9.1. Leukemier, lymfomer og histiocytoser

Leukemier

Det diagnostiseres hvert år ca. 35–40 nye tilfeller av leukemi hos barn under 15 år i Norge (Nasjonalt kvalitetsregister for barnekreft, 2015). De fleste, 80–85 %, er akutt lymfatisk leukemi (ALL), 10–15 % er akutt myelogen leukemi (AML), mens et fåtall utgjøres av andre, sjeldne leukemityper («voksen» type kronisk myelogen leukemi – KML med Philadelphia-kromosom, juvenil myelomonocyttleukemi – JMML). Heldigvis har prognosen for de vanligste leukemiformene bedret seg mye i løpet av de siste 30 årene, slik at majoriteten av barna kan regne med å bli helt friske (Forestier & Schmiegelow, 2006; G. Gustafsson et al., 2000; Kolmannskog et al., 2007; Pui, 2006; Pui & Evans, 2006; Pui, Schrappe, Ribeiro, & Niemeyer, 2004; Schmiegelow et al., 2010).

Behandling av leukemi hos barn er i Norge et regionalt ansvar. Barn med symptomer og funn som gir mistanke om leukemi, skal straks henvises tiltrengende øyeblikkelig hjelp til lokal og senere regional barneavdeling til utredning og behandling. Ofte må det startes væskebehand­ling og annen støttebehandling før overflytting til regionsykehus, se avsnittet om akutte onkologiske tilstander ovenfor. Når leukemidiagnosen er verifisert, startes behandlingen ved regionsykehusets barneavdeling, mens den videre behandlingen skjer i et nært samarbeid mellom regional og lokal barneavdeling.

Diagnose

Symptomer som kan gi mistanke om leukemi, er vanligvis uspesifikke: blekhet, blåmerker, hovne lymfeknuter, feber, skjelettsmerter. Ved klinisk undersøkelse finner man ofte at barnet ser påfallende sykt ut, og mange har hovne lymfeknuter, tegn på økt blødningstendens (blåmerker, petekkier) og forstørret lever og milt. Noen har hovne ledd. Klinisk undersøkelse må suppleres med blodprøver som ofte vil avsløre anemi, nøytropeni og trombocytopeni. Mange barn blir innlagt i barneavdeling pga. en akutt infeksjon uten at leukemimistanken er reist på forhånd.

Diagnosen stilles ved benmargsundersøkelse, kun unntaksvis kan diagnosen stilles ved mikroskopi av blodutstryk alene. Mikroskopi av benmargsutstryk må suppleres med benmargsbiopsi, immunfenotyping av benmargsaspirat, benmargskaryotyping og et sett molekylærbiologiske undersøkelser som er definert i behandlingsprotokollene. Det må også utføres spinalpunksjon for å se om det er spredning av leukemiceller til sentralnervesystemet (CNS), men denne prosedyren utsettes til diagnosen er sikker nok til at man kan gi første cellegiftdose rett inn i spinalvæsken samtidig.

Behandling

Behandling av leukemi hos barn skjer etter felles nordiske retningslinjer vedtatt av NOPHO (NOPHO – nordisk forening for pediatrisk hematologi og onkologi https://www.nopho.net/) som er en sammenslutning av nordiske barneonkologer fra alle de fem nordiske landene. NOPHO har egne behandlingsprotokoller for ALL og AML hos barn, og NOPHO har som gruppe tilsluttet seg Interfant-protokollen til behandling av ALL hos spedbarn, EsPhALL-protokollen til behandling av ALL med Philadelphia-kromosom, ICC APL Study 01 til behandling av akutt promyelocytt­leukemi, ML-DS 2007 studien til behandling av barn med myeloid leukemi ved Down syndrom og EWOG-MDS 2006 til behandling av JMML hos barn. Alle protokollene er tilgjengelige på den lukkede delen av NOPHOs nettsider.

ALL

ALL deles inn i risikogrupper på bakgrunn av definerte risikofaktorer som er til stede ved diagnosetidspunktet, kombinert med respons på tidlig behandling. Risikofaktorene er modernisert og definert ut fra forskningsresultater oppnådd i NOPHOs tidligere behandlings­protokoller (Forestier & Schmiegelow, 2006; G. Gustafsson et al., 2000; Kolmannskog et al., 2007; Schmiegelow et al., 2010).

Faktorer det tas hensyn til ved risikostratifisering av ALL:       

1. Antall hvite blodlegemer
2. Alder
3. Immunfenotype (B-precursor vs. T)
4. Cytogenetikk – Visse definerte molekylærbiologiske karakteristika
5. Respons på behandling definert som antall gjenværende leukemiske blaster i benmargen ved definerte tidspunkter.

I NOPHO ALL-2008 protokollen var alder tatt ut som selvstendig risikokriterium, dette er tatt inn igjen i den nye ALLTogether (A2G) protokollen. Generelt legges det nå mer vekt på cytogenetiske og molekylærbiologiske egenskaper ved de leukemiske blastene, kombinert med tidlig behandlingsrespons vurdert ved MRD (MRD – minimal residual disease) undersøkt ved hjelp av flowcytometri (pre-B-ALL) eller PCR-undersøkelser.

Den følgende risikostratifiseringen gjelder for A2G protokollen: Det skilles mellom Standard risk (SR), IR-low, IR-high, HR-chemo og HR-SCT. Tabellen nedenfor gir en oppsummering (tatt fra ALLTogether pilot versjon 1.4). Inndelingen er komplisert og stratifisering må i hvert tilfelle gjøres omhyggelig ved hjelp av nyeste protokollversjon.

Behandlingen i A2G-protokollen er intensiv kombinert cytostatikabehandling som bygger på tidligere NOPHO protokoller. Behandlingen er inndelt i induksjonsfase, konsolideringsfaser, sen intensivering og vedlikehold for SR- og IR-gruppene, mens pasienter med HR-ALL får, istedenfor en vanlig vedlikeholdsfase, intensivert kjemoterapi, stamcelletransplantasjon eller CAR-T. Varigheten av behandlingen er 2 år fra avsluttet induksjonsbehandling for alle risikogrupper unntatt pasienter som får behandling med SCT eller CAR-T.

Generelt om ALLTogether (A2G) protokollen

Protokollen er en kombinert behandlings- og forskningsprotokoll. Inklusjon krever skriftlig informert samtykke fra foreldrene. Barn som behandles etter denne protokollen, skal registreres online i ALLTogetherdatabasen. Registrering skal skje innen 1 uke etter diagnose og deretter fortløpende, hvor spesielt registrering av «events» (tilbakefall, manglende behand­lings­respons, død i komplett remisjon, sekundær kreft) og toksisitet er viktig.

• Induksjonsfasen består av dexamethason, vinkristin, asparaginase, og intratekal behandling (medikamenter som settes direkte inn i spinalvæsken for å beskytte mot leukemi i CNS). Pasienter med T-celle ALL og andre risikokriterier får i tillegg daunorubicin.
• Første konsolideringsfasen er avhengig av risikogruppe (SR vs. høyere risiko) og består av nedtrappende dexamethason etterfulgt av peroral 6-merkaptopurin og 4 uker med lavdose cytarabin samt 2–3 doser asparaginase. I tillegg får de høyere risikogruppene cyklofosfamid og intratekal behandling
• Andre konsolideringsfaser er avhengige av risikogruppe og består bl.a. av asparaginase og høydose-metotrexat kurer. Antallet HD-MTX kurer er dog vesentlig redusert i denne protokollen sammenlignet med tidligere NOPHO protokoller. Foreløpig (i pilotfasen) får alle pasienter doxorubicin i sen-intensiveringen, senere vil SR pasienter som randomi­seres til eksperimentell arm kunne få hele behandlingen uten doxorubicin og dermed uten antracykliner i det hele tatt.
• Vedlikeholdsbehandlingen inneholder 6-merkaptopurin og metotreksat i tablett- eller miksturform og for alle risikogrupper unntatt SR gjentatte pulser med vincristin/dexamethason.

Protokollen inneholder i pilotfasen ingen randomiseringer. Når master-protokollen åpner i løpet av 2020 vil det være 3 randomiseringer:

• Randomisering 1: Standard riskgruppe. I senintensivering randomiseres pasienter mellom doxorubicin (standard arm) og ikke doxorubicin (eksperimentell arm), kfr. ovenfor. Dette er en non-inferiority studie.
• Randomisering 2: Intermediate-low riskgruppe. Randomisering i 3 grupper: Standard arm: doxorubicin i senintensivering og vincristin/dexapulser i vedlikeholdsfasen. Eksperimentell arm 1: Ikke doxorubicin i senintensivering men vincristin/dexapulser i vedlikehold. Eksperimentell arm 2: Doxorubicin i senintensivering men ikke vincristin/dexapulser i vedlikehold.
• Randomisering 3: Intermediate-high riskgruppe. Randomisering av vedlikeholds­behand­lingen i 3 grupper: Standard arm: Vincristin/Dexa pulser hele veien til behandlingen avsluttes. Eksperimentell arm 1: Inotuzumab (eksperimentell terapi) i 6 uker, deretter VCR-dexa pulser som i standard arm. Eksperimentell arm 2: Som standard arm, men tillegg av 6-tioguanin (TEAM).

For hver randomisering kreves eget samtykke fra foreldrene.

Anbefalinger:

• Pasienter med ALL bør behandles etter den til enhver tid gjeldende NOPHO-protokollen, p.t. er dette A2G protokollen (pilot versjon) mens fullversjonen av A2G forventes åpnet i løpet av 2020. Det kreves eget samtykke fra foreldre.
• Et fåtall pasienter behandles med stamcelletransplantasjon eller CAR-T i første remisjon.

Spedbarns-ALL

Hos barn som er < 1 år ved diagnose, anbefaler NOPHO bruk av «Interfant 06»-protokollen, en videreutvikling av Interfant-99 protokollen, som er hittil beste publiserte behandling (Pieters et al., 2007) (Evidensgrad B). Protokollen ligner på intermediærrisikogruppen av den ordinære ALL-proto­­kollen, men inneholder mer cytarabin, noe som anses som gunstig ved MLL-rearrange­ringer som er til stede i de fleste tilfellene av spedbarns-ALL. Protokollen inneholdt tidligere en randomisering, hvor den eksperimentelle armen hadde 2 AML-lignende blokker, dette er avsluttet og man bruker standard arm. Protokollen brukes i Norge som «best available treatment», og man har fulgt standard arm hele tiden. Alle risikogrupper følger prinsipielt samme behandling, men pasienter i høyrisikogruppen og pasienter i intermediærgruppen med dårlig terapirespons tilbys i tillegg stamcelletransplantasjon (G. Mann et al., 2010) (Evidensgrad B).

Anbefalinger:

• Spedbarn med ALL bør behandles etter Interfant 06-protokollen, og følge standardarm. Det kreves eget samtykke fra foreldre. (Evidensgrad B)
• Pasienter i høyrisikogruppen og pasienter i intermediærgruppen med dårlig respons (definisjon, se protokoll) tilbys stamcelletransplantasjon. (Evidensgrad B)

Philadelphia-kromosom-positiv ALL

Ca 3 % av barn med ALL får påvist Philadelphia-kromosom (bcr-abl) i forbindelse med utredning for ALL. Siden dette svaret ikke er kjent fra starten, vil barna starte behandling etter NOPHO ALL 2008 ( evt A2G)-protokollen, men etter induksjonsfasen overføres de til behandling etter en internasjonal protokoll, EsPhALL, tilpasset nordiske forhold av NOPHO («EsPhALL amendement for NOPHO»). Det som skiller behandlingen av barn etter denne protokoll fra ALL-behandlingen for øvrig, er først og fremst behandling med imatinib (Glivec^®) som gis fra dag 15 og videre under hele behandlingsforløpet. Også etter eventuell stamcelletransplantasjon gis imatinib i ett år. Under behandlingen monitoreres tilstede­værelsen av bcr-abl-translokasjonen regelmessig, og resultatene av denne monitoreringen vil avgjøre om pasienten er kandidat for stamcelletransplantasjon eller ikke. Det må understrekes at indikasjonen for stamcelletrans­plantasjon er under kontinuerlig revurdering. En ny protokoll for Ph+ALL er på vei, men foreløpig ikke godkjent i Norge.

Anbefalinger:

• Ph+ ALL pasienter bør behandles etter EsPhALL-protokollen («EsPhALL amendement for NOPHO») med imatinib og eventuelt stamcelletransplantasjon. Det kreves eget samtykke fra foreldre. (Evidensgrad B)

ALL-residiv

Ca 15 % av barn behandlet for ALL vil senere få residiv. Siden ALL er den hyppigste barnekreft­formen, vil det si at ALL-residiv kommer opp i et antall av 5–10 nye tilfeller i Norge årlig. Prognosen etter residiv av ALL er dårligere enn ved første gangs behandling, med opp mot 50 % sjanse til helbredelse ved sene residiver, dårligere ved tidlige residiver. Hvis residivet opptrer tidlig (mindre enn 6 måneder etter avsluttet primærbehandling – høy risiko), vil pasienten tilbys stamcelletransplantasjon etter oppnådd ny remisjon. Ved sene residiver (standard risiko) er det mest vanlig å behandle med kjemoterapi alene, men avhengig av terapirespons vurdert ved MRD, vil det også her kunne bli aktuelt med stamcelletransplantasjon.

Det har tradisjonelt ikke vært noen ensartet behandling av residiv i Norge eller Norden. Mest brukt har den tyske ALL-REZ BFM 2002-protokollen vært, i noen grad også den engelske ALL UKR3-protokollen. Pasienter med residiv av standard risiko behandles nå etter IntReALL-SR-2010-protokollen som ble åpnet i 2014. Denne protokollen blir prinsippene i den tyske og den engelske tilnærmingen sammenlignet. Norge er tilsluttet denne protokollen. I tillegg er det åpnet en høy risiko del av denne protokollen. Det anbefales å rådføre seg med nasjonal ALL koordinator ved alle nydiagnostiserte residiver.

AML

De Nordiske landene har tradisjonelt sett hatt svært gode resultater i behandling av AML hos barn (Hasle et al., 2012; Lie et al., 2005). AML behandles i henhold til NOPHO-DBH-AML 2012-protokollen. Cytos­tatika­behandlingen er basert på en kombinasjon av antracykliner, cytarabin og etoposid i induksjons­fasen (første 2 kurer), samt høydose cytarabin alene eller kombinert med etoposid eller anthracyklin i konsolideringskurene. Måling av MRD (minimal rest­sykdom) ved flowcytometri (evt. ved PCR dersom det ikke er mulig å følge MRD via flow) er kommet inn som stratifise­rende faktor i den nye protokollen. Pasientene klassifiseres som standard risiko (SR) eller høy-risiko (HR) basert på behandlingsrespons på de første 2 kurene. Pasienter med > 15 % blaster etter 1. kur samt pasienter med intermediær respons (0,1 til 4,9 % blaster etter kur 2) stratifiseres til HR gruppen. Pasienter med ≥ 5 % blaster etter kur 2 går ut av protokollen og behandles individuelt med ett av flere mulige salvage-regimer. Også pasienter med FLT3 ITD mutasjon (med NPM1 wild type) stratifiseres som HR. SR-gruppen behandles med totalt 5 svært intensive cytostatikakurer. HR-gruppen tilbys stamcelletranplantasjon i første remisjon, vanligvis etter 3. eller 4. kur.

Protokollen inneholdt fra starten av 2 randomiseringer. I første induksjonskur ble anthracyk­linene mitoxantron og liposomalt daunorubicin sammenlignet med hverandre. Denne randomiseringen er nå avsluttet og anbefalingen er å bruke MEC (kuren som inne­holder Mitoxantron) hos alle pasienter, da denne kuren har gitt signifikant forbedret over­levelse. I andre induksjonskur randomiseres fortsatt mellom kur ADxE (cytarabin, liposomalt dauno­rubicin, etoposid) og kur FLADx (fludarabin, cytarabin, liposomalt daunorubicin). Pga verdens­omspennende mangel på Daunoxome, kan Daunoxome erstattes med Daunorubicin (mens Daunoxome ikke er tilgjengelig). Den nordiske protokollen inne­holder høye kumulative antracyklindoser, og regelmessige ekkokardiografiske kontroller som spesifisert i protokollen er svært viktig (Lie et al., 2005) (Evidensgrad C).

En undergruppe av AML kjennetegnes ved t(15;17) (PML-RARA) i de leukemiske blastene (akutt promyelocyttleukemi – APL, FAB-klassse M3). Disse pasientene har ofte en uttalt koagulopati på diagnosetidspunktet, som ved DIC, og de krever umiddelbar behandling med «all-trans-retinoic acid» – ATRA, som raskt vil bedre blødningstilstanden. Pasienter med APL har etter et vedtak i NOPHO blitt behandlet etter protokoll «ICC APL Study 01», men en ny protokoll for SR APL er under utarbeidelse (ICC APL study 02). Den nye protokollen anbefales brukt allerede nå (se anbefaling på https://www.nopho.net/ under protokoller/APL). Denne nye protokollen kjennetegnes ved bruk av arsen-trioxyd (ATO) i tillegg til høydosert vitamin A (all-trans-retinoic acid, ATRA, = Vesanoid®) og inneholder ikke lenger vanlige cytostatikakurer. PCR-baserte MRD-undersøkelser underveis i behandlingen er svært viktige, da det finnes en effektiv residiv­behandling som er skissert i samme protokollen. Akutt promylocyttleukemi er så ekstremt sjeldent i Norge (< 1 tilfelle per år hos barn) at man bør ta kontakt med nasjonal AML koordinator/NOPHO AML gruppen dersom et tilfelle er diagnostisert eller mistenkt.

Anbefalinger:

• Pasienter med AML bør behandles etter den til enhver tid gjeldende NOPHO-protokollen, for tiden NOPHO-DBH-AML 2012 protokollen. Det kreves eget samtykke fra foreldre.
• Pasienter i høyrisikogruppen (inkl. pasienter med FLT3 ITD og samtidig NPM1 wild type) bør tilbys allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon.
• Regelmessige ekkokardiografiske kontroller er spesifisert i protokollen som svært viktig.
• Undergruppen av AML (FAB M3, PML-RARA) skal behandles etter internasjonal APL protokoll med med modifikasjoner – ta kontakt med NOPHO-AML gruppen.

Myeloid leukemi ved Downs syndrom

Dette er en egen leukemiform som bare finnes hos barn med Downs syndrom, og da bare i alderen 0–4 år. I blastene påvises alltid GATA-1 mutasjonen. Mange av barna har gjennom­gått transitorisk abnorm myelopoiese (TAM) i nyfødtperioden, og av Down-barn som har TAM i nyfødtperioden, vil ca. 25–30 % få AML senere. Diagnosen forutgås ofte av en periode med cytopeni, mest typisk trombocytopeni.

Barn med Down syndrom har nedsatt toleranse for en del cytostatika, men det er dokumen­tert at de har svært god prognose med en overlevelse opp mot 90 %, selv om de får redu­sert behandling i forhold til andre barn med AML (Abildgaard et al., 2006; Creutzig et al., 2005; Zeller et al., 2005) (Evidensgrad C). Av den grunn har NOPHO anbefalt å følge den europeiske protokollen «ML-DS2006». Behandlingen i denne protokollen er basert på konvensjonell AML-behandling, men inneholder mindre anthracykliner, og det gis kun 4 kurer.

Anbefalinger:

• Den europeiske ML-DS 2006-protokollen anbefales brukt (Evidensgrad C).

Kronisk Myelogen Leukemi (KML)

KML hos barn er sjelden, men forekommer. Barna behandles etter samme retningslinjer som de voksne med imatinib, men det er foreløpig uavklart om de kan klare seg uten stamcelle­transplantasjon på lang sikt. Ved nedsatt respons på imatinib, primært eller sekundært, kan man forsøke annen-generasjons tyrosin kinasehemmer som brukes hos voksne (nilotinib eller dasatinib) (Andolina, Neudorf, & Corey, 2012). Det arbeides med å opprette et internasjonalt register for barn med KML.

Anbefalinger:

• KML hos barn behandles med imatinib som hos voksne.
• Som andrelinjebehandling anbefales nilotinib eller dasatinib.
• Det er foreløpig uavklart hvilken plass stamcelletransplantasjon vil komme til å få i behandlingen i fremtiden.

Juvenil myelomononcyttleukemi (JMML)

En sykdom som rammer fortrinnsvis små barn. Utredningen er detaljert beskrevet i protokollen «EWOG-MDS 2006». Ved mistanke om JMML skal spesialprøver sendes til laboratoriet i Freiburg, Tyskland, rekvisjoner og adresser finnes i protokollen. Barn med JMML kan bare helbredes med hematopoietisk stamcelletranplantasjon. Man prøver å unngå å gi kjemoterapi før transplantasjonen, men noen ganger er dette nødvendig pga svært høye celletall, respira­sjons­problemer eller andre komplikasjoner (B. Gustafsson, Hellebostad, Ifversen, Sander, & Hasle, 2011) (Evidensgrad C). Graft-versus-leukemi-effekten er svært viktig ved JMML, og etter stamcelletransplantasjonen er det derfor nødvendig å redusere og seponere immunsuppresjonen tidlig, helst innen 2–3 måneder. Tilstanden kan forekomme forbigående hos pasienter med «Noonan-syndrom» og løser seg da spontant. Ved JMML anbefales å ta kontakt med nasjonal og/eller nordisk koordinator for EWOG-MDS tidlig.

Anbefalinger:

• JMML pasienter bør behandles etter EWOG-MDS 2006-protokollen.
• Ved JMML er hematopoietisk stamcelletransplantasjon eneste kurative terapi. Man prøver å unngå kjemoterapi før transplantasjonen (Evidensgrad C). Etter stamcelletransplantasjonen bør immunsuppressiv behandling helst seponeres innen 3 måneder.

Non-Hodgkin lymfom

Non-Hodgkin lymfom (NHL) hos barn og ungdom er en heterogen gruppe av maligne tilstander med opphav i det lymfatiske systemet. Sykdomsspekteret varierer fra transformasjon av umodne T- eller B-celleforløpere (lymfoblastiske lymfomer) til neoplasmer av modne, differen­sierte lymfocytter (perifere T- eller B- celle NHL) (Reiter, 2007). Forekomst av de ulike NHL-subtypene i barne- og ungdomsalderen avviker fra fordelingen hos voksne pasienter.

Hos barn dominerer følgende typer:

1. lymfoblastiske lymfomer (ca. 25 % av alle NHL hos barn)
   a) med subtyper B- og T-lymfoblastisk lymfom
2. perifere B-celle NHL (ca. 55 %)
   a) med dominans av Burkitt lymfom (ca. 60 % av B-NHL), ellers
   b) diffust stor-cellet B-celle lymfom (DLBCL)
   c) moden B-celle leukemi (B-ALL)
   d) primært mediastinalt B-celle lymfom
3. perifere T-celle NHL (ca. 15 %)
   a) inkludert anaplastisk stor-cellet lymfom (ALCL) (> 90 % av T-NHL).

Alle andre subtyper er svært sjeldne eller opptrer ikke hos barn. Årlig insidens i Norge er ca. 5 pasienter i aldersgruppen 0–14 år (ca. 6 % av alle malignesykdommer hos barn).

Diagnose

Non-Hodgkin lymfom er kjennetegnet av ukontrollert vekst i lymfevev. Hovedsymptom ved NHL er uømme, forstørrede lymfeknuter ved nodal sykdom, ellers en rekke ulike symptomer ved ekstranodale manifestasjoner. Symptomene varierer med lokalisasjon og utbredelse (f.eks. magesmerter ved abdominelt NHL, åndenød ved mediastinalt lymfom). Hyppigste lokalisa­sjoner er cervikale lymfeknuter, abdomen, mediastinum og ØNH-området, for øvrig bein, beinmarg, CNS, epiduralrom, nyre, testikler, ovarier, hud og bløtdeler. Allmennsymptomer som nattesvette, vekttap, tretthet og feber kan forekomme. Noen pasienter er i nesten upåvirket allmenntilstand, mens andre presenterer seg med livstruende komplikasjoner (f.eks. trakeakompresjon, tverrsnittslesjoner og nyresvikt).

Diagnostikken ved NHL er omfattende og baseres på radiologiske, histopatologiske, immun­fenotypiske og i økende grad cytogenetiske og molekylære undersøkelser. Eksakt klassifisering er en forutsetning for å kunne velge korrekt behandlingsprotokoll.

Biopsi av tumormaterialet må være av tilstrekkelig kvalitet og kvantitet, helst en hel lymfeknute dersom dette er mulig uten betydelig risiko. Tumormaterialet sendes til histologi, immun­feno­typing (immunhistokjemi, flowcytometri), cytogenetikk (NHL-spesifikke kromosomtrans­lokasjoner) og molekylærgenetikk (NHL-spesifikke genmutasjoner).

I noen tilfeller vil man kunne stille diagnosen uten operasjon (biopsi), f.eks. ved cytologisk og immunfenotypisk analyse av blod, beinmarg eller pleuravæske.

Obligate undersøkelser i forbindelse med stadieinndelingen inkluderer ultralyd av abdomen, klinisk undersøkelse av testikler (og evt ultralyd), rtg thorax, MR (CT) av alle regioner med forstørrede lymfeknuter, ved CNS symptomer MR caput, MR spinalkanal ved neurologiske utfall, spinalpunksjon, benmargsundersøkelser og ved tidligere hjertesykdom eller symptomer på hjertesykdom ekko cor og EKG. Verdien av PET/CT i NHL-diagnostikken og oppfølgingen er ikke entydig avklart og vil derfor bli evaluert i kommende NHL-studier. Per februar 2019 inngår ikke PET/CT rutinemessig i utredningen av NHL hos barn.

Anbefalinger:

• Obligate undersøkelser i forbindelse med stadieinndelingen inkluderer ultralyd av abdomen, klinisk undersøkelse av testikler (og vt ultralyd), rtg thorax, MR (CT) av alle regioner med forstørrede lymfeknuter, MR caput / spinalkanal ved neurologiske utfall, spinalpunksjon, benmargsundersøkelser, måling av laktat dehydrgenase (LDH) og eventuelt ekko cor og EKG.

Stadieinndeling

Risikostratifisering

B-NHL og ALCL deles inn i risikogrupper. Risikogruppen avgjør behandlingsintensiteten.

B-cellelymfom (iht protokoll B-NHL 2013)

Risikogruppe 1
Makroskopisk fullstendig fjernet tumormanifestasjon

Risikogruppe 2, st I/II
Inkomplett reseksjon. Stadium I + II sykdom

Risikogruppe 2, st III
Inkomplett reseksjon. Stadium III + LDH < 2 x øvre referanseområde

Risikogruppe 3
Inkomplett reseksjon. Stadium III med LD >= 2x øvre referanseområde men < 4x øvre referanseområde, samt stadium IV/B-ALL med LD < 1000 U/l og ingen CNS-sykdom

Risikogruppe 4
Inkomplett reseksjon. Stadium III med LD >=4 x øvre referanseområde, samt stadium IV/B-ALL med LD > = 4x øvrereferanseområde uten CNS-sykdom
Risikogruppe 4, CNS +
Inkomplett reseksjon. Stadium IV/B-ALL inkludert CNS engasjement

Storcellet anaplastisk lymfom (iht protokoll ALCL 99)

Lav-risikogruppe
Sykdom i stadium I som har blitt komplett recesert Standard-risikogruppe.
Inkomplett reseksjon. Ingen hudaffeksjon, ingen mediastinaltumor, ingen affeksjon av lever, milt eller lunge.

Høy-risikogruppe
Inkluderer pasienter med en av følgende:
Hudlesjoner (biopsi), mediastinaltumor, lever-, milt- eller lungeaffeksjon

Behandling

Primærutredningen og ansvaret for behandling av Non-Hodgkin lymfom hos barn og ungdom tilligger de fire barneonkologiske sentraene ved universitetsykehusene. Alle de nordiske land følger samme behandlingsprotokoller i samråd med NOPHO (Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology).

Behandlingsstrategi: lymfoblastiske lymfomer behandles i hht strategien for akutt lymfatisk leukemi (ALL) med tilstrebet kontinuerlig cytostatika kombinasjonsbehandling over en lang periode (18–24 mnd). Ikke-lymfoblastiske lymfomer behandles med kortere, intensive kombinasjonskurer med høy doseintensitet. Ti års overlevelse for hele gruppen av Non-Hodgkin lymfom hos barn er 87–93 % (Nasjonalt kvalitetsregister for barnekreft, 2018) .

Etter internasjonal konsensus deles lymfombehandlingen hos barn inn i 3 terapeutiske hovedgrupper:

1. Lymfoblastisk lymfom: I Norge behandles både T- og B-lymfoblastisk lymfom etter den europeiske behandlingsprotokollen LBL 2018. Protokollen er basert på den tidligere behandlingsprotokollen Euro-LB 02. Protokollen er per våren 2019 åpen for inklusjon av norske pasienter. Protokollen inkluderer induksjons-, konsoliderings- og vedlikeholds­behandling med systemisk og intratekal cytostatika kombinasjonsbehandling som inkluderer vinkristin, prednisolon, deksametason, methotrexat, daunorubicin, doksorubicin, asparaginase, cyklofosfamid, cytarabin, 6-mercaptopurin og 6-thioguanin. Behandlings­intensiteten tilpasses sykdomsutbredelsen (stadium). «Event-free survival» for hele gruppen er ca. 80–90 %.
2. Perifere B-NHL: Norge deltar i studieprotokollen B-NHL 2013, som har vært åpen i Norge siden 2018. I protokollen inngår 2 randomiseringer (Norge deltar per februar 2020 kun i en av randomiseringene), og bruk av Rituximab og undersøkelse av immunrekonstitusjon etter Rituximab er en av hovedmålene med studien. Det er fire ulike risikogrupper (RI-RIV) og per februar 2019 får alle pasientene Riuximab som en del av behandlingen. Behandlingen for øvrig inkluderer (i ulik grad avhengig av risikogruppe) vinkristin, vindesin, deksametason, prednisolon, methotrexat, doksorubicin, etoposid, cyklofosfamid, ifosfamid og cytarabin. CNS-positive pasienter får intensivert intrathekal behandling. Stråling inngår ikke i behandlingen. «Event-free survival» for hele gruppen er ca. 85–90 %.
   
   Rituximab er et monoklonalt antistoff rettet mot overflateantigenet CD20 på lymfatiske B‑celler og lymfomceller. To prospektive kliniske studier har de siste årene vist at infusjon av Rituximab har antitumoraktivitet mot modne B- cellelymfomer hos barn – både dersom gitt som eneste medikament og additivt i kombinasjon med standard kjemoterapi­behandling (Goldman et al., 2013; Meinhardt et al., 2010). I aktuell behandlingsprotokoll anser man at Rituximab har en viktig rolle i behandlingen av avansert modent B-cellelymfom hos barn.
    
3. Anaplastisk stor-cellet lymfom (ALCL): I Norge behandles ALCL hos barn etter den internasjonale protokollen ALCL99 (pr. feb. 2020). Standardarmen i protokollen (ingen randomisering) brukes nå som «best available treatment». Kombinert intratekal og systemisk cytostatikabehandling som inkluderer deksametason, cyklofosfamid, cytarabin, ifosfamid, methotrexat, etoposide og doksorubicin, ingen randomisering. Behandlings­intensiteten tilpasses sykdomsutbredelsen (stadium). Stråling inngår ikke. «Event-free survival» for hele gruppen er ca. 70 %. En ny europeisk behandlingsprotokoll for ALCL er i avsluttende planleggingsfase, det er usikkert om Norge vil kunne delta aktivt i denne.

Anbefalinger:

• Pasienter med lymfom bør behandles etter den til enhver tid gjeldende behandlingsprotokoll anbefalt av NOPHO-lymfomgruppen for hver av de terapeutiske lymfom- hovedgrupper. Det kreves samtykke fra foreldrene for inklusjon i de aktuelle protokollstudiene og evt i NOPHO registeret.
• For svært sjeldne lymfomgrupper og ved residiv av NHL må behandlingen individualiseres, etter nasjonal og evt internasjonal diskusjon.

Behandling ved residiv

Tidsperioden med størst risiko for tilbakefall varierer med NHL-subtype og er for B-NHL ca. 6–9 mnd fra diagnosetidspunktet, for ALCL ca. 15 mnd. T- lymfoblastisk lymfom (T-LBL) kan residivere svært tidlig under pågående eller rett etter avsluttet behandling, mens residiver av B-LBL kan også opptre etter noen år.

Residiver ved lymfoblastisk lymfom blir ofte behandlet etter protokoller for ALL- residiv, og strategien inkluder allogen stamcelletransplantasjon. Likevel er langtidsprognosen per i dag svært dårlig (toksisitet, progress). Det samme gjelder for residiv ved moden B-NHL (som Burkitt), til tross for behandling med høyintensive cytostatikakombinasjoner og allogen (eller autolog) transplantasjon. Ved moden B-NHL residiv er tidspunktet for transplantasjon kritisk (dvs straks etter oppnådd remisjon), type transplantasjon (allogen vs autolog) er sannsynligvis av mindre betydning for overlevelsen (Minard-Colin et al., 2015). For CNS-tilbakefall av B-NHL er det rapporter som tyder på at Rituximab trygt og effektivt kan gis intraventrikulært/intrathekalt (Ceppi et al., 2016). Prognosen ved ALCL residiv er klart bedre enn ved andre NHL-subtyper, og kan ofte kureres ved monoterapi med Vinblastin, men i noen tilfeller er det nødvendig med allogen stamcelletrans­plantasjon og i motsetning til andre B-NHL residiv er det ikke like viktig med fullstendig sykdomsremisjon før transplantasjon. ALCL residiv behandles etter ALCL relapse 04 (med amendment 2013). Det er kommet en del nyere medikamenter som har vært brukt i ulike NHL residiv sammenhenger (ALK hemmere, Brentuximab Vedotin, Blinatumomab, CAR-T m.fl). Disse vil bli vurdert i hvert enkelt tilfelle av residiv og det foreligger ingen standard indikasjon for disse.

Kontrollopplegg for Non-Hodgkin lymfom

Avhengig av NHL-subtype. Hver protokoll inneholder som oftest detaljert beskrivelse av kontrollenes hyppighet og omfang av diagnostikk. Orienterende og veiledende gjelder:

Billeddiagnostikk av affisert område (helst ultralyd, men avhengig av lokalisasjon evt. MR, CT, rtg):

• Lymfoblastisk lymfom: Residiverer tidlig, derfor rtg thorax hver 3. mnd. i vedlikeholdsfasen; i 1. året etter behandling billeddiagnostikk hver 3. mnd, i 2. året hver 6. mnd, deretter kun ved mistanke om tilbakefall. BM og CNS-diagnostikk kun ved mistanke om residiv.
• B-NHL: hver 3–6. mnd etter avsluttet terapi første 18 mnd (avhengig av protokoll); deretter hver 6. mnd frem til (2-)3 år etter behandlingsslutt. Deretter kun ved mistanke om tilbakefall. BM og CNS-diagnostikk også kun ved mistanke om residiv.
• ALCL: hver 3. mnd etter avsluttet terapi første året, hver 4. mnd andre året, hver 6. mnd i totalt 5 år.

Klinisk undersøkelse og blodprøver:

• Hver 1–3 mnd. første år etter avsluttet terapi, deretter hver 3.–6. mnd, avhengig av protokoll.

Ekkokardiografi/nyrefunksjon/gonadefunksjon:

• Avhengig av behandling.

Hodgkin lymfom

Hodgkins lymfom (HL) er et malignt lymfom utgående fra B-lymfocytter. HL består av to entiteter; klassisk HL (med undergruppene lymfocyttrik type, nodulær sklerose, bladet cellularitet og lymfocyttfattig type) og nodulært lymfocyttrikt HL (tidligere paragranulom). Klassisk HL karakteriseres histologisk av et lite antall tumorceller [Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS)–celler] i et vev dominert av ikke neoplastiske celler. Ved nodulær lymfocytt rikt HL finnes de såkalte «lymphocyte predominant» (LP)-celler. Det diagnostiseres ca. 140 nye tilfeller av HL pr. år i Norge (Larsen, 2018). En insidenstopp observeres hos unge voksne i aldersgruppen 15–34 år, en annen hos eldre over 50 år. Det er ca. 10 tilfeller hos barn og ungdom under 18 år årlig. Klassisk HL utgjør ca. 95 % av tilfellene og nodulært lymfocyttrikt HL 5 %.

Overlevelsen ved HL har bedret seg betydelig gjennom de siste 50 år. Dette skyldes effektive cytostatikaregimer og bedret bruk av strålebehandling. Siden 1998 har Norge deltatt i studier i regi av Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukemie (DAL), senere Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Fra 2008 er dette videreutviklet til et europeisk samarbeid, EURONET, der Norge deltar. Med disse protokollene er prognosen for barn og ungdom med HL generelt svært god.

Diagnose

Klassiske symptomer ved HL er glandelsvulst og vekttap/fravær av adekvat vektøking for alderen, feber, patologisk nattesvette (såkalte B-symptomer) eller andre allmennsymptomer, f.eks hudkløe. Ved undersøkelse legges spesielt vekt på patologisk glandelsvulst og hepato-splenomegali. Blodprøver er ikke spesifikke for HL, men viser ofte bl.a. høy SR, leukocytose med granulocytose, lymfopeni, anemi, trombocytose, høy CRP og gjerne lav albumin. Diagnosen stilles ved en skjærebiopsi av affisert lymfeknute eller tilsvarende. Det er viktig å være klar over at finnålsaspirasjons-cytologi alene kan være falsk negativ ved mange lymfomer, spesielt ved HL, og at cytologi aldri alene er godt nok for å diagnostisere HL. For histopatologisk undersøkelse, se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer(Helsedirektoratet, 2019).

Utbredelsesdiagnostikk ved HL inkluderer minimum en full anamnese med blant annet fokus på B-symptomer, klinisk undersøkelse, bredt anlagte blodprøver (inkludert senkningsreaksjon (SR)), ØNH-undersøkelse (kan utelates), røntgen thorax (kan utelates), ultralydundersøkelser av abdomen, MR av hals, thorax, abdomen og bekken samt CT av thorax. PET/CT er en standard modalitet for diagnostikk og måling av behandlingseffekt. PET-CT vurdert av trenede nuklærmedisinere kan erstatte benmargsbiopsi, som ellers skal tas. (for detaljer se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer (Helsedirektoratet, 2019).

Ann Arbor klassifikasjonen brukes for stadieinndeling av HL og danner basis for behandlingsgrupper (se nedenfor).

Tilleggsopplysninger til Ann Arbor

• Ekstranodal vekst: Markeres med suffikset E. Lokalisert affeksjon av vev/organ i tilslutning til affiserte lymfeknuter slik at direkte innvekst vekst kan antas.
• Bulky sykdom: Markeres med suffikset X (definisjonen varierer etter protokoll).
• B-symptomer: Inndeling i undergruppene A eller B avhengig av om pasienten ikke har eller har ett eller flere B symptomer:
  • Uforklarlig vekttap på mer enn 10 % siste 6 måneder
  • Uforklarlig persisterende eller residiverende feber med temperatur over 38 °C siste måned
  • Gjentatt kraftig nattesvette siste måned.

Risikostratifisering

I den pågående Euronet –PHL-C2 studien defineres 3 terapinivåer (treatment level, TL), basert i hovedsak på stadieinndeling etter Ann Arbor klassifikasjonen. Det skilles mellom 3 nivåer:

Anbefalinger diagnostikk:

• Diagnosen stilles ved en skjærebiopsi av affisert lymfeknute eller tilsvarende.
• Utbredelsesdiagnostikk som anført.
• PET/CT er vesentlig før, under og etter behandling.
• Benmargsbiopsi kan utelates dersom PET-CT evaluerer benmargsaffeksjon.

Hodgkins lymfom – behandling

Ansvaret for behandling av HL tilligger universitetsykehusene. Behandling ved nodulært lymfocyttrikt HL og klassisk HL er noe forskjellig, og de omtales derfor hver for seg.

Behandling ved nodulært lymfocyttrikt Hodgkins lymfom

Denne subgruppen av HL presenterer seg regelmessig i stadium I eller II. Ikke sjelden er all synlig tumor fjernet ved kirurgi for biopsitaking. Data taler for at slike pasienter kan observeres uten videre behandling (Mauz-Korholz et al., 2007) (evidensgrad C). De fleste residiver etter kirurgi alene vil være lokaliserte og ikke føre til et høyere stadium eller mer komplisert behandling for pasientene enn om de fikk onkologisk tilleggsbehandling første gang. En europeisk studie, Euronet-PHL-LP1, startet i 2010 for blant annet prospektivt å evaluere denne tilnærmingen ved kirurgisk resesert sykdom. Norge deltar ikke i denne studien per i dag. For pasienter med restsykdom etter kirurgi, residiv etter komplett kirurgisk reseksjon eller utbredt sykdom blir behandlingen lik den som gis for tilsvarende stadier av klassisk HL.

Sene residiver etter kjemoterapi og strålebehandling forekommer ikke sjelden, og de har ofte et indolent preg. Standard terapi baseres på samme prinsipper som ved klassisk HL, selv om det mer usikkert om man kan oppnå varig kurativ effekt. Nytten av HMAS er heller ikke godt dokumentert. Regimer som IEP, ABVD, LVPP eller MIME kan forsøkes. Det kan være aktuelt å gi disse regimene kombinert med rituximab siden lymfomet er CD20 positivt. Rituximab monoterapi kan forsøkes idet det er dokumentert responsrater hos voksne (Schulz et al., 2008). Stråleterapi mot problemområder forventes å ha god effekt.

Anbefalinger:

• Kirurgi anbefales når tumorreseksjon er mulig (Evidensgrad C).
• Ved residiver/ikke resesert sykdom gis tilsvarende kjemoterapi som ved klassisk Hodgkins lymfom (se nedenfor).
• Ved sene residiver kan det være aktuelt å prøve rituximab monoterapi eller som kombinasjonsbehandling (Evidensgrad C).

Behandling ved klassisk Hodgkins lymfom

For barn og ungdom er det viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig, og at strålefeltene og -dosene reduseres i størst mulig grad. DAL/GPOH gruppen har gjennomført suksessive protokoller der behandlingen er redusert gradvis men tilpasset sykdomsutbredelsen. Kurasjonsratene er opprettholdt. Den avsluttede GPOH-HD 95 protokollen (Dorffel et al., 2013) er nylig publisert med lang oppfølgingtid og viser hva som kan oppnås ved disse protokollene.

I Norge er barn og unge med Hodgkins lymfom siden 2008 behandlet i en europeisk protokoll (EuroNet-PHL-C1). Studien etablerte 2 initiale OEPA kurer (vinkristin, etoposid, prednisolon og doksorubicin) som behandling til alle. I TG 2 og 3 (mer utbredt sykdom) viste en randomisert undersøkelse at videre 2–4 kurer COPDAC-28 (cyclofosfamid, vinkristin, prednisolon og dakarbacin) anses som standard (Mauz-Korholz et al., 2010) (Evidensgrad A). PET-CT ble innført som evaluering før og etter to OEPA kurer som instrument for å avgjøre hvilke pasienter som skal ha supplerende stråleterapi. Ikke publiserte data viser at pasienter med negativ PET-CT etter 2 kurer OEPA (interim PET-CT) som ikke får strålebehandling stort seg har samme helbredelsesrater som pasienter med positiv interim-PET-CT og som gis supplerende strålebehandling (Gallamini et al., 2007) (Evidensgrad C).

Studien med endringer (Pasienter med stadium IA/B eller IIA med SR>30 og/eller største tumorvolum over 200 ml flyttes til TL 2 og COPDAC-28 for alle i TL 2 og 3) danner standard­armene i den nye Euronet-PHL-C2 studien.

Euronet-PHL-C2 studien startet januar 2016. Studien har som mål å redusere bruken av strålebehandling ytterligere ved bruk av mer intensiv kjemoterapi. Det stratifiseres i terapinivåer TL-1, 2 og 3 (se ovenfor). I TL-1 gis OEPA kurer og strålebehandling dersom interim PET-CT er positiv. Om interim PET-CT er negativ, gis en tredje kur som COPDAC-28. I TL-2 og –3 randomiseres til en standard arm der videre kjemoterapi er 2–4 COPDAC-28 eller en eksperimentell arm bestående av 2–4 kurer med tillegg av doxorubicin og etoposid (DECOPDAC-21). For pasienter som er interim PET-CT negative gis ingen strålebehandling. For pasienter som er interim PET-CT positive i standard armen gis strålebehandling etter de samme prinsipper som før. For pasienter med positiv interim PET-CT i den eksperimentelle armen gis kun strålebehandling mot områder med PET opptak etter endt kjemoterapi.

Opptak klassifisert som Deauville score 1–3 regnes som negativt både ved interim-PET–CT og PET-CT etter endt behandling.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig ved første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Euronet-PHL-C1 studien har en egen residivbehandling som vil egne seg for mange pasienter etter tidligere behandling iht GPOH-HD-95 eller Euronet- PHL-C1/2. Behandlingen innebærer konvensjonelle kurer konsolidert med strålebehandling for pasienter med sene residiver etter den minst omfattende primærbehandlingen, helst også uten strålebehandling primært. For de aller fleste andre vil konvensjonelle kurer etterfulgt av HMAS og eventuelt også strålebehandling være aktuelt ved første residiv (Schellong et al., 2005) (Evidensgrad C). HMAS vil også være aktuelt hos pasienter ved 2. eller senere residiv som ikke har fått HMAS tidligere, og som fortsatt har kjemosensitiv sykdom. Brentuximab vedotin er aktuelt som del av induksjonsbehandlingen og som vedlikeholdsbehandling for en del pasienter med risikofaktorer ved residiv (Moskowitz et al., 2018).

Ved residiv etter HMAS vil behandlingsmålet være å oppnå en ny remisjon for mulig å kunne gjennomgå en allogen stamcelletransplantasjon med familiegiver eller ubeslektet giver. Flere konvensjonelle kurer kan velges, i nyere tid også brentuximab vedotin eller immunterapi med check point inhbiotrer (nivolumab og pembrolizumab (Ansell et al., 2015). Dersom kurativt siktemål ikke lenger er mulig, vil stoffer som gemcitabin, vinorelbin, steroider og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. Livsforlengelse, evnt kurer som CEKP eller BOP. Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Anbefalinger:

• Barn og ungdom med klassisk Hodgkins lymfom bør tilbys inklusjon i EuroNet-PHL-C2 protokollen, alternativt følge EuroNet-PHL-C1 som terapianbefaling.
• Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte kan være aktuell behandling ved residiver.
• Residivbehandlingen har endret seg mye de siste år etter at brentuximab vedotin, nivolumab og pembrolizumab er blitt godkjent for bruk.
• I utvalgte tilfeller av residiver etter høydosebehandling og som på ny har vist god respons på kjemoterapi, kan allogen stamcelletransplantasjon være et alternativ.

Kontrollopplegg for Hodgkins lymfom

Euronet-PHL-C1 studien har spesifikke planer for oppfølging, som i hovedsak gjenspeiler hva en kan anse som rutine for disse pasientene. Kontroller foretas hver 3 mnd i starten, deret­ter hver 4 mnd, etter hvert hver 6–12 mnd. Klinisk undersøkelse og blodprøver gjøres ved alle kontroller. Billedundersøkelser gjøres ved fastlagte kontrolltidspunkt. Funksjonsunder­søkelser av thyreoidea, gonader, hjerte eller lunger samt regelmessig mammografi gjøres etter vurdering av den behandling pasienten har fått, spesielt mht strålebehandling mot de respektive organer. Se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer (Helsedirektoratet, 2019).

Seneffekter, spesielt etter strålebehandling, kan komme sent og pasienter som har fått store strålefelt mot mediastinum bør kontrolleres livslangt. Kontrollene kan etter 5–10. år overføres til lokalsykehus etter retningslinjer gitt fra spesialavdeling, og etter hvert til fastlege. Det er viktig med kompetanse og interesse for denne pasientgruppen ift å påvise residiv tidlig og å kjenne til langtidsbivirkningene etter behandling hos denne relativt unge pasientgruppen (Helsedirektoratet, 2019).

Histiocytoser

Langerhanscellehistiocytose (LCH)

Histiocytoser er en gruppe sykdommer som skyldes unormal proliferasjon av celler til­hørende monocytt-/makrofagsystemet. Ved langerhanscellehistiocytose (LCH) er det langerhanscellene som er den patologiske cellepopulasjonen. Langerhansceller er ben­margs­deriverte celler som naturlig finnes i hud og lymfeknuter. De prolifererende cellene er vist å være av klonal opprinnelse, men LCH regnes ikke som en kreftsykdom. Den har dog i ICD-10 fått et C-nummer. Nyere molekylær-genetisk forskning fra de siste årene viser i tillegg at en betydelig andel av de patologiske langerhanscellene har mutasjoner i BRAF eller MAP2K genene. Dette har betydning for mulig behandling.

Inndeling

LCH deles inn etter sykdommens utbredelse i enkelt- eller multisystemtype på følgende måte:

• Enkeltsystem-LCH
  • Enkeltsystem – én lokalisasjon (single system – single site)
  • Enkeltsystem – flere lokalisasjoner (single system – multiple site)
  • Enkeltsystem – spesiell lokalisasjon (single system – special site)
• Multisystem-LCH
  • Multisystem uten affeksjon av risikoorganer
  • Multisystem med affeksjon av risikoorganer (lever, milt, benmarg)

Epidemiologi

Sykdommen er svært sjelden med en anslått insidens på 8–9 tilfeller pr. million barn pr. år, tilsvarende for voksne (Abla, Egeler, & Weitzman, 2010). Det er antatt at dette er et minimumstall, siden enkeltstående lesjoner med spontan tilbakegang ikke alltid blir diagnostisert eller rapportert.

Organmanifestasjoner

• Hud – utslett som ligner seborroisk eksem er vanlig, særlig hos de minste barna. Utslettet er ofte lokalisert i hodebunnen, bak ørene, i øregangene, i hudfoldene i axiller og lysker, nederst på ryggen, i flankene og nederst på abdomen.
• Skjelett – smertefulle lesjoner i skjelettet, ofte i kalvariet eller de lange rørknoklene.
• Lymfeknuter – infiltrasjon av en eller flere lymfeknuter med patologiske langerhansceller. Forstørrede lymfeknuter kan enten opptre som isolert fenomen eller som ledd i mer generalisert sykdom.
• Lever, milt – ofte forstørret som ledd i multisystemsykdom.
• Benmarg – infiltrasjon av benmargen med patologiske langerhansceller. Benmargsaffeksjon som risikokriterium er definert som nedsatt produksjon av hematopoietiske celler (anemi, leukopeni, trombocytopeni).
• Lunger – alene eller som ledd i multisystemsykdom. Lungeaffeksjon er særlig vanlig hos voksne røykere
• Tarm – tarmaffeksjon er sjelden, men sees iblant.
• CNS
  • Diabetes insipidus (DI) er svært vanlig ved LCH. DI kan være første manifestasjon, ledd i multisystemsykdom eller sees ved enkeltsystem skjelettsykdom. DI er særlig hyppig som komplikasjon ved skjelett-LCH lokalisert i skallebasis eller ansiktsskjelett.
  • Nevrodegenerativ LCH – dette er en tilstand som rammer noen LCH-pasienter. Det er uklart hva det egentlig representerer, ikke nødvendigvis aktiv LCH

Symptomer

Symptomene varierer med sykdommens lokalisasjon og utbredelse.

• Enkeltsystem-LCH:
  Det er først og fremst lokalisasjonen som avgjør symptomene: utslett, smertefull kul/hevelse, hovne lymfeknuter etc., se foregående avsnitt
• Multisystem-LCH
  Her er mer enn ett organsystem affisert, med eller uten allmennsymptomer, med eller uten affeksjon av risikoorganer
  
  Risikoorganer:
  • Lever
  • Milt
  • Benmarg (definert som cytopeni i minst 2 linjer)

Tidligere var også lunger definert som risikoorgan, men dette er i den nyeste protokollen tatt ut som risikoorgan.

Karakteristisk for sykdommen er tendensen til spontane remisjoner og eksaserbasjoner.

Diagnose

Radiologisk utredning ved diagnose er røntgen totalskjelett, røntgen thorax og ultralyd abdomen. Ytterligere undersøkelser som CT av lungene og CNS utredning kun på indikasjon.

Diagnosen stilles ved biopsi av en lesjon. De patologiske cellene ved LCH skiller seg fra normale langerhansceller ved at de på overflaten har markøren CD1a, og at de inneholder Birbeck-granula som er synlige ved elektronmikroskopi. For en sikker diagnose kreves påvisning av CD1a og/eller CD207 (Langerin) positive celler. Elektronmikroskopisk påvisning av Birbeck-granula er ikke obligatorisk.

Ved DI som første manifestasjon av LCH vil vi ofte finne en fortykket hypofysestilk ved MR-undersøkelse. Før evt. spesifikk LCH-behandling kreves biopsiverifikasjon.

Behandling

Behandlingen har tradisjonelt vært kontroversiell pga. sykdommens naturlige svært svingende forløp. Det har vært to prinsipielt forskjellige tilnærminger til behandlingen, dels et behandlingsprinsipp som innebærer så lite behandling som mulig pga. den store tendensen til spontane remisjoner, dels et prinsipp om tidlig og intensiv behandling med kjemoterapi for at sykdommen skal falle til ro raskt, for å redusere permanente sekveler og redusere risikoen for reaktivering av sykdommen. Gjennom Histiocyte Society (stiftet i 1985, en internasjonal organisasjon for forskning og behandling av histiocytoser) har man etter hvert lyktes i å komme frem til felles behandlingsretningslinjer basert på resultater fra tidligere studier. Siden 2015 har vi behandlet pasienter i henhold til LCH IV protokollen fra Histiocyte Society.

• Enkeltsystemsykdom
  Behovet for aktiv behandling varierer avhengig av hvilket organ som er affisert, og hvilken eller hvilke lokalisasjoner
  • Hud: Lokal steroidbehandling, evt. peroral etoposid (bare aktuelt til voksne). Hud-LCH kan være ledd i multisystemsykdom, slik at pasienten må utredes med henblikk på andre lokalisasjoner. Evt. kan det skje videreutvikling til eller reaktivering i form av multisystem-LCH.
  • Skjelett: Avhengig av lokalisasjon og om det er en enkelt lesjon eller flere. En enkelt lesjon vil ofte gå tilbake spontant eller etter diagnostisk biopsi, evt. injeksjon av lokale steroider. Visse lokalisasjoner krever aktiv behandling for å avverge senskader (f. eks. lesjon i virvelcorpus med risiko for skade av medulla spinalis, lesjoner i skallebasis eller ansiktsskjelett med økt risiko for CNS-affeksjon). Dette er spesifisert i protokollen. Indometacin og bisfosfonater har også vært prøvd ved skjelett-LCH, og indometacin er et behandlingsalternativ i en randomisert arm i LCH-IV. De enkelte lesjoner følges med røntgen i henhold til den aktuelle protokoll.
  • Isolert diabetes insipidus: DI som ledd i LCH er som regel irreversibel. DI behandles med desmopressin. Man må ikke la seg friste til å gi spesifikk LCH-behandling uten biopsiverifikasjon. Siden man som regel vegrer seg for å ta biopsi av en lesjon i hypofysestilken, må man lete etter andre lokalisasjoner for biopsitagning, undersøke spinalvæsken med henblikk på tumormarkører (diff.diagnose: germinalcellesvulst) og CD1a pos. celler. Ved verifisert LCH og en tydelig hypofysestilktumor er det indikasjon for systemisk behandling med vinblastin/steroider etter LCH-IV-protokollen.
     
• Multisystemsykdom (samme behandling for MS-LCH med eller uten riskorgan affeksjon):
  Behandling etter LCH-IV protokollen stratum 1. Behandlingen består av en eller to induksjonsblokker med vinblastin x 6 og steroider per os, etterfulgt av en vedlikeholds­behandling som inneholder pulser med vinblastin/steroider, randomisert med eller uten 6-merkaptopurin og varighet 12 eller 24 måneder (dvs. 4 randomiseringsarmer).
• Multisystemsykdom med forverring eller reaktivering av ikke-risiko organer:
  Behandling etter LCH-IV protokollen stratum 2. Behandlingen består av behandling med steroider, cytarabin og vinkristin i 24 uker, deretter randomisering til tablettbehandling med indometacin eller purinethol/metotreksat til totalt 2 års behandling.
• Multisystemsykdom med forverring eller reaktivering av risikoorganer:
  Det er dette som i størst grad tilsvarer den gamle betegnelsen «Letterer-Siwe disease». Dette er den mest alvorlige formen for LCH, og det er i denne gruppen vi finner pasien­ter med livstruende sykdom og en relativt høy mortalitet. I LCH-II-protokollen (1996–2000) var mortaliteten 75 % hos pasienter som ikke responderte på behandlingen i løpet av 6–12 uker. Disse pasientene behandles nå i henhold til LCH IV protokollens stratum 3. Behandlingen består av høye doser cytarabin og cladribin, supplert etter­hvert med purinethol, metotreksat, vinblastin og steroider. Dersom det ikke er respons på denne behandlingen kan allogen benmargstransplantasjon være et behandlingsalternativ.

BRAF/MEK hemmere

Det er økende evidens for god behandlingsrespons med BRAF hemmere (og også etterhvert MAP2K hemmere) der man finner tilgrunnliggende BRAF/MAP2K mutasjoner i langerhans­cellene. Derimot har man sett at pasientene har tendens til reaktivering når man avslutter behandlingen. Disse medikamentene er pr i dag ikke innlemmet i LCH IV protokollen, og det er foreløpig ikke nok kunnskap til å vite hvilke pasienter som bør tilbys behandling, og hvor lenge behandlingen bør vare. I dag blir behandling med BRAF/MAP2K hemmere først og fremst anvendt der man ikke oppnår tilfredsstillende behandling med konvensjonell behandling.

Radiologisk oppfølging

Ved CNS risikolesjoner hver 3. måned første år, hver 6 måned 2.–5. År. Ved skjelettlesjoner røntgen hver 3. måned til tilbakegang. Ytterligere oppfølging kun på indikasjon

Prognose

For enkeltsystem-LCH og multisystem-LCH uten affeksjon av risikoorganer er prognosen vedrørende overlevelse svært god (100 %). Det er dog en stor risiko for en eller flere reaktiveringer av sykdommen og for permanente sekveler, først og fremst ortopediske, diabetes insipidus og evt. panhypopituitarisme. Det er også de senere årene blitt klart at enkelte pasienter kan få en nevrodegenerativ tilstand forårsaket av LCH. Denne tilstanden er lite påvirkelig av terapi. I LCH IV protokollen anbefales nå at denne gruppen pasienter med kliniske symptomer på nevrodegenerasjon behandles med enten cytarabin eller immunglobuliner.

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) betegner en hyperinflammatorisk tilstand karakte­risert ved langvarig høy feber, cytopenier, hepato-/splenomegali og hemofagocytose i aktiverte, benigne makrofager. HLH kan være primær/genetisk eller sekundær til andre sykdommer, først og fremst infeksjoner, maligne tilstander eller revmatiske lidelser. HLH forekommer både hos barn og voksne. Primær/genetisk HLH opptrer ofte svært tidlig, gjerne i første leveår, mens sekundær HLH vanligvis opptrer senere (Janka, 2007).

Felles for både primær og sekundær HLH er at fagocyterende celler (cytotoxiske T‑lymfo­cytter (CTL) og NK-celler) som aktiveres etter stimulering av et (infeksiøst) agens, produserer store mengder inflammatoriske cytokiner, noe som normalt vil medføre at det aktuelle patogene agens blir fjernet. Ved HLH har NK- cellene og CTL defekt fagocyterende evne, og cytokinnivået vil derfor holde seg vedvarende høyt og vedlikeholde den inflammatoriske tilstanden.

Diagnosen HLH er ofte vanskelig. Tilstanden omtales her fordi den kan være en vanskelig differensialdiagnose til leukemi hos barn, og fordi den behandles av spesialister i barnehematologi/-onkologi med cytostatika og hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

Primær/familiær HLH (FHLH eller FHL) Tilstanden er autosomalt recessivt arvelig med en hyppighet på 1,2:1.000.000 barn pr. år eller ca. 1: 50.000 levende fødte barn i Sverige (Henter, Elinder, Soder, & Ost, 1991). Det er til nå identifisert fire ulike gendefekter som kan gi HLH, mens det hos 50–70 % av pasientene (avhengig av etnisk bakgrunn) ikke kan påvises en kjent gendefekt. Diagnosen er vanskelig, og spesielt tidligere ble diagnosen i en del tilfeller stilt post mortem. Sympto­mene opptrer ofte i svært ung alder, gjerne tidlig i første leveår, men er også beskrevet høyere opp i barnealder. Selv i arvelige tilfeller er tilstanden ofte utløst av en infeksjon, slik at distinksjonen mellom primær/arvelig og sekundær HLH kan være vanskelig. HLH kan også opptre som ledd i arvelige immunsvikttilstander: Chédiak-Higashis syndrom (CHS), Griscellis syndrom (GS) og X-bundet lymfoproliferativt syndrom (XLP).

Sekundær/reaktiv HLH Tilstanden opptrer sekundært til infeksjoner («virus associated hemophagocytic syndrome» – VAHS (særlig EBV), eller «infection associated hemophago­cytic syndrome» – IAHS), maligne sykdommer eller revmatiske lidelser (representerer en litt annen entitet, «macrophage activation syndrome»– MAS). De fleste tilfellene opptrer hos litt større barn eller voksne. Epstein- Barr-virus er antagelig den vanligste utløsende årsaken ved IAHS. Visceral leishmaniasis er en vanskelig og viktig differensialdiagnose, ikke minst fordi infeksjonen er i ferd med å bre seg i Europa (Ready, 2010). Leishmaniainfeksjon kan også være en årsak til sekundær HLH. Hemofagocytose kan også sees som et mer uspesifikt reaktivt fenomen, f. eks. hos intensivpasienter med multiorgansvikt (Strauss et al., 2004).

Diagnostiske kriterier (enten 1. eller 2. må være oppfylt) (Henter et al., 2007):

1. Molekylær diagnose forenlig med HLH
2. Diagnostiske kriterier for HLH til stede (minst 5 av 8):
   1. Opprinnelige kriterier:
      1. Feber
      2. Splenomegali
      3. Cytopeni i minst 2 cellelinjer i perifert blod
         (Hb < 9 g/dL, tr.c. < 100 x 10⁹/L, nøytrofile < 1,0 x 10⁹/L)
      4. Hypertriglyceridemi og/eller hypofibrinogenemi
         (fastende triglycerider ≥ 3,0 mmol/L, fibrinogen ≤ 1,5 g/L)
      5. Hemofagocytose i benmarg, milt eller lymfeknute
         (ofte ikke til stede tidlig i sykdomsforløpet). Ingen tegn til malignitet
   2. Nye kriterier:
      1. Lav eller opphevet NK-celleaktivitet
      2. Ferritin ≥ 500 μg/L
      3. Løselig CD25 (IL-2-receptor) ≥ 2400 U/ml

Hemofagocytose som har gitt sykdommen dens navn, er ofte ikke til stede tidlig i forløpet, og det kan også sees ved andre tilstander. Det er derfor viktig å ha en høy grad av mistenk­somhet overfor HLH hos alvorlig syke, septiske sped- og småbarn som har cytopenier, hepato-/splenomegali og manglende effekt av antibiotikabehandling. Mange har CNS-affeksjon med forhøyet celletall i spinalvæsken. Det er avgjørende at de riktige prøvene blir tatt, først og fremst ferritin, triglycerider og koagulasjonsstatus inkludert fibrinogen. Under­søkelse av interferon og interleukiner kan være til hjelp for å stille diagnosen, (IL-2 reseptor analyseres bl.a på Hormonlaboratoriet på Aker (OUS) (0.5 ml frossent serum)). Det må også gjøres benmargsundersøkelse for å utelukke leukemi og eventuelt påvise hemofagocytose.

Behandling

Eventuell utløsende infeksjon må behandles. Ved EBV infeksjon, kan Rituximab være av nytte. EBV-indusert HLH kan bli svært alvorlig og få dødelig utfall.

Det er utarbeidet en protokoll for behandling av HLH gjennom Histiocyte Society (Henter et al., 2007). Den første protokollen kaltes HLH-94-protokollen, den er senere erstattet med HLH-2004-protokollen der det bare er gjort relativt små endringer.

Behandlingen består av steroider (dexametason) kombinert med etoposid og cyklosporin A i induksjonsfasen over 8 uker. Ved CNS-affeksjon som vedvarer etter 2 ukers behandling, gis intratekal behandling med metotreksat og prednisolon. Ved primær HLH går man etter 8 uker rett over i en vedlikeholdsfase med de samme medikamentene, frem til det kan utføres hematopoietisk stamcelletransplantasjon (SCT) som er eneste kurative behandling. Dersom man ikke oppnår remisjon blir 2. linje behandling forsøkt, f.eks tillegg av antithymocytt-globulin, og individuell tilpasning av behandlingen må gjøres. Hvis man mistenker at det er en sekundær HLH (mildere forløp, høyere alder, ingen familieanamnese eller kjent gendefekt), vil man seponere behandlingen etter 8 uker dersom det er god behandlingsrespons, og følge nøye opp om det kommer et residiv eller ikke. Ved dårlig behandlingsrespons eller tilbakefall må man behandle som primær HLH med SCT, men mange vil vise seg å være helbredet etter de første 8 ukene. Ved mindre alvorlige tilfeller av sekundær HLH kan det være tilstrekkelig med god støttebehandling og immunmodulerende behandling, men terskelen for å behandle etter HLH-2004-protokollen må være lav, siden også den sekundære formen kan ha et raskt progredierende forløp med fatal utgang. HLH-protokollen ble lukket ved årsskiftet 2011–2012, men det anbefales at den brukes fremdeles med en liten modifikasjon i form av utsatt start av cyklosporin til dag 14.

Per februar 2020 pågår det en metodevurdering av Emapalumab (anti-interferon-gamma) til bruk ved refraktær primær HLH. Dette medikamentet ble FDA-godkjent november 2018, og det er en pågående pediatrisk investigational plan («PIP») i Europa. Ved evt behov for medikamentet i en refraktær situasjon før markedsføringstillatelse, kan man henvende seg til produsent for å forhøre seg om muligheten for Compassionate Use, etter retningslinjer i Helseforetaket.

Prognose

Før behandlingen etter HLH-protokollene ble etablert, var den primære formen for HLH alltid fatal, men med behandling som inkluderer SCT, overlever over 50 % av pasientene. Også sekundær HLH kan ha et alvorlig forløp med fatal utgang.