Det anbefales at aktuelle pasienter med akutt hjerneinfarkt uten øvre aldersgrense behandles med IV- trombolyse.
Behandlingen bør starte tidligst mulig, fortrinnsvis innen 3 timer, men kan gis inntil 4,5 time fra symptomdebut
Trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerneinfarkt
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Det er ikke gjennomført studier for trombolytisk behandling når det gjelder barn under 18 år. Anbefalingen gjelder derfor for voksne og uten øvre aldersgrense.
Trombolyse bør ikke gis til bevisstløse pasienter, pasienter med ukjent debut, intrakranial blødning eller tumor, tidligere hjerneblødning, blødningstendens, warfarinbehandling med INR over 1.7, fulldose heparin behandling siste 48 timer, behandling med DOAK siste 48 timer* (American Heart Association/American Stroke Association anbefaler 48 timer [99]), glukose <3 eller > 22 mmol/l, større kirurgi eller traume <21 dager, traumatisk hjertemassasje < 10 dager, punksjon ikke komprimerbart kar <10 dager, bakteriell endokarditt/perikarditt.
Systolisk BT over 185 eller diastolisk BT over 110 mmHg er kontraindikasjon, men IV-behandling kan gis for å redusere BT under dette nivå, og da kan trombolyse gis (labetolol infusjon er vanligste metode for akutt senking av blodtrykk).
Epileptiske anfall ved debut, CT av hjernen som viser utbredte infarkt forandringer og hjerneslag de siste tre mnd, og tidligere kirurgi i hjernen er også kontraindikasjoner for trombolytisk behandling.
Denne listen med kontraindikasjoner er ikke fullstendig, og i internasjonale retningslinjer er det ulike meninger om hva som er absolutte kontraindikasjoner og hva som er relative kontraindikasjoner for trombolytisk behandling. I de tilfeller der det etter individuell vurdering blir funnet indikasjon for trombolytisk behandling hos pasienter som har kontraindikasjoner som har ført til eksklusjon i de randomiserte studier, bør effekter og eventuell bivirkninger av behandlingen følges spesielt nøye. I en rapport fra American Heart Association/American Stroke Association er redegjort for grunnlaget for de ulike eksklusjons og inklusjonskriterier ved trombolyse som kan være til nytte ved vurdering av indikasjonsstilling for trombolyse [99].
Det er foreløpig kun alteplase som er godkjent for rutinemessig klinisk bruk ved IV trombolyse. Standard dosering er 0,9mg/kg, men med maks dose 90 mg. 10% av dosen gis i støt og 90 % som infusjon over 60 minutter.
Det er gjennomført en studie som viser at redusert dose ( 0,6 mg/ kg) reduserer blødningsrisiko og kan vurderes hos pasienter der blødningsrisiko er spesielt stor (1), men dokumentasjonen for anbefalingene om trombolyse bygger på doseringen 0.9mg/kg og er den best dokumenterte doseringen [98][60].
For trombolyse ved ukjent debut eller ved oppvåkningsslag, sonotrombolyse eller ved fluktuerende utfall, er det ikke funnet tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å gi en anbefaling. Se under forskningsgrunnlag og sammendrag av studie.
*Hvilke konsekvenser for trombolyse som antidot mot DOAK kan få, er foreløpig ikke vurdert.
Kunnskapssenteret har på bestilling fra Helsedirektoratet utført rapport på trombolytisk behandling innen 3 timer etter symptomdebut hos alle aldersgrupper (se PICO 1) og trombolytisk behandling med alteplase mellom 3 og 4.5 timer etter debut (PICO 2). Det oppsummerte kunnskapsgrunnlaget viser at trombolytisk behandling innen tre timer fra symptomdebut reduserer funksjonshemming betydelig. Det er også en positiv effekt av trombolyse mellom 3 og 4.5 time, men denne er mindre. Trombolytisk behandling bør derfor skje så raskt som mulig etter symptomdebut [60].
Forskningsdokumentasjonen viser at trombolyse i tidsvinduet 0-3 timer har samme effekt for pasienter over 80 år som for pasienter under 80 år [98]. Den oppsummerte forskningen viser også at trombolyse for pasienter over 80 år har positiv effekt også etter tre timer. Dette betyr at trombolyse kan tilbys pasienter med akutt hjerneinfarkt innen 4,5 time uten øvre aldersgrense.
I Norge behandles i dag ca. 17 % av alle pasienter med akutt hjerneslag med trombolyse. Trombolyse har effekt på sammensatte utfallsmål som omfatter død og uavhengighet, samt på å være i live og uavhengig av hjelp etter akutt hjerneslag. De første timene etter hjerneslaget er kritiske. Eldre over 80 år kan ha like stor effekt av trombolyse som pasienter under 80 år [98].
For følgende problemstillinger (PICO-spørsmål) ble det ikke funnet relevant forskningsdokumentasjon:
- PICO 3 (sonotrombolyse): Det ble inngått et samarbeid mellom Helsedirektoratet og Socialstyrelsen om å utveksle kunnskapsgrunnlag for PICO-spørsmål om effekten av kontrastforsterket sonotrombolyse hos pasienter med akutt hjerneinfarkt, men det ble ikke funnet tilstrekkelig dokumentasjon til å komme med generell anbefaling for denne problemstillingen.
- PICO 4 (bildebasert trombolyse): Det ble søkt etter systematiske litteraturoversikter for å undersøke virkning av IV-trombolyse etter bildebasert seleksjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt med ukjent debut, herunder oppvåkningsslag, eller debut for mer enn 4.5 t siden. Tilstrekkelig forskningsdokumentasjon ble ikke funnet.
- PICO 5 (trombolyse ved fluktuerende utfall): Systematisk søk ble gjennomført for trombolyse hos pasienter med hjerneinfarkt med fluktuerende utfall. Det ble ikke funnet sikker dokumentasjon som gjør det mulig å bedømme verken risiko eller nytteeffekt. Eventuell trombolyse ved fluktuerende utfall må derfor gjøres etter individuell vurdering.
Anbefalingen om trombolytisk behandling er basert på «oppsummert forskning» vurdering av kunnskapsgrunnlaget og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap. Anbefalingen er begrenset til standard IV-trombolyse innen 0-3 og 3-4,5 t.
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Trombolysebehandling gitt innen 3 timer fra symptomdebut, reduserer død og hjelpeavhengighet og bedrer funksjonsnivået for pasienter med akutt hjerneinfarkt i alle aldersgrupper (ikke undersøkt for pasienter under 18 år). Jo tidligere behandlingen gis, jo større effekt.
Når det gjelder trombolyse i tidsvindu 3-4,5 timer etter symptomdebut, er effekten mindre enn i tidsrommet 0-3 timer, men ved behandling i dette tidsrom (3-4,5 timer) medfører trombolysebehandling trolig at flere er i live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1). Det påvirker trolig ikke andelen som er i live og selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat).
Det er også en positiv effekt ved trombolysebehandling mellom 3-4,5 time fra symptomdebut. Se Sof tabeller.
Vurdering av trombolysebehandling for pasienter over 80 år.
Ulemper:
Blødninger hos pasienter over 80 år: Det er i Kunnskapssenterets analyser for trombolyse over 80 år ikke rapportert på hjerneblødninger, men det er i en annen metaanalyse (5) rapportert at ved trombolyse innen 3 timer, uavhengig av alder, så får 68 flere (49-87) per 1000 symptomgivende hjerneblødninger. Definisjon av symptomatisk blødning har variert noe fra studie til studie, og i meta-analysen fra Cochranedatabasen som Kunnskapssenteret bygger på (1) er tallet på symptomgivende blødninger angitt til 60 flere (50-70) per 1000. I metaanalysen på individuelle pasientdata er det angitt at 55 flere per 1000 fikk symptomatisk blødning (6). Det er altså ikke spesifikt rapportert på blødninger for pasienter > 80 år i noen av disse analysene, men blødninger er ikke signifikant økt i de studier som har inkludert mange pasienter > 80 år (4) i forhold til de som ikke har inkludert pasienter > 80 år. I den individuelle data-analysen er det anført at risiko for blødning er uavhengig av alder (6).
Blødninger vs. tid til start av trombolyse: Ut fra Kunnskapssenterets rapport (2) viser det økt risiko for symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse både gitt innen 3 timer og gitt mellom 3-4,5 t. Det er usikkert om blødningsrisiko øker ved økt tid før trombolyse, men her foreligger usikre estimater (se Sof tabell). Det er verdt å merke seg at til tross for den blødningsrisiko som foreligger, så oppnås en signifikant reduksjon i andel pasienter som dør eller blir hjelpetrengende i daglige aktiviteter og flere som blir selvhjulpne.
Død: Det foreligger ingen separate analyser i Kunnskapssenterets rapport på kun død ved trombolyse > 80 år. Det er bare anført at risiko for død i alder 80 år samsvarer med risikoen i alder < 80 år. I metaanalyse (6) med individuelle pasientdata, framgår det at når det gjelder død etter 90 dager basert for alle pasienter i metaanalysene (6756) og alle aldersgrupper, er andelen døde 17,9 % i trombolysegruppen og 16,5 % i kontrollgruppen; ingen signifikante forskjeller. Det er derfor rimelig å anta at dødelighet ved 90 dager ikke påvirkes ved trombolyse verken i gruppen under eller over 80 år.
Kunnskapssenterets rapport tyder på at trombolyse både i tidsrommet 0-3 timer og 3-6 timer ikke påvirker dødelighet.
Det er vurdert at fordelene veier opp for ulempene.
Kvalitet på dokumentasjonen
Kunnskapssenteret har vurdert middels tillit til effektestimatene. Det er trukket ned i tilliten til resultatet i hovedsak på grunn av at det er subgruppeanalyser, med relativt sett noen færre personer med enn i hoved analysen. Men tilliten til dokumentasjonsgrunnlaget oppfattes som høy i arbeidsgruppen fordi dette var en forhåndsdefinert gruppe med > 700 inkluderte pasienter.
Verdier og preferanser
Forskningsdokumentasjonen viser at eldre over 80 år kan ha like stor effekt av trombolyse som pasienter under 80 år. Det antas at de aller fleste pasienter med akutt hjerneinfarkt vil ønske denne behandlingen.
Ulikhet i helsetilbud:
Det kan være en risiko for økte forskjeller i helsetilbudet fordi det er en tidsfølsom behandling og geografi og organisering kan avgjøre tilgjengeligheten til dette tilbudet. Men på sikt vil trolig en standardisering av tilbudet redusere denne ulikheten. Arbeidsgruppen var delt i synet på dette.
Populasjon (P)
Pasienter med akutt hjerneinfarkt som kan behandles innen 3 timer etter debut, alle aldersgrupper inklusive >80 år
Tiltak (I)
IV-trombolyse innen 3 timer
Sammenligning (C)
Ikke IV-trombolyse
Beskrivelse av inkluderte studier
Trombolyse over 80 år – Rapport fra Kunnskapssenteret (PDF)
Forfatterne av Cochrane-oversikten gjorde systematiske søk i aktuelle forskningsdatabaser i november 2013 og fant 27 studier med til sammen 10 187 personer som de inkluderte i oversikten.
Tre studier kunne brukes til å lage subgruppeanalyser for resultatene for de som var inntil 80 år eller over 80 år. Oppfølgingstider varierte noe, men var stort sett ikke mer enn seks måneder etter behandling. Studiene var utført i en rekke land som Australia, New Zealand, Belgia og England. Oversikten fant god effekt av behandlingen på en rekke utfall, men Kunnskapssenteret har i denne formidlingen fokusert på effekten for de som var over 80 år. Av de 40 analysene har de trukket frem fire. I andre studier kan det også være eldre over 80 år som deltar, men data er ikke rapportert på en slik måte at subgruppeanalyser var mulige.
Utfall: Død og hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Tilsvarer modified Rankin Scale 3-6) -726 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at færre pasienter (107 færre per 1000 (fra 42-182) døde eller ble hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultatet- trekker for at det er en undergruppe av pasienter og relativt få pasienter).
Utfall: (i live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2) - 741 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at flere pasienter (106 flere per 1000 (fra 30-166)) var i live og uavhengige av hjelp i daglige gjøremål (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultater- se ovenfor).
Bivirkninger uønskede effekter: Ingen data på dette i Kunnskapssenterets rapport.
Populasjon (P)
Pasienter med akutt hjerneinfarkt som kan behandles mellom 3 og 4.5 timer etter debut
Tiltak (I)
IV-trombolyse mellom 3 og 4,5 timer til pasienter i alle aldersgrupper inklusive > 80 år
Sammenligning (C)
Ikke IV-trombolyse
Beskrivelse av inkluderte studier
Kunnskapsgrunnlag trombolyse 3-4,5 time (PDF)
Kilde:
- Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
- Emberson et al. Effect of treatment delay , age and stroke severity on effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2014;384:1929-35
Kunnskapssenteret har gjennomført systematisk litteratursøk og utarbeidet en systematisk oversikt inkludert SOF tabeller vedr trombolyse i tidsrommet 3 -4,5 timer etter symptomdebut. Rapporten fra Kunnskapssenteret er i hovedsak basert på data fra ovennevnte Cochrane review. fra 2014
Utfall-behandlingsresultat
Utfall: Godt behandlings resultat: 2 måter for å vurdere godt behandlingsresultat er benyttet.
1. I live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2)
2. I live og uten nedsatt funksjon (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-1)
Utfall: Dårlig behandlingsresultat: 2 måter for å vurdere dårlig behandlingsresultat (eller uønskede effekter) er benyttet.
1. Død
2. Symptomatisk hjerneblødning
Effekter (tidsrom for trombolyse 3,0-4,5 timer etter debut) – vurdert etter 3-6 mnd
| Resultat | Effekt | Tillit | Antall pasienter |
| 1. I live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1) | 51 flere (fra 10 til 93 flere) | Middels | 2812 |
| 2. I live og selvhjulpen i daglige gjøremål (mRS 0-2): | 18 færre (fra 61 færre til 28 flere) | Svært lav | 1998 |
| 3. Død: (mRS 6): | 8 færre (fra 37 færre til 36 flere) | Lav | 821 |
Bivirkninger uønskede effekter:
| Symptomatisk hjerneblødning: | 21 flere (fra 1 flere til 159 flere) | Svært lav | 821 |
Oppsummering av konklusjoner i rapporten fra Kunnskapssenteret:
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer fører trolig til at flere er i live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1).
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer påvirker trolig ikke andelen som er i live og selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat)
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer er trolig uten effekt på dødelighet (mRS 6).
Trombolyse i tidsvinduet 3-4,5 timer øker trolig risikoen for symptomatiske hjerneblødninger.
Populasjon (P)
Pasienter med akutt hjerneinfarkt
Tiltak (I)
Kontrastforsterket sonotrombolyse (intravenøs trombolyse + mikrobobler + ultralyd)
Sammenligning (C)
IV-trombolyse alene
Beskrivelse av inkluderte studier
Søkestrategi (PDF)
Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) har på vegne av Socialstyrelsen gjennomført systematisk litteratursøk for å finne frem til forskningsgrunnlaget for sonotrombolyse ved akutt hjerneinfarkt. Det ble ikke funnet noen relevant systematisk litteraturoversikt for denne anbefalingen. Søk etter enkeltstudier resulterte i ett relevant treff av god kvalitet, men SBU sin konklusjon er at denne dokumentasjonen alene ikke er tilstrekkelig til å danne grunnlag for anbefaling.
Populasjon (P)
Pasienter med akutt hjerneinfarkt med ukjent debut, herunder oppvåkningsslag, eller debut for mer enn 4.5 t siden
Tiltak (I)
IV-trombolyse etter billedbasert seleksjon
Sammenligning (C)
Ikke IV-trombolyse
Beskrivelse av inkluderte studier
Flytskjema (PDF)
Søkestrategi (PDF)
Det ble søkt etter systematiske litteraturoversikter for å undersøke virkning av IV-trombolyse etter billedbasert seleksjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt med ukjent debut, herunder oppvåkningsslag, eller debut for mer enn 4.5 t siden. En oversiktsartikkel ble vurdert som aktuell, men ekskludert grunnet mangelfull overførbarhet til arbeidsgruppens problemstilling.
Populasjon (P)
Pasienter med akutt hjerneinfarkt som har fluktuerende utfall eller er i bedring
Tiltak (I)
Intravenøs trombolytisk behandling
Sammenligning (C)
Ingen trombolyse
Beskrivelse av inkluderte studier
Det ble utført søk etter systematiske litteraturoversikter som kunne forme grunnlag for anbefaling om trombolytisk behandling hos pasienter med akutt hjerneinfarkt og fluktuerende utfall. Etter gjennomgang av litteratursøk, ble det funnet en relevant systematisk litteraturoversikt, men denne ble ekskludert som forskningsgrunnlag grunnet lav metodisk kvalitet.
86. Craig S Anderson, Thompson Robinson, Richard I Lindley, Hisatomi Arima, Pablo M Lavados, Tsong-Hai Lee, Joseph P Broderick, Xiaoying Chen, Guofang Chen, Vijay K Sharma. Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine. 2016. 374. 2313-2323.
87. Jonathan Emberson, Kennedy R Lees, Patrick Lyden, Lisa Blackwell, Gregory Albers, Erich Bluhmki, Thomas Brott, Geoff Cohen, Stephen Davis, Geoffrey Donnan. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014. 384. 1929-1935.
88. IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. The Lancet. 2012. 379. 2352-2363.
89. Joanna M Wardlaw, Veronica Murray, Eivind Berge, Gregory del Zoppo, Peter Sandercock, Richard L Lindley, Geoff Cohen. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2012. 379. 2364-2372.
60. G Smedslund, HT Myrhaug, L Hov, I Kirkehei. Effekt av trombolytisk behandling i. Rapport. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/effekt-av-trombolytisk-behandling-i-intervallet-3-til-4-5-timer-etter-hjerneslag.
98. K.T. Dalsbø, B. Fure. Hos personer over 80 år har trolig trombolyse effekt ved akutt hjerneslag. 2016. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/hos-personer-over-80-ar-har-trolig-trombolyse-effekt-ved-akutt-hjerneslag.
99. Bart M Demaerschalk, Dawn O Kleindorfer, Opeolu M Adeoye, Andrew M Demchuk, Jennifer E Fugate, James C Grotta, Alexander A Khalessi, Elad I Levy, Yuko Y Palesch, Shyam Prabhakaran. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2016. 47. 581-641.
Helsedirektoratet (2019). Trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerneinfarkt [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (lest 16. november 2024). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag/akuttfasen-undersokelse-og-behandling-ved-hjerneslag/reperfusjonsbehandling-og-antitrombotisk-behandling-ved-akutt-hjerneinfarkt/trombolytisk-behandling-av-pasienter-med-akutt-hjerneinfarkt
Få tilgang til innhold fra Helsedirektoratet som åpne data: https://utvikler.helsedirektoratet.no