperativ kjemoterapi med 3 neoadjuvante og 3 adjuvante ECX/ECF kurer i standardarmen mot 4 kurer neoadjuvant og 4 kurer adjuvant med FLOT i den eksperimentelle armen. Fase II data ble publisert i 2016 (Al-Batran et al., 2016) og viste at histologisk komplett respons i operasjonspreparatet var 16 % for pasienter i FLOT-armen versus 6 % i standardarmen. Fase III delen av studien ble publisert 2019, og viser overlevelsesgevinst for pasienter behandlet med FLOT4 regimet perioperativt sammenliknet med ECX/ECF, med median overlevelse 50 mnd, sammenliknet med 35 mnd for ECX/ECF. Estimert 5-års overlevelse er 45 % i FLOT gruppen og 36 % i ECX/ECF gruppen. Antall pasienter med alvorlig toksisitet var likt i begge armer (27 % vs 27 %). Hospitalisering for toksisitet forekom hos 26 % i ECF/ECX arm vs 25 % i FLOT-arm (Al-Batran et al., 2019).
FLOT4-AIO har medført at perioperativ kjemoterapi med ECX eller EOX regimet er erstattet med FLOT-regimet. Dublett med et platinum og 5-FU (f. eks. FOLFOX eller CiFu) kan vurderes om man forventer at trippelregimet blir for toksisk.
Det er ikke vist at anti-EGFR eller antiangiogenetiske medikamenter har effekt i neoadjuvant/adjuvant situasjon. Trastuzumab og evt. Pertuzumab i perioperativ behandling av HER-2 positiv lkreft i magesekken studeres i den pågående INNOVATION studien (Neoadjuvant Study Using Trastuzumab or Trastuzumab With Pertuzumab in Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (INNOVATION), 2015-2024). En annen fase II/III studie, PETRARCA, studerte perioperativ behandling av HER-2 positiv kreft i magesekken med tillegg av trastuzumab og pertuzumab konkomitant med FLOT perioperativt samt 9 sykler adjuvant med antistoffene hver 3. uke i den eksperimentelle armen. Studien var forskerinitiert (tyske AIO), ble lukket tidlig etter kun 81 pasienter randomisert, men nådde likevel sitt primære endepunkt for fase II delen, med signifikant høyere andel pasienter med patologisk komplett respons med tillegg av trastuzumab/pertuzumab sammenliknet med FLOT regimet alene (35% vs 12%, p=0,02). HR for sykdomsfri overlevelse (DFS var 0,58, 95% CI (0,278-1,139) i favør av kombinasjonen FLOT/trastuzumab/pertuzumab, men uten tilstrekkelig statistisk styrke for å kunne evaluere fase III delen av studien (Honório et al., 2020). Betydningen av anti-HER2 rettet behandling i neo-/adjuvant situasjon er således foreløpig uavklart, og kan ikke anbefales på generelt grunnlag.
Anbefaling
Det anbefales at pasienten opereres 4-6 uker etter avsluttet neoadjuvant kjemoterapi.
Adjuvant gis tilsvarende som neoadjuvant kjemoterapi. Den postoperative cytostatika behandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen 12 uker.
Adjuvant medikamentell behandling
Meta-analyser har vist at adjuvant cytostatikabehandling etter R0 reseksjon for kreft i magesekken kan gi forlenget overlevelse (Earle & Maroun, 1998).
I en meta-analyse fant man størst reduksjon i dødsrisiko i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95 % CI 0.85-0.96) (Liu, Wang, Chen, & Sun, 2008).
I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant cytostatikabehandling hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (Paoletti et al., 2010). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant cytostatikabehandling. De fleste av pasientene fikk kombinasjonsregimer som inneholdt 5-FU.
En Cochrane review fra 2013 evaluerte data fra 34 randomiserte studier som sammenlignet adjuvant systemisk kjemoterapi versus kirurgi alene, utført i både asiatiske og vestlige populasjoner. Risiko for død hos pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi ble redusert med 15 prosent (HR for død 0,85, 95% CI 0,80 - 0,90) (Diaz-Nieto, Orti-Rodriguez, & Winslet, 2013).
I den japanske ACTS-GC studien ble 1059 pasienter med kreft i magesekken stadium II-III - etter gastrektomi med D2 disseksjon - randomisert til enten 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene. Man fant at fem års overlevelse økte fra 61 % i gruppen for kirurgi alene til 71.7 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (Sakuramoto et al., 2007; Sasako et al., 2011). Effekten av S1 i adjuvant setting er ikke dokumentert i vestlige studier.
I CLASSIC studien ble 1035 pasienter fra Sør-Korea, Kina og Taiwan med kreft i magesekken stadium II-IIIB - etter D2 gastrektomi - randomisert til 6 måneders adjuvant behandling med capecitabin i kombinasjon med oxaliplatin eller observasjon alene (Bang et al., 2012). Det var en statistisk signifikant forbedret fem-års overlevelse med kjemoterapi på 78 % versus 69 % med kirurgi alene (Noh et al., 2014).
Bare 67 % av pasientene som fikk kjemoterapi fikk alle åtte sykluser som planlagt, og bivirkninger (oftest nøytropeni, kvalme, oppkast, trombocytopeni, og anoreksi) førte til dosejusteringer hos 90 % av pasientene.
Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med et fluoropyrimidin-holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved kreft i magesekken stadium II - III.. Effekt av adjuvant kjemoterapi etter gastrektomi med D2 disseksjon er ikke bekreftet i vesten. Historisk har man observert en større gevinst med adjuvant kjemoterapi i asiatiske studier.
For enkelte pasienter i god allmenntilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved kreft i magesekken stadium Ib-III.. Hvilket cytostatika regime man bør velge er uklart. Alternative regimer er CAPOX/FLOX/FOLFOX i 6 mnd. Ved dårlig toleranse for oxaliplatin kan man vurdere å gi fluoropyrimidin monoterapi.
Neoadjuvant radiokjemoterapi ved kreft i gastroøsofageale overgang kan i noen tilfeller være aktuelt, gitt i henhold til CROSS studien der 58% av pasientene hadde kreft i distale spiserør (Siewert I) og 24% i gastroøsofageale overgang (tumor involverte cardia ventriculi -Siewert II/III) (Shapiro et al., 2015; van Hagen et al., 2012). I CHECKMATE577 studien studerte man nytten av adjuvant nivolumab etter operasjon for kreft i spiserøret eller kreft i gastroøsofageale overgang som hadde fått neoadjuvant radiokjemoterapi. 794 pasienter som ikke hadde patologisk komplett respons etter CROSS neoadjuvuant radiokjemoterapi, ble randomisert 2:1 til enten nivolumab adjuvant i ett år, eller placebo (R. J. Kelly et al., 2021). Gruppen med nivolumab hadde signifikant forlenget sykdomsfri overlevelse (DFS), median 22,4 mnd vs 11mnd for placebo-gruppen (p=0,0003), med en 31% redusert risiko for progresjon eller død (R. J. Kelly et al., 2020). Endelig publikasjon avventes.
Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling
Den amerikanske INT0116 studien fra 2001 viste at adjuvant behandling med 5-FU/ kalsiumfolinat og fraksjonert strålebehandling (45 Gy gitt med 25 fraksjoner) ga 9 måneders (36 vs 27 mnd.) forlenget median overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. 559 pasienter med ≥ T3 og/eller N+ adenokarsinom i cardia eller magesekk ble etter R0 reseksjon randomisert til radiokjemoterapi eller observasjon (Macdonald et al., 2001). Etter 10 års oppfølging observerte man fortsatt en signifikant overlevelsesgevinst med fem-års overlevelse på 43 % versus 28 % til fordel for adjuvant radio-kjemoterapi (Smalley et al., 2012).
På bakgrunn av denne studien ble postoperativ radiokjemoterapi innført som rutine i USA, men denne behandlingen fikk aldri særlig innpass i Europa. Det har vært reist bekymring i forhold til potensielle senskader etter strålebehandling samt kvaliteten på kirurgien i studien. Studien har blitt kritisert for inadekvat kirurgi ved at over 50 % av pasientene hadde mindre enn D1 lymfeknute disseksjon, og at postoperativ radio-kjemoterapi muligvis kun kompenserer for suboptimal kirurgi (Smyth et al., 2016).
I ARTIST studien fra Sør-Korea sammenlignet man adjuvant kjemoterapi mot adjuvant kombinert kjemoradioterapi. 458 pasienter etter radikal reseksjon med D2 lymfeknutedisseksjon for kreft i magesekkenr ble randomisert. Kjemoterapi armen bestod av 6 tre-ukers sykler med cisplatin - capecitabin (XP), mens kjemo-radioterapi armen besto av 2 sykler XP etterfulgt av 45 Gy med konkomitant capecitabin gitt over 5 uker og tilslutt ytterligere 2 sykler XP (Dikken et al., 2011). Etter 7 års oppfølging var det fortsatt ingen forskjell i DFS og 5-års overlevelse var rundt 74 % i begge gruppene. Subgruppeanalyser viste at kjemoradioterapi betydelig forbedret DFS hos pasienter med lymfeknute-positiv sykdom og hos pasienter med intestinal-type (S. H. Park et al., 2015). I ARTIST II studie ble kun pasienter med lymfeknutepositiv sykdom inkludert. Adjuvant kjemoradioterapi ble sammenlignet med to ulike adjuvante kjemoterapiregimer. Det var ingen forskjell i DFS mellom SOX (S-1 + oxaliplatin) i 6 mndr. og SOXRT (SOX og kjemoradioterapi til 45 Gy). DFS var ved 3 år hhv. 78 % og 73 %. Disse 2 behandlinsregimene ga imidlertid signifikant forlenget DFS sammenlignet med S-1 monoterapi (DFS 65 %) (S. H. Park et al., 2019).
I tillegg til ARTIST studiene over er det gjort flere (hovedsakelig asiatiske) randomiserte studier som sammenligner effekten av adjuvant kjemoterapi mot adjuvant radiokjemoterapi (Bamias et al., 2010; T. H. Kim et al., 2012; Kwon et al., 2010; C. Yu, Yu, Zhu, Song, & Li, 2012; Zhu et al., 2012). Med unntak av en mindre studie (C. Yu et al., 2012) er det ikke så langt vist noen overlevelsesgevinst ved å legge til strålebehandling til adjuvant kjemoterapi.
I den nederlandske CRITICS-studien sammenlignes perioperativ kjemoterapi etter MAGIC-studiens opplegg mot samme neoadjuvante kjemoterapi med adjuvant radioterapi med konkomitant cisplatin og capecitabin ved resektabel kreft i magesekken stadium Ib – III.. Kirurgien er standardisert og innebærer modifisert D2 lymfeknutedisseksjon (Dikken et al., 2011). 788 pasienter ble randomisert. Ved median oppfølging på 61,4 måneder, var median overlevelse 43 mnd i kjemoterapi-arm og 37 mnd i kjemoradioterapi-arm (HR 1,01;p=0,90 (Cats et al., 2018).
Tilleggsgevinst av postoperativ radiokjemoterapi hos pasienter som har fått neoadjuvant kjemoterapi er således ikke påvist.
I den pågående TOPGEAR studien sammenlignes perioperativ kjemoterapi etter MAGIC-studieopplegg mot neoadjuvant kjemoterapi + radiokjemoterapi og adjuvant kjemoterapi ved resektabel kreft i magesekk og cardia stadium Ib – III (unntatt T2N0). (Leong et al., 2015).
Da nytte av adjuvant radiokjemoterapi etter moderne kirurgi med adekvat lymfeknutedisseksjon ikke er bekreftet i vestlige studier, anbefales ikke dette innført som rutinebehandling.
Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan også postoperativ kombinert radio-kjemoterapi vurderes. Denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. En retrospektiv sammenligning av den nederlandske D1/D2 studien har antydet signifikante forbedringer i total overlevelse og forekomst av lokalt residiv med bruk av radiokjemoterapi etter R1 reseksjon. Dette har blitt bekreftet av andre retrospektive serier (Dikken et al., 2010; Stiekema et al., 2014). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at radiokjemoterapi i denne situasjonen påvirker overlevelsen. En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer.
Ved postoperativ radiokjemoterapi bør strålebehandlingen fortrinnsvis gis med konkomitant 5-FU basert kjemoterapi til en total dose på 45 Gy i 25 fraksjoner og med 5 fraksjoner per uke med intensitet-modulert stråleterapiteknikker (Trip et al., 2014). Målvolumet bør omfatte operasjonsområdet med tumorseng og ev. ventrikkelrest, anastomoseområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde (Dikken et al., 2011; C. Yu et al., 2012). Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine.
Perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling for alle?
Det finnes pasientgrupper der effekten av perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling er mindre eller usikker.
Mikrosatellitt instabile svulster (MSI)
I en retrospektiv analyse fra Magic studien fant man at svulster med dMMR (deficient mismatch repair) og/eller mikrosatellitt instabilitet (MSI) var assosiert med positiv prognostisk effekt hos pasienter med resektabel kreft i magesekken og gastroøsofageal overgang som ble behandlet med kirurgi alene og negativ prognostisk effekt hos pasienter som fikk perioperativ cellegiftbehandling. Antallet pasienter med MSI og/eller dMMR i Magic studien var relativ lavt (Smyth et al., 2017). I Classic studien hadde ikke MSI pasienter bedret sykdomsfri overlevelse etter adjuvant behandling (Choi et al., 2019), mens mikrosatellitt stabile (MSS) pasienter som samtidig var PDL1 negative hadde signifikant bedret sykdomsfri overlevelse etter adjuvant behandling. Overlevelsesdata fra FLOT studien for subgruppene av pasienter som hadde MSI fenotype sammenlignet med mikrosatellitt stabil (MSS) fenotype foreligger ikke enda. Vi kan således ikke sikkert si om perioperativ cellegiftbehandling med FLOT bør gis til pasienter som har MSI, eller om disse pasientene heller bør anbefales kirurgi alene. Inntil ytterligere data foreligger, anbefales perioperativ kjemoterapi for pasienter med både MSI og MSS svulster.
Diffus type kreft i magesekken
Fase II data i FLOT4-AIO studien viste patologisk komplett respons hos 16 % av pasientene som mottok FLOT og 6 % av pasientene som mottok ECF/ECX. Det var stor forskjell i histopatologisk regresjon mellom diffus og intestinal type tumor. Pasienter med intestinal type tumor hadde størst effekt av FLOT sammenlignet med ECF/ECX (23 % patologisk komplett respons vs. 10%). For pasienter med diffus type histologi var det kun 3 % (én pasient) med patologisk komplett respons i begge gruppene (Al-Batran et al., 2016). Fase III data i studien viste at effekten av FLOT på overlevelse var størst for ikke-diffus type (HR 0,75), men overlevelsen var også bedret ved diffus type (HR 0,85). For gruppen med signetringceller ble det også vist bedret overlevelse med FLOT (HR 0,74) (Al-Batran et al., 2019). Det anbefales at også diffuse adenokarsinom og signetringcelletumores vurderes for perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling.
Anbefaling
- For pasienter med resektabel kreft i magesekken med cT2 svulst eller høyere og/eller N+ som er i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med FLOT regimet (evidensgrad A).
- Alternativ: FOLFOX
- Adjuvant kjemoterapi (fluoropyrimidin alene eller i kombinasjon med oxaliplatin), kan vurderes til pasienter som er operert uten neoadjuvant behandling ved patologisk stadium Ib – III
- Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender.
- Pasienter som har mottatt neoadjuvant radiokjemoterapi uten komplett patologisk respons, kan vurderes for adjuvant nivolumab i ett år.