7.2. Onkologisk behandling

Preoperativ kjemoterapi

Med neoadjuvant behandling forstås kjemoterapi før kirurgi ved direkte resektabel svulst med ambisjon om å redusere residivraten og derved bedre overlevelsen. Dette i motsetning til down staging eller down sizing som er kjemoterapi som har som ambisjon å endre de kirurgisk-tekniske forutsetningene eller erkjente negative prognostiske faktorer. Biopsibekreftet dia­gnose er som hovedregel en forutsetning for oppstart kjemoterapi.

Neoadjuvant kjemoterapi

Det finnes ingen randomiserte fase III-studier som støtter slik behandling.

Kjemoterapi for down-staging/down-sizing

Dette kan være aktuelt for pasienter der det foreligger:

• Teknisk grenseresektabilitet
• Prognostisk negative faktorer (avansert stadium), som ved stor primærtumor, multifokalitet, radiologisk suspekte lymfeknuter osv., dvs. en biologisk grensetilstand mot metastasert sykdom.

Det foreligger ikke fase III-studier som støtter bruk av preoperativ kjemoterapi. Samtidig følger det av situasjonen at effekten kan monitoreres radiologisk/biokjemisk hos den enkelte pasient, og behandlingen kan dermed avsluttes hvis gevinsten ikke er som ønsket – eller forlenges ved god respons, og det er naturlig å forsøke dette hos selekterte grupper. Noen pasienter vil progrediere på kjemoterapi, og disse pasientene vil sannsynligvis ha såpass aggressiv sykdom at de heller ikke ville profitert på reseksjon. Tumorrespons kan dermed veies opp mot bivirkninger.

Internasjonale retningslinjer anbefaler at preoperativ kjemoterapi vurderes ved radiologisk patologiske lymfeknuter i hilus ved intrahepatisk kolangiocarcinom (Vogel et al., 2023), og interessen for denne behandlingen er økende (Lang, 2021a).

Det er videre publisert data for pasienter med initialt ikke-resektable, eller grenseresektable intrahepatiske kolangiocarcinomer som har mottatt kjemoterapi før reseksjon og som har hatt overlevelse lik pasienter som har fått reseksjon direkte (Le Roy et al., 2018). Flere ulike kjemoterapi­regimer ble benyttet i denne kohortstudien, men de fleste pasientene (44 av 74) hadde fått en kombinasjon av gemcitabin og oxaliplatin. I praksis vil man i denne situasjonen velge et gemcitabin-basert kombinasjonsregime (Gem-Ox, Gem-Cis). Neoadjuvant kjemoterapi fordrer histologisk eller cytologisk bekreftet kreftsykdom. For perihilære svulster bør dette gjøres med endoskopisk tilgang. For intrahepatiske svulster kan det gjøres perkutant.

Anbefaling:

• Preoperativ kjemoterapi for down-staging/down-sizing kan vurderes ved negative prognostiske faktorer og/eller ved grenseresektabilitet.

Adjuvant kjemoterapi

Generelt er adjuvant kjemoterapi konseptuelt utfordrende. Pasientene forutsettes radikal­opererte, men antas å ha statistisk sannsynlighet for mikroskopisk (radiologisk negativ) restsykdom. Man kan ved oppstart av adjuvant behandling ikke skille de som virkelig er kurerte fra de med mikroskopisk restsykdom, og vurderingen av et tumorfritt forløp kan dermed kun bedømmes på gruppenivå. Høykvalitets fase III-studier er avgjørende for å kunne dokumentere effekt av slik behandling.

Foreløpige resultater av en britisk studie ved bruk av adjuvant capecitabine (BILCAP-studien) antydet klinisk meningsfull overlevelsesgevinst ved både R1 og R0-operert kolangiocarcinom. Denne studien inkluderte pasienter både med N0 og N+ sykdom, men ikke T1aN0R0. I påvente av endelig publikasjon uttalte NGICG-HPB gruppen at capecitabin midlertidig kunne vurderes som adjuvans. Da endelig publikasjon så forelå i 2019 (Primrose et al., 2019), fant gruppen at resultatene ikke tilsa at adjuvant capecitabin skulle anbefales rutinemessig.

Fem-års overlevelsesdata fra denne studien (Bridgewater et al., 2022) bekrefter det samme: det er en viss forskjell i overlevelse, men ikke signifikant. Studien er utført på en heterogen populasjon, rekruttering foregikk over mange år med få pasienter per senter, og kirurgien varierte, bl.a. med henblikk på lymfadenektomi. I lys av at øvrige studier i adjuvant setting ikke har vist økt overlevelse, spesielt PRODIGE-studien (som evaluerte gemcitabin/oxaliplatin) (Edeline et al., 2019), anbefales ikke adjuvant behandling rutinemessig i Norge. En fersk Cochrane-analyse støtter dette (Luvira et al., 2021).

Den japanske ASCOT-studien (Nakachi et al., 2023) antyder en mulig overlevelsesgevinst av det orale kjemoterapeutikum S1 sammenlignet med en ikke-behandlet kontrollgruppe, men langtidsdata foreligger ikke ennå. (Data cut-off date June 23 2021).

Acticca-1-studien randomiserer mellom capecitabin (kontroll) adjuvant og cisplatin/gemcitabin (intervensjon). Inklusjon var planlagt avsluttet i november 2021, men ble forsinket av COVID-pandemien. (Rekruttering skal være avsluttet (AMMF, 2022).)

Anbefaling:

• Det anbefales ikke rutinemessig adjuvant kjemoterapi ved resecert kolangiocarcinom.

Livsforlengende og/eller palliativ kjemoterapi

Median overlevelse ved palliativ kjemoterapi er ca. 1 år. Pasienter bør både være i god funksjons­klasse (ECOG 0-2) og ha tilfredsstillende lever- og nyrefunksjon for å kunne tåle systemisk onkologisk behandling. Mange vil trenge drenasje av obstruerte galleveier for å kunne motta systemisk behandling. Typisk må man tilstrebe en bilirubinverdi under 80 mmol/L, om mulig under 50 mmol/L. I en randomisert fase III studie ga gemcitabine-cisplatin (Gem-Cis) total overlevelse (OS) sammenliknet med gemcitabine monoterapi (Valle et al., 2010). Andre aktuelle gemcitabin-kombinasjoner med relativt lik effekt er Gem-Ox (oxaliplatin) og Gem-Cap (capecitabine). Kombinasjonskjemoterapi anses derfor som førstevalg ved lokalavansert sykdom, metastatisk sykdom eller inoperable lokale residiver. I Norge har også kobinasjonskjemoterapi med 5-FU/oxaliplatin (FLOX eller FOLFOX) blitt benyttet i førstelinje.

Det foreligger ingen etablert andrelinjes behandling. Man kan hos behandlingsmotiverte pasienter i god funksjonsklasse og allmenntilstand likevel vurdere 5-FU/irinotecan-basert kjemoterapi (FLIRI eller FOLFIRI).

Tillegg av immunterapi

PD-(L)1 hemmere som monoterapi har vist lave responsrater hos pasienter med kolan­gio­carcinom. TOPAZ-studien, en placebo-kontrollert fase III-studie (685 pasienter) der halvparten fikk PD-L1 hemmer (durvalumab) i tillegg til kjemoterapi (Gem-Cis) viste en statistisk signifikant forskjell i median overlevelse på 12.8 måneder (Gem-Cis + durvalumab) vs. 11. 5 måneder (Gem-Cis + placebo), p=0.021 (Oh et al., 2022). I en tilsvarende studie der pembrolizumab/placebo ble lagt til Gem-Cis (1069 pasienter), så man median overlevelse på 12.7 måneder i kjemoterapi+pembrolizumab-gruppen mot 10.9 måneder i kjemoterapi+placebo-gruppen (p=0·0034) (Kelley et al., 2023).

Behandling med Durvalumab i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin til førstelinjebehandling av voksne med inoperabel eller metastatisk gallveiskreft er godkjent fra 1. juni 2024 https://www.nyemetoder.no/metoder/durvalumab-imfinzi-indikasjon-iii/.

Behandling med pembrolizumab i kombinasjon med GemCis er til vurdering i Nye Metoder

Målrettet behandling

For betraktninger rundt utvidet molekylær testing, samt forekomst av de aktuelle forand­ringer, se Spesifikt om molekylære analyser.

Av såkalt målrettet behandling, er det kun entrektinib som er innført som behandling i Norge (april 2024). Medikamentet er indisert der det er påvist NTRK-fusjon i svulstvevet hos  pasienter som har a) lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og b) som ikke har mottatt tidligere behandling med NTREK-hemmer, og c) som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer. Median responsvarighet med entrek­tinib er rapportert å være ti måneder, men med vide konfidensintervall (Doebele et al., 2020). Det må under­strekes at forekomsten er svært lav (0.20%) hos pasienter med kolangiocarcinom (Westphalen et al., 2021).

Hos pasienter med tumorvev som har fått påvist fibroblastvekstfaktor-reseptor 2 (FGFR2)-fusjon eller rearrangering, har behandling med FGFR-hemmere vist responsrater på rundt 30 % (Abou-Alfa et al., 2020). Det har vært antatt at 10 til 15 % av kolangiocarci­no­mene har FGFR2-fusjon eller rearrangering, men anslagene er usikre. Beslutningsforum for nye metoder besluttet 12.12.2022 at "Pemigatinib (Pemazyre) innføres ikke som monoterapi til behandling av voksne med lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom med fibroblastvekstfaktor-reseptor 2 (FGFR2)-fusjon eller -rearrangering, med progresjon etter minst en tidligere linje med systemisk behandling" (Sekretariatet for nye metoder, 2022).

Ivosidenib har vist en sparsom effekt med tanke på overlevelse i en fase III-studie (10.7 måneder vs. 7.5 måneder med placebo) (Zhu et al., 2021). Bruk av medikamentet er til vurdering i Nye Metoder.

Anbefaling:

• GemCis med tillegg av durvalumab anbefales i 1. linje for pasienter i god allmenntilstand med inoperabelt kolangiocarcinom som ikke har intoleranse for noen av disse medikamentene. Alternativ behandling i 1. linje er GemOx eller GemCap.