Reperfusjonsbehandling og antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Pasienter med små hjerneinfarkt eller høy risiko TIA bør behandles med dobbel platehemming med acetylsalisylsyre (ASA) og klopidogrel med oppstart innen 24 timer etter debut av symptomer og med behandlingsvarighet 21 dager.

Denne anbefalingen gjelder for pasienter med:

små hjerneinfarkter definert som hjerneinfarkt som gir National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
høyrisiko TIA definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng (se ABCD2 skår under)

Behandlingen bør starte tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og innen 24 timer.

For andre indikasjoner for dobbelt platehemming, se anbefaling For pasienter med fluktuerende utfall eller forverring.

Seleksjon:

I klinisk praksis bør dobbel platehemming benyttes til pasienter hvor det er god dokumentasjon for effekt.

Studiene som dokumenterer effekt av dobbel platehemming, har inkludert pasienter med

små hjerneinfarkter definert som lette slagsymptomer med National Institutes of Health Stroke Scale skår 0-3 poeng
alvorlige TIA med høy risiko for etterfølgende hjerneinfarkter definert som TIA med ABCD2 skår 4-7 poeng

Det er hensiktsmessig å benytte NIHSS og ABCD2 skår for utvelgelse av pasienter for de studier som utgjør forskningsgrunnlaget har benyttet disse kriteriene.

	Risikofaktor	Kategori	Poeng
A	Alder	Alder > 60 å Alder < 60 år	1 0
B	Blodtrykk	Systolisk BT>140 mmHg eller diastolisk BT>90 mmHG Lavere BT	1 0
C	Kliniske kjennetegn	Halvsidig lammelse Språk/taleforstyrrelser uten lammelser Ingen lammelser eller språkforstyrrelser	2 1 0
D	Varighet av symptomutfall	>60 min 10- 59 min <10 min	2 1 0
D	Diabetes	Diabetes tilstede Ingen diabetes	1 0
		Total skår	/7

Pasienter som har atrieflimmer og hjerneinfarkt med NIHSS 0-3 eller alvorlige TIA har vært ekskludert fra studiene. Det samme gjelder for pasienter som behandles med antikoagulasjon før slaget/TIA eller har behov for antikoagulasjon i sekundær profylakse. Disse pasientgrupper er ikke aktuelle for dobbel platehemming, men skal behandles iht. eksisterende anbefalinger om antitrombotisk behandling i akuttfasen og den videre sekundær profylakse.

Studiene har ikke inkludert pasienter som har fått intravenøs trombolyse, så dokumentasjon for dette mangler. Etter individuell vurdering, kan det hos pasienter uten stor blødningsrisiko være aktuelt å vurdere dobbel platehemming 24 timer etter trombolyse hvis NIHSS er 0-3 og det ikke er påvist blødning. Se anbefaling om "antitrombotisk behandling etter trombolyse":

Omfang:

I Norge har halvparten av pasienter som innlegges med akutt hjerneinfarkt NIHSS 0-3 (Årsrapport 2020 Norsk hjerneslagregister, PDF) og over 60 % av pasienter med TIA har ABCD2 skår 4-7 (Ildstad et al.19). Selv om det i disse tallene også inngår de som har behov for antikoagulasjon, så betyr dette at et stort antall pasienter med akutt hjerneinfarkt og TIA vil være aktuelle for slik dobbel platehemming.

Oppstart av behandling:

Det anbefales at behandlingen starter tidligst mulig etter diagnostisk avklaring og helst innen 24 timer etter debut av symptomer, men oppstart innen 48 - 72 timer gir sannsynligvis også en positiv effekt. For pasienter med symptomer forenlig med hjerneinfarkt (vedvarende slagsymptomer med NIHSS 0-3 ) utføres bildediagnostikk før oppstart av platehemming for å utelukke blødning (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial).

For pasienter med høyrisiko TIA (ABCD 2 skår 4-7) kan initialt platehemmende behandling med acetylsalisylsyre (ASA) starte før bildediagnostikk. Se under praktiske råd i anbefaling om behandling av TIA. Tilleggsbehandling med klopidogrel foreslås etter at bildediagnostikk har utelukket blødning da de aktuelle studier når det gjelder dobbel platehemming har gjennomført bildediagnostikk før behandlingsstart.

Dosering:

Som praktisk råd anbefales til de fleste pasienter i denne anbefalingen ladningsdose ASA 300 mg og klopidogrel 300 mg, etterfulgt av 75 mg x1 for begge legemidler. I studiene er det brukt ladningsdose for klopidogrel 300-600 mg, ASA varierende fra 75 – 300 mg, så noe entydig dokumentasjon når det gjelder optimal dosering foreligger ikke. Med det aktuelle doseringsrådet antas at det meste av effekten av dobbel platehemming tas ut og uten noen klinisk betydningsfull økning av blødningsrisiko.

Ved økt blødningsrisiko, bør det i stedet for dobbel platehemming med ASA og klopidogrel gis ASA monoterapi i dose 150 mg - 300mg initialt etterfulgt av videre sekundærprofylakse med klopidogrel i monoterapi eller kombinasjon ASA/DP (lenke til anbefaling: antitrombotisk sekundær profylakse)
Hvis pasienten etter reperfusjonsbehandling med trombolyse/trombektomi har NIHSS 0-3 og bildediagnostikk 24 timer etter behandling ikke viser tegn til blødning eller stort infarkt, kan pasienten vurderes for dobbel platehemming, Men det finnes ikke informasjon om at slike pasienter er inkludert i de randomiserte studier så kunnskapsgrunnlaget er mangelfullt og noen sterke anbefalinger for denne pasientgruppen kan ikke gis

Behandlingsvarighet:

Det anbefales at behandlingen med kombinasjonen av ASA og klopidogrel gis 21 dager. Studiene definerer minimum 10 dager og 21 dager eventuelt opp til 30 dager som de sannsynlig mest optimale behandlingsperioder. Risiko for blødninger øker jo lengre behandlingen foregår, mens det meste av effekten når det gjelder å forhindre hjerneslag synes å bli tatt ut i løpet av de første 21 dager. Unntaksvis ved høy blødningsrisiko kan behandling i 10 dager vurderes framfor 21 dager.

Videre sekundærprofylakse etter 21 dager når det gjelder platehemming, bør følge de generelle anbefalinger der klopidogrel monoterapi eller kombinasjon ASA og dipyridamol anbefales.

Revidert Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag ble publisert 18. desember 2017. Anbefalingen var da:

"Det foreslås at det etter individuell vurdering kan tilbys dobbel platehemmende behandling med acetylsalicylsyre (ASA), og klopidogrel i en tidsavgrenset periode:

Til pasienter som fra før behandles med ASA når de får akutt TIA/hjerneinfarkt.
Til pasienter med TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende utfall eller forverring av utfall

Med grundig individuell vurdering og kort behandlingstid, kan disse anbefalingene fortsatt være aktuelle.

Pga ny kunnskap om dobbel platehemming vs enkel platehemming til pasienter med høyrisiko TIA og små hjerneinfarkt, ble arbeidet med utarbeidelse av ny anbefaling om dobbel platehemming satt i gang i 2020.

En ny anbefaling er basert på følgende kunnskapsgrunnlag:

Meta-analyse ved Hao et al 2018 med tre RCT (FASTER, CHANCE, POINT) .
Arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap

Anbefalingen er i tråd med anbefalingene i ESO (Catarina Fonseca, A. et al.) og AHA/ASA guidelines (Kleindorfer, D. O. et al. 2021, Stroke (2021).

Det er blitt benyttet følgende støttelitteratur - som også støtter seg til og bruker Hao 2018 som primærartikkel:

Prasad (BMJ 2018).

Prasad et.al., 2018 er både en samleanalyse av de tre studiene med til sammen 10447 pasienter og påfølgende GRADE- basert anbefaling. Denne viser nøyaktig det samme som Hao et al. 2018, men den eneste vesentlige forskjell i de to oversiktene er at Hao i tillegg har med utfall som «Myocardial infarction» og «Nonfatal and fatal recurrent stroke»

Studiene det refereres til har valgt å begrense dobbel platehemming til små hjerneinfarkt fordi tidligere studier (MATCH studien, 2004) har vist vesentlig blødningsrisiko med dobbel platehemming ved større /alvorligere hjerneinfarkt

Små hjerneinfarkt er definert som NIHSS < 3
TIA med høy risiko for påfølgende hjerneinfarkt er definert som pasienter med TIA med ABCD2 skår 4 - 7.

Begrunnelse for begrensninger til små hjerneinfarkter:

Dobbel platehemming er begrenset til hjerneinfarkter med NIHSS skår 0-3 poeng, fordi studier med dobbelt platehemming for pasienter med moderate og store hjerneinfarkt (MATCH studien 2004) har gitt større risiko for blødning enn for pasienter med mindre hjerneinfarkt. Blødningsrisikoen har vært så stor at dobbelt platehemming ikke har gitt noen positiv effekt ved moderate og store hjerneinfarkter.

Begrunnelse for begrensninger til høyrisiko TIA:

I studiene som har undersøkt effekten av dobbel platehemming ved TIA er ABCD2 skår benyttet for å definere TIA med størst risiko for å få etterfølgende hjerneinfarkt. Høy ABCD2 skår øker også sannsynligheten for at den forbigående hendelsen har vært et TIA og det er sikker/sannsynlig TIA med ABCD2 skår 4-7 som kan være aktuelle for dobbel platehemming. ABCD2 skår er ikke alene egnet til å vurdere risiko for hjerneslag etter TIA, og alle pasienter med TIA har behov for rask utredning. Alle studier som har benyttet ABCD2 skår har imidlertid vist at gruppen som har skår 4-7 har dobbel risiko for etterfølgende hjerneslag sammenlignet med gruppen som har skår 0-3. I de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for denne anbefalingen, er høyrisiko TIA definert som pasienter med ABCD2 skår 4-7. Anbefalingene om dobbel platehemming har derfor begrenset indikasjonen for slik behandling til ABCD2 skår 4-7.

For gruppen av pasienter med ABCD2 skår 0-3 er nå risiko for etterfølgende hjerneinfarkt så liten at dobbel platehemming ikke er indisert, og det foreligger heller ingen dokumentasjon for bruk av dobbel platehemming ved slike lavrisiko TIA.

Begrunnelse for behandlingsvarighet 21 dager

Kaplan-Meier kurve for nye hendelser viser:

Risiko for å få nytt hjerneinfarkt ved dobbel platehemming sammenlignet med monoterapi, reduseres allerede fra første døgn, og den største effekten tas ut allerede de første 10 dager, men med en ytterligere ekstra effekt fram til 21 dager. Vår anbefaling har derfor på samme måte som anbefalingene fra European Stroke Organisation valgt 21 dager som den foretrukne behandlingstid. (Johnston et al 2019: A Secondary Analysis from the POINT Randomized Trial)

Studiene viser at den positive effekten av behandlingen oppnås ved behandling i 21 dager, mens den negative effekten (blødninger) fortsetter ved behandling i mer enn 21 dager.

I tilknytning til utarbeidelsen av denne anbefalingen er det ikke søkt etter ny kunnskap om dobbel platehemming ved moderate til alvorlige hjerneslag, andre kombinasjoner av platehemmere enn ASA og klopidogrel eller sammenligning av ASA og klopidogrel med andre platehemmere enn ASA i monoterapi.

Diener, H. C., Bogousslavsky, J., Brass, L. M., Cimminiello, C., Csiba, L., Kaste, M., Leys, D., Matias-Guiu, J., & Rupprecht, H. J. (2004). Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 364(9431), 331-7.

Hao, Q., Tampi, M., O'Donnell, M., Foroutan, F., Siemieniuk, R. A., & Guyatt, G. (2018). Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis. Bmj, 363, k5108.

Ildstad, F., Ellekjær, H., Wethal, T., Lydersen, S., Sund, J. K., Fjærtoft, H., Schüler, S., Horn, J. W., ... Indredavik, B. (2019). Stroke risk after transient ischemic attack in a Norwegian prospective cohort. BMC Neurol, 19(1), 2.

Johnston, S. C., Easton, J. D., Farrant, M., Barsan, W., Conwit, R. A., Elm, J. J., Kim, A. S., Lindblad, A. S., & Palesch, Y. Y. (2018). Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med, 379(3), 215-225.

Kennedy, J., Hill, M. D., Ryckborst, K. J., Eliasziw, M., Demchuk, A. M., & Buchan, A. M. (2007). Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol, 6(11), 961-9.

Prasad, K., Siemieniuk, R., Hao, Q., Guyatt, G., O'Donnell, M., Lytvyn, L., Heen, A. F., Agoritsas, T., ... Rochwerg, B. (2018). Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline. Bmj, 363, k5130.

Wang, Y., Wang, Y., Zhao, X., Liu, L., Wang, D., Wang, C., Wang, C., Li, H., ... Johnston, S. C. (2013). Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 369(1), 11-9.

Anbefalingen er faglig normerende og et hjelpemiddel for å ta forsvarlige valg som fremmer god praksis, kvalitet og likhet innenfor folkehelsen og for helsetjenesten. Anbefalingen er ikke rettslig bindende.

Pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer bør behandles med acetylsalisylsyre (ASA) initialt og senere gå over til antikoagulasjonsbehandling.

SIGN: A 1a

Umiddelbar antikoagulasjonsbehandling ved atrieflimmer reduserer risikoen for nye emboliske infarkt, men øker samtidig risikoen for blødninger, overlevelsen er derfor ikke bedret. Resultatene fra HAEST-studien [93] og IST-studien [94] tilsier at pasienter med hjerneinfarkt og atrieflimmer bør starte med ASA umiddelbart og så gå over til antikoagulasjonsbehandling når risiko for blødninger er redusert (se fanen praktisk info).
Særlig ved store hjerneinfarkter bør platehemmende behandling foretrekkes første uka for å unngå risiko for hemorragisk transformering.

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Tidspunkt for start av DOAK kan avgjøres etter vurdering av infarktets størrelse:

Ved små/moderate hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer: Start med DOAK innen 48 timer etter symptomdebut
Ved store hjerneinfarkt og atrieflimmer: Start med DOAK fra dag 6-7 etter symptomdebut

Størrelsen på hjerneinfarkter kan defineres ved bildediagnostikk, og størrelsen kan best bedømmes ved CT eller MR utført 1- 2 dager etter innleggelse, og etter evt reperfusjonsbehandling (se bilde under praktisk).

Ved tvil om den bildemessige vurderingen av størrelsen av hjerneinfarktet ved CT/MR kan NIHSS benyttes som et supplement for å skille mellom små/moderate hjerneinfarkt og store hjerneinfarkt. Ved NIHSS >10 anbefales behandlingsstart 6-7 dager etter symptomdebut. Denne NIHSS undersøkelsen foreslås gjennomført 1-2 dager etter innleggelsen.

For pasienter med trombolyse se anbefalingen Antitrombotisk behandling etter trombolysebehandling.

Direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK) anbefales fremfor warfarin ved hjerneinfarkt/TIA og atrieflimmer.

Se også anbefaling under sekundær forebygging: Antikoagulasjon hos pasienter med hjerneinfarkt/ TIA og atrieflimmer.

Initial ASA dose: 300 mg og deretter 75mg daglig fram til antikoagulasjon starter.

Vurder størrelsen på infarktet før oppstart av antikoagulasjonsbehandling. Størrelsen på infarktet kan sikrest bedømmes med bildeundersøkelse 1-2 dager etter innkomst.

Benytt tilgjengelig bildediagnostikk (CT eller MR). Ny bildeundersøkelse tas ofte etter 1-2 dager ved negativ CT ved innkomst. MR kan eventuelt erstatte en kontroll-CT. Bruk kontrollundersøkelsen til å vurdere størrelsen på infarktet og eventuelt tilkommet blødning i infarktet. Ved usikkerhet om størrelsen på infarktet, start antikoagulasjon først etter denne undersøkelsen. I praksis betyr det at oppstart av antikoagulasjon sjelden er aktuelt før 24 timer etter debut ved små/moderate infarkter, men anbefales å starte innen 48 timer. Ved reperfusjonsbehandling vil også kontrollbilder etter 24 timer være nødvendig før eventuell antikoagulasjon.

TIA pasienter kan følge samme tidsplan for oppstart av antikoagulasjon som små hjerneinfarkt, men kontrollbilder er ikke nødvendig.

I tilfeller der initial bildediagnostikk viser små infarkter (diameter < 1,5 cm) og pasientene har lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) som er stabile eller avtagende første 24 timer, kan også antikoagulasjon startes innen 48 timer etter symptomdebut uten ny bildeundersøkelse.

Pasienter som står på antikoagulasjon ved debut av hjerneinfarktet følger de samme praktiske råd med kontrollbilder etter 1-2 dager og deretter eventuelt ny oppstart av antikoagulasjon innen 48 timer ved små/moderate infarkter og etter 6-7 dager ved store infarkter.

llustrasjonen viser hvordan de ulike størrelser av hjerneinfarkter kan klassifiseres (U Fischer et al suppl).

Klassifisering av ulike størrelser av hjerneinfarkter — Se større versjon

Bilde brukt med tilltelse fra Prof. Urs Fischer, MD, Professor of Neurology

Kriterier som er blitt brukt i ELAN-studien:

små hjerneinfarkt: diameter < 1,5 cm
moderate hjerneinfarkter: infarkter i mindre arteriegrener i fremre, midtre eller bakre hjernearterie
store hjerneinfarkter: alle øvrige infarkter inkludert infarkter i bakre sirkulasjon (hjernestamme og lillehjerne) ved diameter >1,5 cm.

Hvis NIHSS skår benyttes som supplement når det gjelder å vurdere infarktstørrelse så vil NIHSS > 10 ofte være utrykk for et stort infarkt.

Ut fra subgruppeanalyser i Timing studien, bør start av antikoagulasjon vente til dag 6-7 hos slike pasienter. Subgruppenalyser i TiMING studien tyder også på at det bør utvises en forsiktighetnår det gjelder tidlig oppstart av antikoagulasjon etter trombektomi da trombektomi pasienter hadde en tendens til noe dårligere behandlingsresultat ved tidlig oppstart med antikoagulasjon.

Vurder også risiko for blødning ved for eksempel høyt blodtrykk, høy alder og nyresvikt.

I Figur 1 er et flytskjema som viser framgangsmåten ved antitrombotisk akuttbehandling av pasienter med akutt hjenreinfarkt og atrieflimmer.

Figur 1: Flytskjema modifisert etter ref: M e Hindsholm et an . Management and prognosis ogf acute stroke in atrial fibrillation. J clin med 2023
Se større versjon

*Det samme gjelder der initial bildediagnostikk viser små infarkter (diameter < 1,5 cm) og pasientene har lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) som er stabile eller avtagende første 24 timer. Slike pasienter kan også starte antikoagulasjon innen 48 timer etter symptomdebut uten ny bildeundersøkelse.

Antikoagulasjon gir svært god beskyttelse mot nye hjerneinfarkt hos pasienter med hjerneinfarkt/TIA og samtidig atrieflimmer (lenke til anbefaling). En rekke studier har vist at de nyere Direkte Orale AntiKoagulerende midler (DOAK) anbefales framfor warfarin (Marevan) fordi DOAK gir mindre risiko for blødninger (6,7,8,9).

Forskningsdokumentasjonen (1) viser en reduksjon i antall nye hjerneslag ved tidlig oppstart av antikoagulasjon, men effekten er liten med en statistisk ikke-signifikant absolutt risikoreduksjon på 1,1%. Det er få nye hjerneslag som unngås ved tidlig oppstart av antikoagulasjon, men hjerneslag er en alvorlig hendelse og har mulige store konskvenser for den enkelte. Tidlig oppstart av antikoagulasjon er dessuten et enkelt gjennomførbart og lite kostbart tiltak.

En fordel med å starte antikoagulasjonsbehandling tidlig, er økt etterlevelse fordi behandlingen oftere blir igangsatt før utskrivning fra slagenheten, pga korte liggetider i slagenhetene (median liggetid 5 dager- jfr Norsk hjerneslagregister).

Kunnskapsgrunnlaget gir ikke sikre holdepunkter for flere blødninger eller økt blødningsrisiko ved tidlig oppstart av antikoagulasjon. Blødningsrisikoen er lav både ved tidlig og sen oppstart. I studiene var det en overvekt av små og moderate infarkter og knapt hver 4. pasient hadde et stort infarkt. Det er noe blødningsrisiko ved store hjerneinfarkter, men ved å utsette oppstart av antikoagualsjon til dag 6 eller 7 etter symptomdebut, vurderes risikoen for blødninger å være lav. Ved å inkludere NIHSS skår i vuderingen av store hjerneinfarkter, kan risiko for blødning ytterligere reduseres.

Risikoen ved behandling med antikoagulasjon er økt fare for blødninger som trolig er størst i den første tiden etter et hjerneinfarkt.

Subgruppeanalyser i TIMING studien (REF), viste at ved NIHSS >10 var det ingen tendenser i effekt eller risiko i favør av tidlig behandling. NIHSS >15 viste en tendens til økt risiko for blødning ved tidlig start av antikoagulasjonsbehandling (2). Det er lite evidens om blødningsrisiko ved store infarkter ettersom det var få pasienter med store hjerneinfarkter i ELAN studien (1). Forsinket oppstart av antikoagualsjon hos pasienter med NIHSS >10 anbefales derfor for å redusere risiko for blødninger.

Det er liten effekt av tidlig antikoagulasjon ved svært lette slagsymptomer (NIHSS 0-3) (2). Dette kan skyldes at mange pasienter med lette symptomer har lakunære hjerneinfarkter. Sammenhengen mellom atrieflimmer og lakunære infarkter er ikke så tydelig som ved andre og større infarkter. Risiko for blødninger vurderes som liten ved små infarkter og tidlig oppstart innen 48 timer kan anbefales for denne gruppen

Metode for vurdering av infarktstørrelse

Oppstart av behandling vil for de fleste basere seg på bildeundersøkelser som allerede er en del av anbefalingene for bildeundersøkelse ved akutt hjerneslag. I ELAN studien var det ikke krav om at MR måtte benyttes for klassifisering av størrelsen på hjerneinfarktene. MR gir et bedre grunnlag for klassifisering, men det gjelder i praksis bare de små hjerneinfarktene da disse pasientene ofte ikke vil ha funn på CT når det foreligger små og mellomstore infarkter (Fischer et al, ). I tillegg vil pasienter med store hjerneinfarkter oftere ha høy NIHSS slik at anbefalingen ikke vil gi noen vesentlig økt bruk av MR for å avgjøre om tidlig eller sein oppstart av antikoagulasjon. Den sikreste metode for å vurdere størrelse på infarktet, vil være en bildeundersøkelse 24-48 timer etter innleggelse.

Klinikere som behandler hjerneslag er som oftest mer trenet i å bedømme alvorligheten av et hjerneslag ved NIHSS enn ved størrelsen på infarktet ved bildediagnostikk, og derfor foreslås NIHSS som et supplement i indikasjonsstillingen.

Inntil antikoagulasjon startes, anbefales at at alle pasienter får ASA som monoteterapi. Det vil for pasienter som denne anbefalingen gjelder for ikke være nødvendig å starte med dobbel platehemming. Anbefaling om dobbel platehemming ved akutt hjerneinfrakt gjelder for pasienter med NIHSS 0-3, men pasienter med atrieflimmer var ikke inkludert i de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for dobbelt platehemming og det er også usikkert om dobbel platehemming i så kort tid som 24- 48 timer gir noen tilleggs effekt.

Problemstilling

Bør det for en del pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer, anbefales tidligere oppstart av antikoagulasjon enn det dagens anbefalinger tilsier.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlaget fra de australske retningslinjene (1,2) om tidspunkt for oppstart av antikoagulasjon hos pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer er benyttet som grunnlag for anbefalingen. Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være høy på begge utfallsmål, se SOF tabell (lenke til retningslinjen). Retningslinjen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være av moderat/høy metodisk kvalitet.

Kort informasjon om hovedstudien

ELAN-studien (1), randomisert kontrollert studie, inkluderte i alt 2013 pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer. Størrelsen på hjerneinfarktet ble klassifisert med bildediagnostikk (CT eller MR). Et hjerneinfarkt med diameter < 1,5 cm ble definert som et lite hjerneinfarkt, et overfladisk infarkt i mindre arteriegrener i fremre, midtre eller bakre hjernearterie (som forsyner overflaten av storhjernen), ble klassifisert som moderat stort infarkt og alle øvrige infarkter ble klassifisert som store infarkter. Tidlig start av antikoagulasjon ble definert som oppstart innen 48 timer for små og moderate infarkter og på dag 6 eller 7 for store infarkter. Sen oppstart av antikoagulasjon ble definert som hennholdvis oppstart på dag 3 eller 4 for små, dag 6 eller 7 for moderate og dag 12,13 eller 14 for store infarkter. Behandlingsresultatene ble vurdert ved 30 dager med hovedfokus på nye hjerneslag (hjerneinfarkt eller hjerneblødning) og større ekstrakraniale blødninger.

Hvis 1000 pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer behandles med tidlig oppstart av antikoagualsjon i henhold til denne anbefalingen så vil i løpet av de første 2 uker:

ELAN-studien. Resultater per 1000 pasienter
	Tidlig start med DOAK	Sein start med DOAK	Forskjell
Hjerneblødning (symptomgivende)	2 pas	2 pas	Likt antall tidlig og sen start (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 2 færre eller 11 flere)
Nytt hjerneinfarkt	25 pas	14 pas	11 færre tidlig start (men usikkerheten I resultatene gjør at det kan være 18 færre eller 2 flere)

Vurdering: Tidlig oppstart av antikoagulasjon reduserer sannsynligvis risiko for hjerneinfarkt de første 2 uker etter det initaile hjerneslaget. Tidlig oppstart av antikoagulasjon gir sannsynligvis ingen økt risiko for hjerneblødning de første 2 uker etter det initaile hjerneinfarktet

Kort informasjon om Timing studien

Timing-studien (2) er en randomisert kontrollert studie der pasienter med med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer ble inkludert og randomisert til tidlig oppstart av antikoagulasjon < 4 dager etter symptomdebut eller sein oppstart mellom 5 og 10 dager etter symptomdebut. 888 pasienter ble inkludert - 450 til tidlig start og 438 til sein start av antikoagulasjon. DOAK ble benyttet som antikoagulasjonsmiddel.

I gruppen som fikk tidlig oppstart ble antikoagulasjon startet dag 3 (gjennomsnitt) og i sein gruppe i løpet av dag 5.

Det primære endepunkt var et kombinert endepunkt som inkluderte, nytt hjerneinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død I løpet av de første 90 dager etter det initale hjerneinfarktet.

Timing-studien. Resultater per 1000 pasienter.
	Tidlig start med DOAK	Sein start med DOAK	Forskjell
Kombinert endepunkt Hjerneinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død	69 pas	87 pas	18 færre tidlig start (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 53 færre eller 17 flere)
Nytt hjerneinfarkt	31 pas	46 pas	15 færre tidlig start (men usikkerheten I resultatene gjør at det kan være 40 færre eller 11 flere)

Det var ingen symptomatiske hjerneblødninger i noen av gruppene
Ingen av resultatene var statistisk signifikant, men en trend I favør av tidlig start av antikoagulasjon

Studien viste at oppstart av antikoagulasjon 4 dager etter hjerneinfarktet ikke resulterte i flere iskemiske hendelser inkludert hjerneinfarkt ( sammenlignet med oppstart mellom 5 og 10 dager etter hjerneinfarktet. I denne studien var det ingen som fikk symptomgivende hjerneblødning, hverken i gruppen for tidlig eller sen oppstart. Flere observasjonsstudier som har inngått i systematiske oversikter har også vist at tidlig oppstart av antikoagulasjon synes å være trygt og uten økt risiko for blødninger og dette styrker kunnskapsgrunnlaget. (3,4,5).

Subgruppe-analyser viste at pasienter med alvorlige slagsymptomer NIHSS > 15 hadde økt risiko (odds ratio 2,3) for det kombinerte endepunktet ” Hjermeinfarkt, symptomatisk hjerneblødning eller død” og det var nær 0 effekt ved NIHSS 11-15.

Slike subgruppeanalyser må tolkes med forsiktighet, men analysene kan indikere at pasienter med alvorlig slagsymptomer muligens kan ha negative effekter av tidlig start av antikoagulasjon. For å minimalisere risiko for negative effekter av tidlig antikoagualsjon har vi derfor anført som råd at ved NIHSS > 10 kan start av antikoagulasjon med fordel utsettes. Da pasienter med NIHSS > 10 ofte vil falle I den gruppen som har store hjerneinfarkter i henhold til klassifiseringen i ELAN studien kan pasienter med NIHS> 10 med fordel utsette oppstart av antikoagualsjon til dag 6-7.

Alrohimi, A., Rose, D. Z., Burgin, W. S., Renati, S., Hilker, N. C., Deng, W., Oliveira, G. H., Beckie, T. M., ... Butcher, K. S. (2023). Risk of hemorrhagic transformation with early use of direct oral anticoagulants after acute ischemic stroke: A pooled analysis of prospective studies and randomized trials. Int J Stroke, 18(7), 864-872.

Connolly, S. J., Ezekowitz, M. D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A., Pogue, J., Reilly, P. A., ... Wallentin, L. (2009). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 361(12), 1139-51.

Fischer, U., Koga, M., Strbian, D., Branca, M., Abend, S., Trelle, S., Paciaroni, M., Thomalla, G., ... Dawson, J. (2023). Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 388(26), 2411-2421.

Granger, C. B., Alexander, J. H., McMurray, J. J., Lopes, R. D., Hylek, E. M., Hanna, M., Al-Khalidi, H. R., Ansell, J., ... Wallentin, L. (2011). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 365(11), 981-92.

Oldgren, J., Åsberg, S., Hijazi, Z., Wester, P., Bertilsson, M., & Norrving, B. (2022). Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation, 146(14), 1056-1066.

Palaiodimou, L., Stefanou, M. I., Katsanos, A. H., Paciaroni, M., Sacco, S., De Marchis, G. M., Shoamanesh, A., Malhotra, K., ... Tsivgoulis, G. (2022). Early Anticoagulation in Patients with Acute Ischemic Stroke Due to Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med, 11(17)

Patel, M. R., Mahaffey, K. W., Garg, J., Pan, G., Singer, D. E., Hacke, W., Breithardt, G., Halperin, J. L., ... Califf, R. M. (2011). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 365(10), 883-91.

Ruff, C. T., Giugliano, R. P., Braunwald, E., Hoffman, E. B., Deenadayalu, N., Ezekowitz, M. D., Camm, A. J., Weitz, J. I., ... Antman, E. M. (2014). Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 383(9921), 955-62.

Sharobeam, A., Lin, L., Lam, C., Garcia-Esperon, C., Gawarikar, Y., Patel, R., Lee-Archer, M., Wong, A., ... Yan, B. (2024). Early anticoagulation in patients with stroke and atrial fibrillation is associated with fewer ischaemic lesions at 1 month: the ATTUNE study. Stroke Vasc Neurol, 9(1), 30-37.

Ekstern høring:

Høringsfrist er 15. februar 2025. Se mer informasjon på høringssiden.

Trombolyse innen 4,5 timer etter symptomdebut har størst effekt. Trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 timer etter symptomdebut eller innen 9 timer etter midtpunkt søvn ved oppvåkningsslag), anbefales for pasienter med akutt hjerneslag hvor CT- eller MR-bilder viser mismatch og der umiddelbar trombektomi ikke er indisert eller planlagt. Tenekteplase kan være et alternativ til alteplase også i utvidet tidsvindu.

For pasienter med milde slag som ikke medfører sannsynlig funksjonsnedsettelse, anbefales ikke trombolytisk behandling.

Både anbefalingen om trombolyse innen 4,5 timer og utvidet anbefaling gjelder alle pasienter med akutt hjerneslag uten øvre aldersgrense.

For anbefaling om trombolyse før trombektomi, se anbefaling om trombektomi innen 6 timer (lenke)

For å avgjøre om det er indikasjon for trombolyse er det viktig å vurdere om pasienten har et akutt hjerneinfarkt som det er sannsynlig at vil medføre funksjonsnedsettelse. Milde slagsymptomer (for eksempel NIHSS 0-2) medfører ofte ikke funksjonsnedsettelse, og i slike tilfeller er det ikke indikasjon for trombolyse.

Ved milde hjerneslag (NIHSS 0-2), kan dobbel platehemming være et like godt eller bedre alternativ enn trombolyse (ref:22) .

CT caput er eneste bildeundersøkelse som er nødvendig for å avgjøre om en kan gi IV trombolyse innen 4,5 timer.

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Indikasjon for trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 t eller innen 9 t etter midtpunkt søvn) vurderes nøye da effekten er mindre enn ved trombolyse innen 4,5 time. Aktuelle pasienter selekteres med hjelp av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch for å sikre at pasienter med sannsynlig effekt av trombolyse i det utvidede tidsrommet gis denne behandlingen.

Tolkning av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch kan være en utfordring ved noen lokale sykehus. Dette kan løses ved at det etableres et samarbeid med større sykehus for akutt tolking av CT eller MRI core/ perfusjon mismatch. Både CT og MR kan benyttes for å selektere pasienter til trombolyse i utvidet vindu, men CT perfusjon er den mest aktuelle undersøkelse ved en akutt utredning av trombolyseindikasjon ved de fleste norske sykehus da MR kan ta vesentlig lenger tid å få gjennomført eller MR ikke er tilgjengelig.

Trombolyse kan gis både ved okklusjon i fremre og bakre kretsløp, men dokumentasjonen er best ved okklusjon i fremre kretsløp.

Valg av legemiddel

Alteplase og tenekteplase er to aktuelle legemidler både innen 4,5 time og utvidet tidsvindu. Ny kunnskap viser at tenekteplase ved trombolyse < 4,5 timer er minst like effektivt og like trygt som alteplase (Ref:18,19, 20,21, 23) (PICO 3). I utvidet tidsvindu har behandling med alteplase vist effekt (ref: 20) , og det foreligger også studier som viser at tenekteplase har effekt (Ref: 24). Det er foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase, men ut fra effekten av tenekteplase < 4,5 timer vurderes bruk av tenekteplase også som et adekvat og sikkert alternativ til alteplase i utvidet tidsvindu (se PICO 4 med kommentarer).

En fordel med tenekteplase er at det kan gis som en injeksjon og er derfor enklere å bruke enn alteplase som må gis som en initial bolusdose, og deretter resterende dose som infusjon over en time.

Standard dosering ved alteplase er 0,9mg/kg, med maks dose 90 mg. 10% av dosen gis i støt og 90 % som infusjon over 60 minutter. Anbefalt dosering for tenekteplase er 0,25mg/kg med maks dose 25 mg.

Trombolyse hos barn

Det er ikke gjennomført randomiserte studier for trombolytisk behandling når det gjelder barn under 18 år, og denne retningslinjen gjelder ikke for barn.

Kontraindikasjoner

For å redusere risikoen for blødninger ved trombolyse, er det kontraindikasjoner, både ved bruk av alteplase og tenekteplase.

Alvorlige kontraindikasjoner avklares før behandling med trombolyse.

Se veiledende oversikt bakerst i anbefalingen over hva som kan oppfattes som absolutte og relative kontraindikasjoner. Listen er i stor grad basert på de eksklusjonskriterier som har vært benyttet i trombolysestudier slik det framgår fra American Heart/Stroke Association i artikkelen: (ref 8, samt liste over kontraindikasjoner ved trombolyse ved akutt hjerneinfarkt i Norsk Legemiddelhåndbok (ref 9Den australske retningslinjen om hjerneslagbehandling har også en tilsvarende liste over kontraindikasjoner når det gjelder trombolyse (ref: 5).

Listen må oppfattes som veiledende og ikke som en fullstendig oversikt over alle kontraindikasjoner

Dersom det etter individuell vurdering blir funnet indikasjon for trombolytisk behandling hos pasienter som har kontraindikasjoner som har ført til eksklusjon i de randomiserte studier, bør aktuelle pasienter som hovedregel informeres og effekter og eventuell bivirkninger av behandlingen følges spesielt nøye.

For sonotrombolyse er det ikke funnet tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag for å gi en anbefaling. Se under forskningsgrunnlag og sammendrag av studie og PICO 5.

Kontraindikasjoner når det gjelder trombolyse ved hjerneinfarkt < 4,5 timer – absolutte og relative, veiledende liste (pdf)

Trombolytisk behandling innen tre timer fra symptomdebut reduserer funksjonsnedsettelse betydelig (Ref 10 og 11).(PICO 1) Det er også en positiv effekt av trombolyse mellom 3 og 4.5 time (PICO 2), men denne er mindre og særlig hos pasienter over 80 år. Trombolytisk behandling har imidlertid en positiv effekt i alle aldre og bør skje så raskt som mulig etter symptomdebut (ref 10, 11).

Studiene som danner kunnskapsgrunnlaget for trombolyse inkluderer hovedsakelig pasienter med hjerneinfarkt som medfører sannsynlig funksjonsnedsettelse. Derfor anbefaler internasjonale retningslinjer at trombolyse begrenses til pasienter med sannsynlig funksjonsnedsettende (disabling stroke) hjerneslag (hjerneinfarkt) (ref 5). En ny metaanalyse gir også grunnlag for å opprettholde en slik begrensning når det gjelder trombolyse av små (milde) hjerneinfarkter (ref 6).

I Norge behandles i dag ca. 20% av alle pasienter med akutt hjerneinfarkt med trombolyse (ref 12). Trombolyse har ikke effekt på død, men på det sammensatte utfallsmål som omfatter død og avhengighet (mRS 3-6), samt på å være uavhengig av hjelp (selvhjulpen i basale daglige gjøremål, mRS 0-2) etter akutt hjerneslag. (ref 1-5,10,11)

Trombolyse i utvidet tidsvindu

Anbefaling om trombolytisk behandling så raskt som mulig og innen 4,5 timer er fortsatt viktig.

Ny kunnskap viser effekt av trombolyse i utvidet tidsvindu opp til 9 timer hos pasienter som selekteres med CT eller MR core/ perfusjon mismatch.(PICO 4) En metaanalyse av 3 studier og totalt 414 pasienter viser det samme (ref 20).

Ifølge Campbell et al,(ref 20) gir trombolyse en signifikant bedring i funksjonsnivå ved sammenlignet med placebo ved 3 måneder, inkludert en signifikant økning i andel pasienter som er selvstendig i basale daglige aktiviteter (mRS 0-2) ved 3 måneder. I likhet med trombolyse < 4,5 timer er det en signifikant økt risiko for symptomgivende hjerneblødning og en ikke signifikant økning av død innen 3 mnd.

For detaljert oversikt over behandlingsresultatene vises til informasjon under forskningsgrunnlag og nedenstående tabell med oppsummering av kunnskapsgrunnlaget. (SOF tabell PICO 4).

De fleste internasjonale retningslinjer angir at både CT og MR kan benyttes selv om MR er mest benyttet i de studier som danner kunnskapsgrunnlaget. I disse studiene er tolkningen av bildene, inkludert vurderingen av størrelsen på penumbraen, gjennomført med automatisert tolkning. Ved de sykehus som har dataprogrammer for slik tolkning, kan en slik automatisert tolkning benyttes som supplement.

Økte kostnader i forbindelse med eventuelt transport til et sykehus der diagnostikk er tilgjengelig, eventuelt kostnader for et samarbeid for tolkning, er vurdert. I følge tall fra Norsk hjerneslagsregister viser at det i 2022 var 900 pasienter som innkom i tidsvindu mellom 4,5 og 9 timer hvorav 250 oppvåkningsslag.

Resultater fra Norsk hjerneslagregister i 2022:

Innlagt 0-4,5 timer: 3400 pasienter.
Innlagt 4,5-9 timer: 900 pasienter hvorav 250 oppvåkningsslag. Av disse hadde 350 pasienter NIHSS 0-2 som ikke har nytte av trombolyse og spesielt ikke i tidsvinduet 4,5 -9 timer . Ut fra dette er det estimert 550 pasienter med forventet nytte av trombolyse.
Pasienter innlagt uten angitt tid: 1025 pasienter med oppvåkningsslag hvorav > 425 med NIHSS 0-2 med trolig ikke nytte av trombolyse. Ut fra dette er det estimert 600 pasienter med forventet nytte av trombolyse

Totalt var det 600 pasienter med oppvåkningsslag og NIHSS > 2 uten tid fra symptomdebut.

Det er ut fra dette 550 pasienter med tid fra symptomdebut mellom 4,5-9 timer + 600 oppvåkningsslag uten sikkert debut tidspunkt som vil være hovedmålgruppen for trombolyse i utvidet tidsvindu.

Det vil si at det er estimert 1150 pasienter som i utgangspunktet kan være aktuelle for vurdering av trombolyse i utvidet tidsvindu.

Hvordan håndtering av disse pasienter vil være, vil avgjøre grad av økte kostnader.

Dersom sykehus ikke har mulighet til perfusjonsundersøkelser vil denne anbefalingen kunne medføre ulikhet.

Bruk av Tenekteplase ved trombolyse

Ved revisjon av retningslinjen i 2024 var det behov for å vurdere om tenekteplase burde tas med i anbefalingene om trombolyse som et alternativ til alteplase. Kunnskapsgrunnlaget viser nå at behandling med tenekteplase er minst like effektivt og trygt som alteplase for pasienter med hjerneinfarkt der behandlingen kan starte innen 4,5 timer fra symptomdebut (ref; 3,4). (PICO 3)

Vurderingen bygger på PICO spørsmål (se PICO 3), litteratursøket og kunnskapsgrunnlaget i den australske retningslinjen om trombolyse (ref 5). Denne er vurdert til å ha tilfredsstillende kvalitet og kan benyttes også i Norge når det gjelder behandling av akutt hjerneinfarkt med tenekteplase.

Den australske retningslinjen for hjerneslag (ref 5) (lenke) danner derfor grunnlaget for SOF tabellen (Summery Of Findings tabell) som er utarbeidet (se forskningsgrunnlaget og SOF tabell i tilknytning til PICO 3).

Når det gjelder trombolyse i utvidet tidsvindu (4,5 -9 timer) og ved oppvåkningsslag, så er det sterkest dokumentasjon for nytte av alteplase i dette tidsrommet. Det har imidlertid kommet studier som har vist nytte også ved behandling med tenekteplase, og dette er redegjort for i kommentarer og SOF tabeller i tilknytning til PICO 4. Det foreslås at tenekteplase kan benyttes også i utvidet tidsvindu.

Anbefalingene om trombolytisk behandling er basert på «oppsummert forskning» vurdering av kunnskapsgrunnlaget og arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap både i 2017 og 2024.

Vurdering av trombolyse innen 4,5 timer

En DECIDE prosess ble gjennomført ved revisjonen i 2017 for å vurdere trombolyse innen 4,5 timer fra symptomdebut og resultatene av denne DECIDE prosessen er vurdert til fortsatt å være relevante og adekvate.

Det ble konkludert med at fordelene med trombolysebehandling gitt innen 3 timer fra symptomdebut, reduserer det kombinerte utfall død og avhengighet i daglige gjøremål (mRS 3-6), og bedrer funksjonsnivået og øker andelen pasienter uten nedsatt funksjon (mRS 0-1) for pasienter med akutt hjerneinfarkt i alle aldersgrupper. Det er ikke undersøkt for pasienter under 18 år. Effekten er større jo tidligere behandlingen gis (ref 1,2 13).( PICO 1 med kommentarer)

Når det gjelder trombolyse i tidsvindu 3-4,5 timer etter symptomdebut, er effekten mindre enn i tidsrommet 0-3 timer, men ved behandling i dette tidsrom (3-4,5 timer) medfører trombolysebehandling også her at flere er uten nedsatt funksjon (mRS 0-1). Trombolyse påvirker trolig ikke andelen som er selvhjulpne (mRS 0-2) (NB: meget usikkert estimat) (ref 10) . (Se PICO 2 med SOF Tabell.)

Som negative effekter (ulemper) ble anført at trombolyse medfører risiko for blødninger og ved utvidelse av indikasjonen for trombolyse også til pasienter > 80 år har spørsmålet om eventuelt økt blødningsrisiko i denne aldersgruppen blitt reist. I Kunnskapssenterets analyser for trombolyse over 80 år, er det ikke rapportert på hjerneblødninger (ref: 11). En annen metaanalyse (ref: 10,11) rapporterte 68 flere (KI: 49-87) per 1000 symptomgivende hjerneblødninger ved trombolyse innen 3 timer, uavhengig av alder. Definisjon av symptomatisk blødning har variert noe fra studie til studie, og i meta-analysen fra Cochranedatabasen (ref: 13) er tallet på symptomgivende blødninger angitt til 60 flere (KI: 50-70) per 1000. I metaanalysen på individuelle pasientdata er det angitt at 55 flere per 1000 fikk symptomatisk blødning sammenlignet med de som ikke har inkludert pasienter > 80 år (ref 1) (Det er ikke spesifikt rapportert andel blødninger for pasienter > 80 år i noen av disse analysene, men blødninger er ikke signifikant økt i de studier som har inkludert mange pasienter > 80 år (ref 10)). I den individuelle data-analysen er det anført at risiko for blødning er uavhengig av alder (ref 1).

Det finnes imidlertid resultater som indikerer noe økt risiko for blødning ved økende alder. (Ref: 25). (I årsrapporter fra Norsk hjerneslagregister er det også vist at det er noe økt risiko for hjerneblødninger i aldersgruppen > 80 år sammenlignet med yngre pasienter (< 80 år) (Ref 12). Til tross for en mulig økt risiko for blødninger med økende alder så er den positive effekten av trombolyse også til stede for eldre pasienter.

Blødninger vs. tid til start av trombolyse: Kunnskapssenterets rapport (ref 10) viser økt risiko for symptomatisk intrakraniell blødning ved trombolyse både gitt innen 3 timer og gitt mellom 3-4,5 t. Det er usikkert om blødningsrisiko øker ved økt tid før trombolyse, men her foreligger usikre estimater (se Sof tabell 1 og 2). Det er verdt å merke seg at til tross for den blødningsrisiko som foreligger, så oppnås en signifikant reduksjon i andel pasienter som dør eller blir hjelpetrengende i daglige aktiviteter (mRS 3-6) og flere som blir selvhjulpne (mRS 0-2).

Død: Det foreligger ingen separate analyser i Kunnskapssenterets rapport på kun død ved trombolyse > 80 år. Det er bare anført at risiko for død i alder > 80 år samsvarer med risikoen i alder < 80 år (ref 11). I metaanalyse (ref 1) med individuelle pasientdata, framgår det at når det gjelder død etter 90 dager basert for alle pasienter i metaanalysene (6756) og alle aldersgrupper, er andelen døde 17,9 % i trombolysegruppen og 16,5 % i kontrollgruppen; ingen signifikante forskjeller. Det er derfor rimelig å anta at dødelighet ved 90 dager ikke påvirkes ved trombolyse verken i gruppen under eller over 80 år.Kunnskapssenterets rapport tyder også på at trombolyse både i tidsrommet 0-3 timer og 3-4,5 timer ikke påvirker dødelighet (ref 10).

Det er vurdert at fordelene veier opp for ulempene.

Kvalitet på dokumentasjonen ble vurdert til å være middels for trombolyse hos pasienter over 80 år fordi dette bygger på subgruppeanalyser.

Når det gjaldt verdier og preferanser ble det anført at de aller fleste pasienter med akutt hjerneinfarkt som potensielt kan føre til funksjonsreduksjon sannsynligvis, vil ønske trombolyse behandling.

Når det gjaldt eventuelle ulikheter i helsetilbud ble det anført at det kan være en risiko for økte forskjeller i helsetilbudet fordi det er en tidskritisk behandling og geografi og organisering kan avgjøre tilgjengeligheten til dette tilbudet. Men på sikt vil trolig en standardisering av tilbudet redusere denne ulikheten. Arbeidsgruppen var delt i synet på dette.

Referanser

Jonathan Emberson, Kennedy R Lees, Patrick Lyden, Lisa Blackwell, Gregory Albers, Erich Bluhmki, Thomas Brott, Geoff Cohen, Stephen Davis, Geoffrey Donnan. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014. 384. 1929-1935.
Joanna M Wardlaw, Veronica Murray, Eivind Berge, Gregory del Zoppo, Peter Sandercock, Richard L Lindley, Geoff Cohen. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2012. 379. 2364-2372.
Parsons M, Spratt N, Bivard A, Campbell B, Chung K, Miteff F, et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke. The New England journal of medicine 2012;366(12):1099-107
Huang X, MacIsaac R, Thompson JL, Levin B, Buchsbaum R, Haley EC, et al. Tenecteplase versus alteplase in stroke thrombolysis: An individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society 2016;11(5):534-434.
Australian stroke foundation guidelines, acute stroke care (link)
Yang Zhang et al . Intravenous Alteplase Versus Best Medical Therapy for Patients With Minor Stroke:A Systematic Review and Meta-Analysis, Stroke. 2024;55:883–892. DOI: 10.1161/STROKEAHA.123.045495).).
Sherri A. et al Thrombolysis Is Not Indicated for Minor Strokes If They Are Truly Nondisabling Stroke. 2024;55:893–894. DOI: 10.1161/STROKEAHA.124.046549
Demaerschalk M et al. Scientific rationale for inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke. Stroke 2016;45: 581-641),
Norsk legemiddelhåndbok https://www.legemiddelhandboka.no/ Kapittel T8.10.1.2
G Smedslund, HT Myrhaug, L Hov, I Kirkehei. Effekt av trombolytisk behandling i. Rapport. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/effekt-av-trombolytisk-behandling-i-intervallet-3-til-4-5-timer-etter-hjerneslag.
K.T. Dalsbø, B. Fure. Hos personer over 80 år har trolig trombolyse effekt ved akutt hjerneslag. 2016. 2016. http://www.kunnskapssenteret.no/publikasjoner/hos-personer-over-80-ar-har-trolig-trombolyse-effekt-ved-akutt-hjerneslag.
Årsrapport Norsk hjerneslagregister 2023
Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
Haley EC Jr, et al, Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial. Stroke. 2010 Apr;41(4):707-11. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.572040. Epub 2010 Feb 25.PMID: 20185783
Huang K et al. Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischemic stroke (ATTEST) Lancet 2015; 14; 368-379
Kheiri B et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischemic stroke: a pairwise and network meta-analysis of randomized clinical trials J Thromb Thrombolysis 2018;46: 440–450.
Menon BK et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):161-169. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01054-6. Epub 2022 Jun 29.PMID: 35779553
Wang Y et al. Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events (TRACE-2): a phase 3, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial Lancet, 2023 Feb 25; 401(10377):645-654. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02600-9. Epub 2023 Feb 9
Campbell BC. Hyperacute ischemic stroke care—Current treatment and future directions. International Journal of Stroke. 2024;19(7):718-726. doi:10.1177/17474930241267353

Nye referanser utvidet:

Campbell BCV, Ma H, Ringleb PA, Parsons MW, Churilov L, Bendszus M, et al. Extending thrombolysis to 4·5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet (London, England) 2019;394(10193):139-147. Pubmed Tidsskrift
Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, Churilov L, Levi CR, Hsu C, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. The New England journal of medicine 2019;380(19):1795-1803. Pubmed Tidsskrift
Hui-Sheng Chen, Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(24):2135-2144. doi:10.1001/jama.2023.7827
Muir, K. W., Ford, G. A., Ford, I., Wardlaw, J. M., McConnachie, A., Greenlaw, N., ... & Douglass, C. (2024). Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4· 5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. The Lancet Neurology, 23(11), 1087-1096.
Lina Palaiodimou et al Tenecteplase for the treatment of acute ischemic stroke in the extended time window: a systematic review and meta-analysis Ther Adv Neurol Disord 2024, Vol. 17: 1–12 DOI: 10.1177/17562864231221324
William N. Whiteley, PhD, Karsten Bruins Slot et al Risk Factors for Intracranial Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients Treated With Recombinant Tissue Plasminogen Activator; A Systematic Review and Meta-Analysis of 55 Studies, StrokeVolume 43, Issue 11, November 2012; Pages 2904-2909 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.665331
Roaldsen MB, Eltoft A, Wilsgaard T, Christensen H, Engelter ST, Indredavik B, et al. Safety and efficacy of tenecteplase in patients with wake-up stroke assessed by non-contrast CT (TWIST): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet. Neurology 2023;22(2):117-126
Xiong Y, Campbell BCV, Schwamm LH, Meng X, Jin A, Parsons MW, et al. Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy. The New England journal of medicine 2024. Pubmed Journal
Wang l et al Intravenous tenecteplase for acute ischemic stroke within 4,5-24 hours of onset ( ROSE-TNK) a phase 2 randomized multicenter study . J stroke 2023;25:371-377
Albers GW, Jumaa M, Purdon B, Zaidi SF, Streib C, Shuaib A, et al. Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection. The New England journal of medicine 2024;390(8):701-711

Beskrivelse av inkluderte studier

Trombolyse over 80 år – Rapport fra Kunnskapssenteret (PDF)

Forfatterne av Cochrane-oversikten gjorde systematiske søk i aktuelle forskningsdatabaser i november 2013 og fant 27 studier med til sammen 10 187 personer som de inkluderte i oversikten.
Tre studier kunne brukes til å lage subgruppeanalyser for resultatene for de som var inntil 80 år eller over 80 år. Oppfølgingstider varierte noe, men var stort sett ikke mer enn seks måneder etter behandling. Studiene var utført i en rekke land som Australia, New Zealand, Belgia og England. Oversikten fant god effekt av behandlingen på en rekke utfall, men Kunnskapssenteret har i denne formidlingen fokusert på effekten for de som var over 80 år. Av de 40 analysene har de trukket frem fire. I andre studier kan det også være eldre over 80 år som deltar, men data er ikke rapportert på en slik måte at subgruppeanalyser var mulige.

Utfall: Død og hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Tilsvarer modified Rankin Scale 3-6) -726 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at færre pasienter (107 færre per 1000 (fra 42-182) døde eller ble hjelpetrengende i daglige aktiviteter. (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultatet- trekker for at det er en undergruppe av pasienter og relativt få pasienter).

Utfall: (i live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2) - 741 pasienter
Sammenlignet med kontrollgruppen viste analysene at trombolysebehandling førte til at flere pasienter (106 flere per 1000 (fra 30-166)) var i live og uavhengige av hjelp i daglige gjøremål (Kunnskapssenteret angir middels tillit til resultater- se ovenfor).
Bivirkninger uønskede effekter: Ingen data på dette i Kunnskapssenterets rapport.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlag trombolyse 3-4,5 time (PDF)

Kilde:

Cochrane Review. Warlaw et al 2014, Issue 7, Art No CD 000213, Thrombolysis for acute ischemic stroke
Emberson et al. Effect of treatment delay , age and stroke severity on effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet 2014;384:1929-35

Kunnskapssenteret har gjennomført systematisk litteratursøk og utarbeidet en systematisk oversikt inkludert SOF tabeller vedr trombolyse i tidsrommet 3 -4,5 timer etter symptomdebut. Rapporten fra Kunnskapssenteret er i hovedsak basert på data fra ovennevnte Cochrane review. fra 2014

Utfall-behandlingsresultat
Utfall: Godt behandlings resultat: 2 måter for å vurdere godt behandlingsresultat er benyttet.
1. I live og uavhengig av hjelp i daglige gjøremål) (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-2)
2. I live og uten nedsatt funksjon (Tilsvarer modified Rankin Scale 0-1)

Utfall: Dårlig behandlingsresultat: 2 måter for å vurdere dårlig behandlingsresultat (eller uønskede effekter) er benyttet.
1. Død
2. Symptomatisk hjerneblødning

Effekter (tidsrom for trombolyse 3,0-4,5 timer etter debut) – vurdert etter 3-6 mnd

Resultat	Effekt	Tillit	Antall pasienter
1. I live og uten nedsatt funksjon (mRS 0-1)	51 flere (fra 10 til 93 flere)	Middels	2812
2. I live og selvhjulpen i daglige gjøremål (mRS 0-2):	18 færre (fra 61 færre til 28 flere)	Svært lav	1998
3. Død: (mRS 6):	8 færre (fra 37 færre til 36 flere)	Lav	821

Beskrivelse av inkluderte studier

En meta-analyse med resultater fra tre studier viser at tenekteplase gir minst like god effekt og er like trygt som alteplase til pasienter med akutt hjerneinfarkt (Huang et al 2016) (ref 4).

I denne metaanalysen av 3 RCT (Haley et al (ref 14)., Parsons et al (ref 3)og ATTEST (ref 15) med 291 pasienter var det ikke forskjell i effekt eller sikkerhet mellom tenekteplase (TNK) og alteplase for noen doser av TNK (0.1 mg/kh-0,25mg/kg) e. TNK 0.25 mg/kg er den anbefalte dosen.

Ytterligere en meta-analyse som inkluderte data fra 5 studier viste det samme (Kheiri et al 2018) (ref 16). To store RCT som til sammen inkluderte 3030 pasienter viste at TNKikke gav dårligere resultat sammenlignet med alteplase, men heller en tendens i retning av bedre effekt (Menon et al 2022 (ref 17), Wang et al 2023)(ref 18).

ACT studien (Menon et al 2022) (ref 17) inkluderte 1600 pasienter med NIHSS > 9 og sammenlignet tenekteplase (0.25 mg/kg) med alteplase. Det primære endepunktet mRS 0-1 ved 90 dager var for tenekteplase og alteplase 36.9% og 34.8% .Det var ingen forskjeller i mRS 0-2, mortalitet (15.3% vs 15.4%), symptomatisk intracerebral blødning (3.4% vs 3.2%), eller annen synlig intracerebral blødning ved CT kontroll etter 24 timer (19.4% vs 20.2%).

I studien til Wang et al (ref 18) ble til sammen 1430 pasienter inkludert og randomisert til tenekteplase (n=716) eller alteplase (n=714). Det primære endepunktet mRS 0-1 ved 90 dager ble oppnådd hos 62 % av dem som fikk tenekteplase og 58 % av dem som fikk alteplase (RR 1,07, 95% KI 0,98-1,16). Det var en symptomatisk intracerebral (?) blødning innen 36 timer hos 2% både i tenekteplase og alteplase gruppen (RR 1,18, 95% KI 0,56-2,50). Mortaliteten innen 90 dager var 7% og 5% (RR 1,31, 95% KI 0,86-2,01). Studien viste ingen statistiske signifikante forskjeller mellom tenekteplase og alteplase for effekt eller sikkerhet.

**SOF tabell**
I denne tabellen presenteres effekter av behandling med tenekteplase vs alteplase ved akutt hjerneinfarkt ved trombolyse < 4,5 timer, basert på "SOF" tabell fra de australske retningslinjer (ref 5) og studien fra Huang (ref 4):
Behandlingsresultat: (outcome)	Effekt Alteplase	Tiltro til effektestimater
Ingen nedsatt funksjon (mRS 0-1)	306 per 1000 442 per 1000 Forskjell: 136 flere per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 22 færre til 294 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Selvhjulpen daglige gjøremål (mRS 0-2):	407 per 1000 579 per 1000 Forskjell: 172 flere per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 115 færre til 405 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Død	157 per 1000 144 per 1000 Forskjell: 13 færre per 1000 Statistisk usikkerhet : Fra 88 færre til 114 flere	Moderat pga få pasienter (216)
Symptomatisk hjerneblødning	65 per 1000 39 per 1000 Forskjell: 26 færre per 1000 Statistisk usikkerhet: Fra 52 færre til 72 flere	Moderat pga få pasienter (216)

(Se tabell, dato Juni 2024 i Living guidelines australske retningslinjer (magicapp.org):). Vi tilskriver Living guidelines stroke foundation I Australia for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer: oppsummering av funn (SOF)-tabeller, søkestrategier/søkesyntaks,

Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være moderat på alle utfallsmål

Kvaliteten på anbefalingen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være moderat/høy.
Basert på 216 pasienter i 3 studier. (Randomiserte kontrollerte studier).

Tolkning

Resultatene samlet i oppsummering av kunnskapsgrunnlaget vist over, tyder på at det er en tendens (men ikke statistisk signifikant) til at tenekteplase øker andelen pasienter som blir uten funksjonssvikt og som blir selvhjulpne i daglige gjøremål sammenlignet med behandling med alteplase.

Når det gjelder død og symptomatisk hjerneblødning er det ingen sikker forskjell mellom de 2 behandlingsalternativene

Etter den siste kunnskapsoppsummeringen har det blitt publisert en ny metaanalyse (ref: 19). med 7400 pasienter som viser at 53,2 % behandlet med tenekteplase oppnår mRS 0-1 og 50.4 % oppnår mRS 0-1 når behandlet med alteplase. Det betyr ut fra denne metaanalyse at 28 flere pasienter pr 1000 behandlet får ingen funksjonssvikt ved behandling med tenekteplase sammenlignet med behandling med alteplase. Denne forskjellen er signifikant.

Det har nylig blitt publisert enda en ny artikkel (ATTEST 2 (ref; 23) med tilsammen 1777 pasienter behandlet innen 4,5 timer fra debut og den bekrefter også at tenekteplase er minst like effektivt som alteplase.

Tenekteplase vurderes derfor som minst like effektivt og like trygt behandlingsalternativ som alteplase ved behandling i tidsvinduet 0-4,5 timer etter debut av slaget.

Oppsummering av kunnskapsgrunnlaget:

Det er forskjeller (heterogenitet) når det gjelder alvorligheten av slagsymptomer og dose som er benyttet av Tenekteplase i de studier som utgjør kunnskapsgrunnlaget og det er et begrenset antall pasienter som er inkludert i studiene.

Dette gjør at kvaliteten på kunnskapsgrunnlaget er moderat, men ut fra en samlet vurdering, er det tilstrekkelig dokumentasjon til å konkludere med at: Aktuelle pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til funksjonsnedsettelse bør behandles tidligst mulig innen 4,5 t etter symptomdebut med IV- trombolyse og både alteplase og tenekteplase kan benyttes.

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapsgrunnlaget fra de australske retningslinjene (REF 1 og 2) om trombolyse i utvidet tidsvindu, er benyttet som grunnlag for anbefalingen. Retningslinjen er vurdert med FHIs sjekkliste til å være av høy metodisk kvalitet.

Forskningsdokumentasjon bygger på en metaanalyse av Campbell et al., 2019. Metaanalysen bygger på tre studier; EXTEND, ECASS 4-EXTEND og EPITHET, og inkluderer totalt 414 pasienter, men resultater ved tre md. omfatter 211 pasienter som har fått trombolyse og 199 som har fått placebo. Halvparten av pasienten hadde oppvåkningsslag. I alle disse studier er alteplase benyttet som trombolytisk legemiddel.

Kvaliteten på forskningsgrunnlaget er vurdert til å være høy. Tillit til effektestimatet på utfallsmålet mRS var høy. Tillit til effektestimatet på utfallsmålene symptomgivende hjerneblødning og død var moderat fordi det var relativt få hendelser og svært vide konfidensintervaller for begge utallsmålene.

Vi tilskriver Living guidelines stroke foundation I Australia (dato for uttak mai 2024) for deres bidrag til materialene brukt i dette arbeidet. Dette inkluderer: oppsummering av funn (SOF)-tabeller, søkestrategier/søkesyntaks,

Kort informasjon om hovedstudien:

Ut fra den dokumentasjonen som foreligger, vil de forventede ønskede og uønskede effekter av trombolyse mellom 4.5 -9 t etter debut eller ved oppvåkningsslag være følgende for 1000 pasienter som behandles og som tilfredsstiller de aktuelle kriterier:

Resultater ved trombolyse med alteplase i utvidet tidsvindu (Summery of findings)
Resultater per 1000 pasienter	Ikke trombolyse mellom 4,5 – 9 timer	Trombolyse mellom 4,5-9 timer	Forskjell
mRS 0-1 3 mnd mRS 0-2 3 mnd	260 397	420 594	160 flere 197 flere
Symptomaisk hjerneblødning	7	49	42 flere
Død	105	131	26 flere

Forklaring til tabell:

Ved behandling av 1000 pasienter med trombolyse med alteplase vil ved 3 mnd:

Antall pasienter uten funksjonssvikt (mRS 0-1) være.: 160 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 13 flere og 300 flere som er uten funksjonssvikt.
Antall pasienter selvhjulpen i basale daglige gjøremål (mRS 0-2) være.:197 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultater vil ligge mellom 54 flere og 325 flere som er selvhjulpne.
Antall pasienter med symptomgivende hjerneblødning være: 42 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 1 færre og 291 flere som får en symptomgivende hjerneblødning.
Antall pasienter som dør innen 3 mnd være: 26 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 39 færre og 138 flere som dør .

Tiltro til estimatene er høy for økt andel uten funksjonshemning og økt andel selvhjulpne og moderat før død og blødninger. (Australske retningslinjer)

Valg av legemiddel i utvidet vindu

I Summery of findings-tabellen (SOF tabellen) ovenfor er alteplase benyttet som trombolytisk legemiddel. Det foreligger nå også studier som viser at tenekteplase kan ha effekt i utvidet vindu (Ref 26 ). ( se tabell nedenfor) I denne meta-analysen inngår 3 studier (ref: 26, 27,28) med til sammen 1116 pasienter i tillegg til en studie fra Kina på 516 pasienter (Ref: 27)

I disse studier har det vært varierende tidsvindu som varierer fra 4,5 timer -24 timer, men de fleste er behandlet < 12 timer.
Det er foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase så begge legemidler er i utvidet tidsvindu sammenlignet med en pasientgruppe som ikke fikk trombolyse.

Resultater ved trombolyse med tenekteplase i utvidet tidsvindu (Summery of findings)
Resultater per 1000 pasienter	Ikke trombolyse mellom 4,5 – 9 timer	Trombolyse mellom 4,5-9 timer	Forskjell
mRS 0-1 ved 3 mnd mRS 0-2 ved 3 mnd	312 466	383 520	71 flere 54 flere
Symptomatisk hjerneblødning	123	232	109 flere
Død	123	135	12 flere

Forklaring til tabellen:

Ved behandling av 1000 pasienter med trombolyse med tenekteplase vil det ved 3 mnd være:

Antall pasienter uten funksjonssvikt (mRS 0-1).: 71 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 23 flere og 120 flere som er uten funksjonssvikt.
Antall pasienter som er selvhjulpne i daglige gjøremål (mRS 0-2): 54 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 5 flere og 103 flere som er uten funksjonssvikt
Antall pasienter med symptomgivende hjerneblødning: 109 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 0 færre og 270 flere som får en symptomgivende hjerneblødning.
Antall pasienter som dør innen 3 mnd : 12 flere
Usikkerhet knyttet til resultatet (konfidensintervallet) viser at resultatet vil ligge mellom 19 færre og 49 flere som dør

Tiltro til estimatene er moderat for samtlige behandlingsresultater. ( Australske retningslinjer)

Tolkning

Oppsummeringen av kunnskapsgrunnlaget slik som det framgår av tabellene ovenfor viser en sannsynlig økning i antall pasienter som blir uten funksjonssvikt (mRS 0-1) ved trombolyse og også selvhjulpne i daglige gjøremål (mRS 0-2). Dette gjelder både ved bruk av alteplase og tenekteplase som trombolytisk legemiddel. De pasientgrupper som inngår i de to oppsummeringer er noe forskjellige og tidsvinduet i tenekteplase studiene går opp til 24 timer mot opp til 9 timer i alteplase studiene. Det er også i en av studiene (Timeless) ref:29) utført etterfølgende trombektomi hos en stor andel av pasientene. De anførte forskjellene tillater derfor ikke noen direkte sammenligninger når det gjelder effektene av tenekteplase i forhold til alteplase. Antall pasienter som blir selvhjulpne, og antall pasienter som får symptomgivende hjerneblødning øker ved trombolyse både med alteplase og tenekteplase .

Det er ingen sikker påvirkning på dødelighet, men en svak ikke-statistisk økning i antall pasienter som dør i løpet av de første 3 mnd som er i samsvar med resultater vedr dødelighet ved trombolyse innen 4,5 timer..

Det er som anført foreløpig ikke gjennomført studier i utvidet tidsvindu som direkte sammenligner effekten av alteplase og tenekteplase og dette bidrar til noe usikkerhet når det gjelder valg av legemiddel i utvidet tidsvindu. Alteplase har per i dag en noe bedre dokumentasjon når det gjelder effekt i tidsvinduet 4,5 -9 timer enn tenekteplase.

Ut fra effekten og sikkerheten ved behandling med tenekteplase < 4,5 timer , enklere administrasjon ved bruk, samt den usikkerhet som lett kan skapes ved ulike anbefalinger om legemiddel før og etter 4,5 timer, har bidratt til at arbeidsgruppen har komme til følgende konklusjon: Ved trombolyse i utvidet tidsvindu og oppvåkningsslag foreslås tenekteplase som et adekvat og sikkert alternativ til alteplase.

Problemstilling

For følgende problemstillinger (PICO-spørsmål) ble det ikke funnet relevant forskningsdokumentasjon ved revisjonen i 2017 og disse PICO spørsmål er ikke vurdert på nytt ved revisjonen i 2024:

Det ble inngått et samarbeid mellom Helsedirektoratet og Socialstyrelsen om å utveksle kunnskapsgrunnlag for PICO-spørsmål om effekten av kontrastforsterket sonotrombolyse hos pasienter med akutt hjerneinfarkt, men det ble ikke funnet tilstrekkelig dokumentasjon til å komme med generell anbefaling for denne problemstillingen.

Anbefalingen er faglig normerende og et hjelpemiddel for å ta forsvarlige valg som fremmer god praksis, kvalitet og likhet innenfor folkehelsen og for helsetjenesten. Anbefalingen er ikke rettslig bindende.

Acetylsalisylsyre (ASA) eller antikoagulasjonsbehandling anbefales ikke de første 24 timene etter trombolytisk behandling.

SIGN: B2a

Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".

Trombektomi anbefales utført så raskt som mulig og senest innen 6 timer etter debut av symptomer hos pasienter med hjerneinfarkt som skyldes okklusjon av store hjernearterier i fremre kretsløp (Karotis-kretsløpet).

Mekanisk trombektomi er en akuttbehandling ved hjerneinfarkter som er forårsaket av tilstopping av store arterier som forsyner hjernen. Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»).

I dag utføres trombektomi ved fem intervensjonssentra i landet. Siden tidsfaktoren er svært avgjørende, vil videre etablering av metoden som rutinemessig tilbud medføre behov for en del organisatoriske endringer som tar hensyn til Norges befolkningsmønster, topografi og værforhold.

Seleksjon for trombektomi
Funksjonsnivå: I de studier som danner det forskningsmessige kunnskapsgrunnlaget for trombektomi hadde pasientene god funksjon (mRS 0-2) før det aktuelle slaget. Denne seleksjonen av pasienter bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger være retningsgivende for trombektomi i klinisk praksis.

Alder: Det er ikke grunnlag for å anbefale noen øvre aldersgrense. Effekten av trombektomi var ikke forskjellig mellom aldersgruppene i de randomiserte studiene. Det finnes ingen randomiserte studier med pasienter under 18 år.

Fremre sirkulasjon: Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene er knyttet til okklusjon av store arterier i fremre kretsløp med ledsagende uttalte/alvorlige slagsymptomer, og den sterke anbefalingen for trombektomi gjelder slike pasienter.
For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. Trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon, tidsvindu og effekt er ikke klarlagt i bakre sirkulasjon.

Organisering av tilbud i Norge
Overordnet mål
Målsetting bør være å kunne tilby trombektomi til aktuelle pasienter i alle deler av landet. Det er behov for en del felles nasjonale føringer når det gjelder krav til fagligkompetanse og aktiviteten bør monitoreres. Men grunnet geografi og demografi vil det ikke være mulig med helt identisk tilbud i hele landet og tilbudet må tilpasses til forholdene i de ulike helseregioner.

Beslutningsforum som har besluttet trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17 har anført at regionale planer bør utarbeides først og deretter samordnes i felles førende prinsipper. Denne framgangsmåten virker fornuftig.

Hele beslutningen:
1.Mekanisk trombektomi kan videreføres til behandling ved truende eller manifest hjerneslag.
2.Hver helseregion skal som følge av dette utrede organiseringen av hjerneslagbehandlingen og den prehospitale tjenesten for å ivareta sitt «sørge for»-ansvar.
3.Helseregionene skal etter en slik gjennomgang, som er anbefalt i punkt 2, samordne føringer for tilbud om mekanisk trombektomi slik at det er felles førende prinsipper på tvers av regionene.
De anbefalinger og råd som er anført om trombektomi her kan forhåpentligvis være nyttige i arbeidet med de regionale planer og også kunne danne et grunnlag for nasjonale føringer.

Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi?
Det finnes ulike anslag på hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi. Norsk Hjerneslagregister viser at omlag 15 % av pasienter med hjerneinfarkt per i dag behandles med trombolyse. Av disse har om lag 30 % NIHSS > 10 poeng som er den alvorlighetsgrad der trombektomi er best dokumentert. Med en antakelse om at logistikken kan forbedres og trombolysefrekvensen fordobles hos pasienter med NIHSS > 10 poeng, vil en trombektomi-frekvens på 5 % være mulig. I en studie fra Australia, fant man ved å bruke de samme kriterier som i de nyere RCT’ene, at 7 % kunne være aktuelle for trombektomi med restriktive kriterier og 13 % med mer liberale kriterier enn i de randomiserte studiene. Settingen var nokså lik et mellomstort norsk sykehus, med 258 hjerneinfarkt per 148 000 innbyggere per år. Dette er i overensstemmelse med en studie fra England, som estimerte at ca. 15 % av pasientene innen 6 timer kan være kandidater for trombektomi .

Framtidig utvikling og forskning vil avklare om andelen på lengre sikt kan økes ytterligere.

Samlet vurderes det som realistisk at 5-7 % kan være aktuelle for trombektomi per i dag og at andelen trolig vil øke med forbedret logistikk, diagnostikk og tekniske behandlingsløsninger. Dette betyr at 500-700 pasienter i Norge kan være aktuelle for trombektomi per i dag..

Det er et stort gap mellom andelen som kan være aktuell for behandling og de som faktisk får behandling. Dette nødvendiggjør tiltak for å bedre tilgangen til behandling.

Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum
I utgangspunktet kan det være et motsetningsforhold mellom målsetting om høyt volum og høy spesialiseringsgrad på den ene siden og reell tilgang til rask behandling på den andre siden. I Norge må det derfor søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Kvaliteten kan bli redusert ved mindre erfaring og lavt pasientvolum og derfor er monitorering av aktiviteten viktig.

Det må lages praktiske løsninger tilpasset befolkningsstruktur og geografi i de ulike regioner og videre utarbeides noen felles nasjonale føringer med hensyn til basale krav til faglige forutsetninger, pasientvolum og monitorering av aktivitet. Til grunn for disse løsninger må ligge hensynet til at tidsfaktoren er den viktigste enkeltfaktor for godt resultat og derfor er regionale planer for å oppfylle dette viktig ( se også «Organisering for å redusere tidsbruk» nedenfor)

Faglige forutsetninger
I august 2016 ble det publisert Europeiske anbefalinger om organisering av trombektomi, utarbeidet av en tverrfaglig gruppe (nevrologi, nevrokirurgi, nevroradiologi, nevrointensiv medisin og akuttmedisin) fra syv europeiske land, som representerte seks faglige organisasjoner (i alfabetisk rekkefølge): European Academy of Neurology (EAN), European Association of Neurosurgical Societies (EANS), European Society of Emergency Medicine (EuSEM), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), European Society of Neuroradiology (ESNR), European Stroke Organisation (ESO) [3]. Rapporten inneholder en gjennomgang av eksisterende evidens for faglige rammer, aktører, opplæring og monitorering av aktivitet.

Med grunnlag i Kunnskapssenterets rapport, europeiske anbefalinger, etablert praksis i Norge samt egen erfaring og kunnskap i arbeidsgruppen, gis følgende råd vedrørende organisering og som de ulike regioner kan vurdere og tilpasse i sitt arbeid med regionale planer:

Intervensjonister

Trombektomi bør utføres av intervensjonsnevroradiologer eller intervensjonsradiologer med tilstrekkelig opplæring i metoden.
Det bør utvikles en standard for teoretisk og praktisk opplæring. Opplæringens innhold og omfang kan sikres ved hospitering ved sentra med høyt volum. Rotasjonsordninger kan bidra til å opprettholde og videreutvikle kunnskap og ferdigheter.

Tverrfaglig slagteam (behandlingskjeden)

Trombektomi bør være basert på et effektivt tverrfaglig slagteam.
Slagteamet bør bestå av nevrologisk vakt / lege fra slagavdeling (teamleder), radiologisk vakt, intervensjonsradiolog og anestesilege. Involverte aktører må ha fått opplæring og ha god kunnskap om metoden. Regelmessige øvelser for slagteamet bør gjennomføres.

Slagenhet

Senteret bør ha en velfungerende slagenhet med tilstrekkelig kapasitet til overvåking.

Pasientvolum

Det kan ikke anbefales et spesifikt krav til behandlingsvolum for trombektomisentra i Norge.

På grunn av Norges geografi og demografi kan det ikke anbefales et spesifikt volumkrav til sentre som skal tilby trombektomi, men det må vektlegges at faglige forutsetninger og kvalifikasjoner er tiltede. Dette er i tråd med Kunnskapssenterets metodevurdering og de Europeiske anbefalingene.
Lavt volum kan være en utfordring i forhold til kvalitet, men lang avstand som medfører sterkt forsinket behandling eller ingen behandling, vil være mer alvorlig for pasienten.

Organisering for å redusere tidsbruk:

Pasienter som er aktuelle for trombektomi må raskest mulig til behandling.

Sannsynligheten for et godt klinisk resultat faller raskt med lengre tid til trombektomi.
Direktetransport til trombektomisenter bør vurderes for pasienter som kan være aktuelle for trombektomi, hvis det ikke er vesentlig forskjellig avstand mellom trombektomisenter og sykehus som gi trombolyse.
Det finnes flere kliniske skalaer som er utviklet for at prehospitalt personell skal kunne gradere slagets alvorlighet. Fellesnevneren er at høy alvorlighetsgrad indikerer høy sannsynlighet for okklusjon av stor hjernearterie og høy sannsynlighet for at pasienten er aktuell for trombektomi. Slike skalaer kan brukes for å triagere pasienter som kan være aktuelle for trombektomi direkte til trombektomisenter. Imidlertid vil man med slike skalaer miste mange som kan være aktuelle for trombektomi [4, 5]. Hva som samlet gir best nytte for pasienten, triagering eller mer uselektert direktetransport til trombektomisenter, må vurderes basert på tidsbruk til forskjellige behandlingstilbud.
Det kan være et motsetningsforhold mellom målsetting om rask intravenøs trombolyse på den ene siden og raskt trombektomi på den andre siden. Tilbud om trombolyse finnes på nesten alle sykehus som behandler akutt slag og trombektomi er eller vil bare være mulig å etablere på et begrenset antall sykehus Det må gjøres en avveining av om pasienten er best tjent med transport til nærmeste sykehus som tilbyr trombolyse eller best tjent med transport direkte til nærmeste senter som tilbyr trombektomi. Trombolyse er aktuelt for langt flere enn det trombektomi er, så hvis transport til trombektomisenter forsinker trombolyse kan effekten for en god del pasienter bli negativ, Dette kan i noen grad imøtekommes ved å kombinere rask trombolyse på ett senter (lokalsykehus) med påfølgende rask videretransport til trombektomisenter hvis CT angiografi viser okklusjon i en stor arterie. Transport til trombektomisenter kan da skje mens trombolyseinfusjon pågår (Drip and Ship). Geografi, bosetting og sykehusstruktur i de ulike helseregioner vil være faktorer av betydning når fordeler og ulemper med de ulike alternativer vurderes. Noen steder og regioner vil trolig en sentralisering kunne være fordelaktig, Andre steder vil desentralisert initialbehandling være å foretrekke.
De ulike RHF bør derfor utarbeide planer for hvordan trombolyse og trombektomi-tilbudet bør organiseres i deres region. Noen steder kan samarbeid over regiongrenser også være aktuelt å vurdere. Utarbeidelse av regionale planer er også i samsvar med Beslutningsforums beslutning om innføring av trombektomi som et klinisk behandlingstilbud i møte 24.04 17.

Prehospital behandlingskjede

Det bør etableres effektive rutiner for kommunikasjon mellom prehospitale tjenester og sykehus.

Informasjonen bør omfatte tidligere funksjonsnivå (hvis tilgjengelig), debuttidspunkt (hvis kjent) og klinisk status.
Prehospital nevrologisk undersøkelse bør standardiseres.
For spørsmål om hvor pasienten skal transporteres, bør det prehospitale personell ha èn kommunikasjonslinje linje å forholde seg til (innenfor et nettverk av sykehus).

Sykehus i nettverk

Sykehus bør organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene.

Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som ”sykehus i nettverk”.

Monitorering av aktiviteten ved trombektomisentra

Aktiviteten ved trombektomisentra i Norge bør monitoreres i et felles kvalitetsregister. Det bør registreres viktige tider som mål for logistikk, mål for behandlingsresultat og komplikasjoner. Registreringen bør omfatte:
Andel vurderte og behandlede pasienter
Tid fra symptom til oppnådd reperfusjon samt ulike mellomtider (sykehus, intravenøs trombolyse, ankomst trombektomisenter, lyskepunksjon, reperfusjon)
Grad av oppnådd reperfusjon
Komplikasjoner – symptomgivende blødninger
Nevrologisk funksjon etter 24-36 timer målt med NIHSS skår.
Funksjon etter 3 måneder målt med modified Rankin Scale (mRS)

Det bør rapporteres jevnlig fra kvalitetsregisteret med bruk av definerte kvalitetsindikatorer

Lokalisering av trombektomisentra

Per 2016 tilbys trombektomi fem steder i Norge; Oslo Stavanger, Bergen, Trondheim og Tromsø. Sentrene har ulik profil vedrørende intervenjonistenes bakgrunn og opplæring, pasientvolum, seleksjonsmetoder- og kriterier og monitorering av aktiviteten. Det har frem til 2016 ikke vært noen koordinert implementering av trombektomi i Norge. De aktuelle sentra per i dag har utviklet tilbud basert på de ressurser som har vært tilgjengelig. Andre sentre har avventet oppstart i påvente av regionale eller nasjonale føringer. Det bør vurderes om det er behov for opprettelse av flere sentra for å kunne gi et godt landsdekkende tilbud.

Både sentra som har startet og eventuelt nye sentra bør legge til grunn felles føringer for intervensjonistenes bakgrunn og opplæring, sentrenes tverrfaglige tilbud samt monitorering av aktivitet.

Hvis det skal etableres nye trombektomitilbud, bør det tas hensyn til geografi og pasientvolum og til at senterets strukturelle og faglige forutsetninger for etablering av et tilbud vil kunne tilfredsstille nasjonale føringer og de viktigste internasjonale føringer for kvalitet.

Metoden er en høyspesialisert tjeneste, og det er per i dag ikke aktuelt å etablere dette ved samtlige sykehus som behandler hjerneslag. Det vil derfor være krevende å organisere tjenesten med et tilbud med mekanisk trombektomi så nær pasientene som mulig. Beslutningsforum for nye metoder har bestemt at hver helseregion først skal gjennomgå sin organisering. Deretter skal tilbudet samordnes nasjonalt slik at det følger felles prinsipper.

Med den geografi og befolkningsstruktur vi har i Norge kan det noen steder være aktuelt å vurdere om andre spesialister kan utføre trombektomi for å øke tilgjengeligheten og sikre robuste vaktordninger. Disse må da ha gjennomgått tilstrekkelig opplæring i metoden og nevroradiologiske aspekter av slagbehandling. I USA er det praksis at nevrologer og nevrokirurger kan få slik opplæring. Et aktuelt alternativ som diskuteres i flere land er å benytte spesialopplærte intervensjonskardiologer. Uansett spesialistenes bakgrunn blir det svært viktig med en nøye monitoring av aktivitet og behandlingsresultater

Anbefalingen er basert på rapport fra Kunnskapssenteret, arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap, og beslutning om videreføring av tiltaket fra Beslutningsforum RHF.

Mekanisk trombektomi gir for selekterte pasienter rammet av hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i de store hjernearterier klart bedret funksjon og helserelatert livskvalitet.
Dokumentasjonen bygger i all hovedsak på bruk av «stent retrievers»
Behandlingen er kostnadseffektiv. Det gjelder også i scenarioanalyse med etablering av nye sentra i Norge.

Funksjon og dødelighet
Kunnskapssenterets rapport er bygd på fem randomiserte kontrollerte studier (RCT) publisert i 2014-2015, viste alle at trombektomi med «stent retriever» er effektiv behandling for pasienter med akutt hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i store arterier i fremre kretsløp [51] . I hver av de fem studiene var trombektomi forbundet med økt sjanse for uavhengighet (mRS 0-2). De fleste pasientene fikk først intravenøs trombolyse og ble deretter randomisert til trombektomi eller kontroll.
En metaanalyse av de fem randomiserte studiene (1287 pasienter) viste at andelen uavhengige pasienter (mRS 0-2) var signifikant høyere i trombektomigruppen enn kontrollgruppen (46 % versus 27 %, odds ratio [OR] 2.35, 95% CI 1.85-2.98). Kun 2,6 pasienter må behandles for at èn skal få redusert funksjonshemming ≥1poeng på modified Rankin Scale (mRS). Trombektomi var effektivt i en rekke subgrupper av pasienter inkludert pasienter over 80 år, pasienter med store nevrologiske utfall og pasienter som ikke var behandlet med intravenøs trombolyse først. Det er få pasienter med lette og moderat alvorlige slagsymptomer (NIHSS< 10) som er inkludert i de randomiserte studier og nytten av trombektomi for denne gruppen pasienter er usikker. Det var ikke økt forekomst av alvorlige symptomgivende intrakranielle blødninger ved 90 dager i trombektomigruppen sammenlignet med kontrollgruppen.

Dødelighet
En metaanalyse av de fem randomiserte studiene, viste ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager. Imidlertid var det signifikant redusert mortalitet i trombektomigruppen etter 90 dager i ESCAPE (10,4% versus 19%).

Tidsavhengighet
Effekten av trombektomi er meget tidsavhengig. I MR CLEAN studien var den absolutte forskjellen i risiko for funksjonshemming mellom trombektomigruppen og kontrollgruppen 26 % dersom arterien ble åpnet innen 3 timer og 7 % dersom arterien ble åpnet innen 6 timer. Dette tilsvarer at antall pasienter som må behandles for at 1 ekstra pasient skal unngå skade (Number needed to treat; NNT) er <4 dersom arterien åpnes innen 3 timer, men er 15 dersom arterien åpnes innen 6 timer [100].

Kan resultatene overføres til klinisk praksis i Norge?
I de fem randomiserte studiene var pasientene selekterte – godt fungerende pasienter før slaget med alvorlige slagsymptomer - de aller fleste med NIHSS >10 poeng. De deltakende sentrene og intervensjonistene var erfarne. Både pasientseleksjonen og kompetansen ved sentraene kan ha bidradd til de gode resultatene. Det er nødvendig at norsk praksis søker å legge seg opp mot standarder fra studiene og at aktiviteten monitoreres.

Arteria basilaris
For okklusjon av arteria basilaris finnes det ingen randomiserte kontrollerte studier. I en systematisk analyse av femten publikasjoner konkluderes det med at trombektomi er forbundet med større sjanse for rekanalisering enn trombolyse, men pasientseleksjon tidsvindu og behandlingseffekt er ikke klarlagt.

Beskrivelse av inkluderte studier

Resultattabell trombektomi

Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet har gjennomført en fullstendig metodevurdering av kateterbasert fjerning av blodpropper i store blodårer som forsyner hjernen (mekanisk trombektomi). Vurderingen er gjort etter oppdrag fra de regionale helseforetakenes Bestillerforum.

Hovedfunn oppsummert av Kunnskapssenteret.
Tilgjengelig forskingsdokumentasjon om bruk av trombektomi i tillegg til standard behandling sammenlignet med standard behandling alene viser at:
• Sannsynligheten for funksjonstap etter 90 dager er mindre etter trombektomi
• Helserelatert livskvalitet etter 65-90 dager er bedre etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
• Det er ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager etter trombektomi
• Det ingen sikker forskjell på symptomgivende hjerneblødninger 24-30 timer etter trombektom
• Det er mulig økt risiko for hjerneblødning dersom symptomgivende og ikke-symptomgivende blødninger betraktes under ett
• Det er mulig høyere risiko for nytt hjerneinfarkt innen 90 dager etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
• Det er ikke mulig å trekke klare konklusjoner vedrørende uønskede hendelser knyttet til trombektomi

Ekstern høring:

Høringsfrist er 15. februar 2025. Se mer informasjon på høringssiden.

Trombolyse, fortrinnsvis tenekteplase fremfor alteplase foreslås gitt før trombektomi og tidligst mulig i tidsvinduet 0-4,5 timer etter debut, både ved okklusjon i fremre og bakre kretsløp hvis ikke kontraindikasjoner og det ikke forsinker start av trombektomi.

Se egen anbefaling for trombektomi i utvidet tidsvindu (start av prosedyre 6-24 timer etter debut)

Mekanisk trombektomi er en akuttbehandling som har effekt og bør vurderes ved hjerneinfarkter som sannsynligvis vil føre til betydelig funksjonsnedsettelse og som skyldes okklusjon i store arterier i hjernen (storkarokklusjon). Et kateter føres inn fra arterien i lysken og opp gjennom karsystemet til hjernen, der blodproppen fjernes («fiskes ut»). Denne behandlingen er nå å regne som standard behandling for pasienter med alvorlige slagsymptomer pga storkarokklusjon i hjernen sammen med anbefalt medikamentell behandling

Praktisk informasjon vedr trombolyse før trombektomi

Det finnes dokumentasjon for at trombolyse før trombektomi gir bedre resultat enn trombektomi alene. Effekten av trombolyse før trombektomi avtar med tiden fra symptomdebut til trombolyse så trombolyse bør gis så raskt som mulig etter symptomdebut og bør ikke forsinke oppstart av trombektomi. (ref: 8). For alle pasienter som kommer inn på lokalsykehus innen 4,5 t etter symptom debut og som er aktuelle for trombektomi, bør man starte trombolytisk behandling dersom det ikke er kontraindikasjoner mot trombolyse. Trombolyse før trombektomi er aktuelt både ved initial innleggelse i lokalsykehus og ved direkte innleggelse i trombektomisenter.

Begge de to trombolytiske virkestoffene alteplase og tenekteplase kan benyttes. Tenekteplase er minst like effektivt som alteplase og er lettere å administrere da medikamentet bare gis som en enkelt injeksjon. (ref:9). Tenekteplase er derfor spesielt egnet som trombolytisk behandling når det er aktuelt med trombektomi, da det med tenekteplase ikke er nødvendig å ta hensyn til pågående trombolyseinfusjon ved overflytting fra lokalsykehus til trombektomisykehus.

Seleksjon for trombektomi i tidsvinduet 0-6 timer etter debut

Alvorlighet av slagsymptomer

Trombektomi i fremre kretsløp er bare dokumentert ved hjerneslagsymptomer som gir NIHSS > 5 (ref 11) og i bakre sirkulasjon bare ved hjerneslagsymptomer som gir NIHSS >10. (ref 12,13) Disse grenser for alvorlighet av hjerneslagsymptomer bør som hovedregel følges og der det eventuelt etter individuell vurdering tilbys trombektomi ved lettere symptomer bør dette særskilt begrunnes.

Funksjonsnivå

I de studier som danner det forskningsmessige kunnskapsgrunnlaget for trombektomi hadde pasientene god funksjon (mRS 0-2) før det aktuelle slaget. Denne seleksjonen av pasienter bør inntil annen dokumentasjon eventuelt foreligger være retningsgivende for trombektomi i klinisk praksis. Der det eventuelt etter individuell vurdering tilbys trombektomi ved alvorligere funksjonssvikt før debut av slaget bør dette særskilt begrunnes.

Alder

Det er ikke grunnlag for å anbefale noen øvre aldersgrense. Effekten av trombektomi var ikke forskjellig mellom aldersgruppene i de randomiserte studiene. Det finnes ingen randomiserte studier med pasienter under 18 år.

Fremre sirkulasjon

Dokumentasjonen fra de randomiserte studiene er knyttet til okklusjon av store arterier i fremre kretsløp med ledsagende uttalte/alvorlige slagsymptomer. Sterkest dokumentasjon er det for okklusjon i karotis og M1 segmentet av midtre hjernearterie , men det har i studiene også inngått en liten andel pasienter med okklusjon i M2 segmentet som indikerer en effekt også i dette segmentet.

Bakre sirkulasjon

For okklusjon av arteria basilaris finnes det nå 3 randomiserte studier som alle har metodologiske svakheter som gjør tolkning vanskelig. Trombektomi sammen med trombolyse synes å være forbundet med en non signifikant større sjanse for mRS 0-2 og 0-3., men pasientseleksjon, tidsvindu og effekt er ikke klarlagt godt i bakre sirkulasjon.

Organisering av tilbud i Norge

Overordnet mål

Beslutningsforum som vedtok at trombektomi skulle bli et klinisk behandlingstilbud i 2017 anførte at regionale planer burde utarbeides og samordnet i felles førende prinsipper. Dette er nå i ganske stor grad gjennomført. Anbefalingen om trombektomi som ble tatt inn i nasjonal retningslinje for behandling og rehabilitering ved oppdateringen i 2017 har også bidratt til et felles grunnlag for klinisk praksis ved de ulike trombektomisentrene.

Målsetting har vært og er å tilby trombektomi til aktuelle pasienter i alle deler av landet. Det ble i anbefalingene fra 2017 tatt inn en del felles nasjonale føringer når det gjelder krav til fagligkompetanse og at aktiviteten bør monitoreres. Dette videreføres ved denne oppdateringen. Grunnet geografi og bosetting er det imidlertid ikke mulig med helt identisk tilbud i hele landet og tilbudet må tilpasses til forholdene i de ulike helseregioner.

Hvor mange pasienter per år er aktuelle for trombektomi?

I 2023 ble 500 ( 6.4 %) av pasienter med hjerneinfarkt behandlet med trombektomi . Det finnes ulike anslag på hvor mange pasienter som kan være aktuelle for trombektomi i årene framover. Det er i dag om lag 15 % av pasienter med akutt hjerneinfarkt som har NIHSS > 10 poeng som er den alvorlighetsgrad der trombektomi er best dokumentert. Andelen som er aktuell for trombektomi vil trolig ikke overstige 10 % av alle hjerneinfarkter de nærmeste årene.

Balanse mellom tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum

Faglige forutsetninger

I 2016 ble det publisert Europeiske anbefalinger om organisering av trombektomi, utarbeidet av en tverrfaglig gruppe (nevrologi, nevrokirurgi, nevroradiologi, nevrointensiv medisin og akuttmedisin) fra syv europeiske land, som representerte seks faglige organisasjoner (i alfabetisk rekkefølge): European Academy of Neurology (EAN), European Association of Neurosurgical Societies (EANS), European Society of Emergency Medicine (EuSEM), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT), European Society of Neuroradiology (ESNR), European Stroke Organisation (ESO) [3]. Rapporten inneholder en gjennomgang av eksisterende evidens for faglige rammer, aktører, opplæring og monitorering av aktivitet. En oppdatering med anbefalinger om trombektomi ble publisert i 2018. I tillegg publiserte Kunnskapssenteret en rapport i 2017 ( ref 14, 15)

Med grunnlag i Kunnskapssenterets rapport, oppdaterte europeiske og australske retningslinjeretablert praksis i Norge gjennom de årene trombektomi har vært godkjent behandling, samt egen erfaring og kunnskap i arbeidsgruppen, gis følgende råd vedrørende organisering som de ulike regioner bør ta hensyn til i sine regionale planer:

Intervensjonister

Trombektomi bør utføres av intervensjonsnevroradiologer eller intervensjonsradiologer med tilstrekkelig opplæring i metoden.
Det bør utvikles en standard for teoretisk og praktisk opplæring. Opplæringens innhold og omfang kan sikres ved hospitering ved sentra med høyt volum. Rotasjonsordninger kan bidra til å opprettholde og videreutvikle kunnskap og ferdigheter.

Tverrfaglig slagteam (behandlingskjeden)

Trombektomi bør være basert på et effektivt tverrfaglig slagteam.
Slagteamet bør bestå av nevrologisk vakt / slaglege fra slagavdeling (teamleder), radiologisk vakt, intervensjonsradiolog og anestesilege samt sykepleiere med erfaring med trombektomipasienter . Involverte aktører må få opplæring og ha god kunnskap om metoden. Regelmessige øvelser for slagteamet bør gjennomføres.

Slagenhet

Senteret bør ha en velfungerende slagenhet med tilstrekkelig kapasitet til overvåking eller ha etablert nært samarbeid med en intensiv avdeling (ref: 16).

Pasientvolum

Det kan ikke anbefales et spesifikt krav til behandlingsvolum for trombektomisentra i Norge.

I utgangspunktet kan det være et motsetningsforhold mellom målsetting om høyt volum og høy spesialiseringsgrad på den ene siden og reell tilgang til rask behandling pga geografi og bosetting i Norge. Det må derfor søkes løsninger som balanserer tilgjengelighet og krav til erfaring/kompetanse og pasientvolum. Kvaliteten kan bli redusert ved mindre erfaring og lavt pasientvolum og derfor er monitorering av aktiviteten viktig. Norsk hjerneslagregister (NHR) monitorerer trombektomivirksomheten ved alle trombektomisentrene og sentrene har plikt til å innregistrere alle pasienter som behandles med trombektomi til trombektomi modulen i NHR (se under).

Organisering for å redusere tidsbruk

Pasienter som er aktuelle for trombektomi bør raskest mulig til behandling.

Sannsynligheten for et godt klinisk resultat reduseres ved økt tid fra symptomdebut til trombektomi.
Direktetransport til trombektomisenter bør vurderes for pasienter som kan være aktuelle for trombektomi, hvis det ikke er vesentlig forskjell i avstand og/eller transporttid ved innleggelse i trombektomisenter enn ved innleggelse i lokalsykehus som kan gi trombolyse.
Initial innleggelse i lokalsykehus kan ofte være det beste alternativet i Norge fordi det sikrer rask innleggelse og mulighet for tidlig trombolyse. Det er langt flere pasienter som er aktuelle for trombolyse enn for trombektomi, så hvis transport til trombektomisenter forsinker trombolyse, kan effekten for en god del pasienter bli negativ. Rask trombolyse ved lokalsykehus, fortrinnsvis med tenekteplase som kan gis i injeksjon, kombinert med påfølgende rask videretransport til trombektomisenter hvis CT angiografi viser okklusjon i en stor arterie, vil derfor ofte være et godt alternativ. Initial bruk av lokalsykehus kan også være ressursbesparende både fordi mange pasienter vil være uaktuelle for trombektomi og fordi det ved trombolyse kan oppnås reperfusjon som gjør at det ikke blir behov for trombektomi. Initial innleggelse i lokalsykehus sikrer også at slagenhetene i disse sykehusene opprettholder sin kompetanse på akutt slagbehandling.
Det finnes flere kliniske skalaer som er utviklet for at prehospitalt personell skal kunne gradere slagets alvorlighet og dette kan være et hjelpemiddel i valget mellom innleggelse i lokalsykehus eller trombektomisenter. Fellesnevneren for slike skalaer er at høy alvorlighetsgrad indikerer høy sannsynlighet for okklusjon av stor hjernearterie og dermed høyere sannsynlighet for at pasienten kan være aktuell for trombektomi, men det er fortsatt uavklart hvor gode slike skalaer er når det gjelder å identifisere storkar okklusjon og trombektomikandidater. [17,18,19
Geografi, bosetting og sykehusstruktur i de ulike helseregioner vil være faktorer av betydning ved vurdering av fordeler og ulemper når det gjelder valg av innleggelse i lokalsykehus eller direkte til trombektomisenter. Enkelte steder og regioner vil trolig en sentralisering kunne være fordelaktig, Andre steder vil desentralisert initialbehandling være å foretrekke.
De ulike RHF har utarbeidet en del planer for hvordan trombolyse og trombektomi-tilbudet bør organiseres i deres region., men det er viktig at slike planerer jevnlig evalueres. [17,18,19].

Prehospital behandlingskjede

Det er i stor grad etablert rutiner for kommunikasjon mellom prehospitale tjenester og sykehus inkludert direkte kontakt mellom ambulanse, AMK og vakthavende slaglege samt også mellom lokalsykehus og trombektomisykehus . Det er imidlertid fortsatt forbedringsområder.

Sykehus i nettverk

Sykehus bør organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene.

Europeiske retningslinjer anbefaler at sykehus organiseres i nettverk for å maksimere tilgang til behandling og minimere forsinkelsene. Dette er i tråd med Nasjonal Helse- og Sykehusplan der det skisseres behov for at sykehusene i større grad enn nå utfyller hverandre i oppgaveløsning som "sykehus i nettverk”. Ved akuttbehandling av hjerneslag er samarbeid som sikrer god tolkning av avansert bildediagnostikk med CT eller MR et meget aktuelt samarbeidsområde.

Meldeplikt til Norsk hjerneslagregister og monitorering av aktiviteten i trombektomisentrene

Aktiviteten ved trombektomisentre i Norge monitoreres av Norsk hjerneslagregister (NHR) i en egen trombektomimodul og alle trombektomisentre har plikt til å innrapportere sine pasienter til NHR. Det registreres i NHR viktige tider som mål for logistikk, mål for behandlingsresultat og komplikasjoner. Registreringen omfatter:

Andel behandlede pasienter
Hvem som behandles med trombektomi
Tid fra symptom til oppnådd reperfusjon samt ulike mellomtider (sykehus, intravenøs trombolyse, ankomst trombektomisenter, lyskepunksjon, reperfusjon)
Grad av oppnådd reperfusjon
Komplikasjoner – symptomgivende blødninger
Nevrologisk funksjon før trombektomi og etter 24-36 timer målt med NIHSS skår.
Funksjon etter 3 måneder målt med modified Rankin Scale (mRS)
Helserelatert livskvalitet ved 3 måneder

Lokalisering av trombektomisentra

Per 2024 tilbys trombektomi ved 8 sykehus i Norge: Ullevål, Rikshospitalet, A hus, Kristiansand , Stavanger, Bergen, Trondheim og Tromsø. Sentrene har noe ulik profil vedrørende intervenjonistenes bakgrunn og opplæring, og det er også en del forskjeller når det gjelder pasientvolum, seleksjonsmetoder- og kriterier, men sentrene følger i stor grad de nasjonale anbefalinger. Det bør fortløpende vurderes om det er behov for opprettelse av flere sentre for å kunne gi et godt landsdekkende tilbud, men med det begrensede antall pasienter som i overskuelig framtid trolig vil være aktuelle for trombektomi, så bør behovet for opprettelse av nye sentre vurderes nøye.

Hvis det skal etableres nye trombektomitilbud, bør det tas hensyn til geografi og pasientvolum og til at senterets strukturelle og faglige forutsetninger for å kunne etablere et tilbud som kan tilfredsstille nasjonale føringer og kvalitetsmål.

Med den geografi og befolkningsstruktur vi har i Norge kan det noen steder være aktuelt å vurdere om andre spesialister kan utføre trombektomi for å øke tilgjengeligheten og sikre robuste vaktordninger. Disse må da ha gjennomgått tilstrekkelig opplæring i metoden og nevroradiologiske aspekter av slagbehandling. I USA er det praksis at nevrologer og nevrokirurger kan få slik opplæring. Et aktuelt alternativ som diskuteres i flere land er å benytte spesialopplærte intervensjonskardiologer. Uansett spesialistenes bakgrunn blir det svært viktig med en nøye monitoring av aktivitet og behandlingsresultater. I Norge er det som anført Norsk hjerneslagregister som monitorerer trombektomivirksomheten ved de 8 sentra som er i drift.

Anbefalingen er basert på rapport fra Kunnskapssenteret fra 2016, en del ny dokumentasjon som har kommet seinere, inkludert den dokumentasjon som retningslinjene fra Australian Stroke Foundation og European Stroke Organisation bygger på (ref) , arbeidsgruppens samlede erfaring og kunnskap.samt beslutning om videreføring av tiltaket fra Beslutningsforum RHF.

Oppsummering av Kunnskapssenterets rapport om trombektomi

Mekanisk trombektomi gir for selekterte pasienter rammet av hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i de store hjernearterier klart bedret funksjon og helserelatert livskvalitet.
Dokumentasjonen bygger i all hovedsak på bruk av «stent retrievers»
Behandlingen er kostnadseffektiv. Det gjelder også i scenarioanalyse med etablering av nye sentra i Norge.

Funksjon og dødelighet

Kunnskapssenterets rapport er bygd på fem randomiserte kontrollerte studier (RCT) publisert i 2014-2015, viste alle at trombektomi med «stent retriever» er effektiv behandling for pasienter med akutt hjerneinfarkt på grunn av okklusjon i store arterier i fremre kretsløp [15]. I hver av de fem studiene var trombektomi forbundet med økt sjanse for uavhengighet (mRS 0-2). De fleste pasientene fikk først intravenøs trombolyse og ble deretter randomisert til trombektomi eller kontroll.

En metaanalyse av de fem randomiserte studiene (1287 pasienter) viste at andelen uavhengige pasienter (mRS 0-2) var signifikant høyere i trombektomigruppen enn kontrollgruppen (46 % versus 27 %, odds ratio [OR] 2.35, 95% CI 1.85-2.98). Kun 2,6 pasienter må behandles for at èn skal få redusert funksjonshemming ≥1poeng på modified Rankin Scale (mRS). Trombektomi var effektivt i en rekke subgrupper av pasienter inkludert pasienter over 80 år, pasienter med store nevrologiske utfall og pasienter som ikke var behandlet med intravenøs trombolyse først. Det er få pasienter med lette og moderat alvorlige slagsymptomer (NIHSS< 10) som er inkludert i de randomiserte studier og nytten av trombektomi for denne gruppen pasienter er usikker. Det har senere kommet studier som viser at trombektomi ved NIHSS < 6 ikke gir noen positiv effekt. Den sterke dokumentasjonen for effekt av trombektomi er knyttet til pasienter med alvorlige slagsymptomer (NIHSS > 10 og median NIHSS = 17) . I de 5 studiene som Kunnskapssenterets rapport bygger på så var det ikke økt forekomst av alvorlige symptomgivende intrakranielle blødninger ved 90 dager i trombektomigruppen sammenlignet med kontrollgruppen.

Dødelighet

En metaanalyse av de fem randomiserte studiene, viste ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager. Imidlertid var det signifikant redusert mortalitet i trombektomigruppen etter 90 dager i ESCAPE (10,4% versus 19%).

Tidsavhengighet

Effekten av trombektomi er meget tidsavhengig. I MR CLEAN studien var den absolutte forskjellen i risiko for funksjonshemming mellom trombektomigruppen og kontrollgruppen 26 % dersom arterien ble åpnet innen 3 timer og 7 % dersom arterien ble åpnet innen 6 timer. Dette tilsvarer at antall pasienter som må behandles for at 1 ekstra pasient skal unngå skade (Number needed to treat; NNT) er <4 dersom arterien åpnes innen 3 timer, men er 15 dersom arterien åpnes innen 6 timer [20].

Kan resultatene overføres til klinisk praksis i Norge?

I de fem randomiserte studiene var pasientene selekterte – godt fungerende pasienter før slaget med alvorlige slagsymptomer - de aller fleste med NIHSS >10 poeng. De deltakende sentrene og intervensjonistene var erfarne. Både pasientseleksjonen og kompetansen ved sentraene kan ha bidradd til de gode resultatene. Det er nødvendig at norsk praksis søker å legge seg opp mot standarder fra studiene og at aktiviteten monitoreres. Trombektomi har vært implementert i klinisk praksis i Norge fra 2017 og både intervensjonister og de ulike trombektomisentrene har derfor nå fått betydelig erfaring selv om pasientvolumet ved alle sentrene ligger under internasjonale anbefalinger. Behovet for monitorering er derfor fortsatt tilstede og ivaretas av Norsk hjerneslagregister(NHR). Det forutsettes at trombektomisentrene overholder meldeplikten til NHR slik at registeret har komplette data fra alle sentrene slik at det kan gis korrekte resultater når det gjelder trombektomivirksomheten både på landsbasis og ved de ulike sentrene.

Begrunnelse for anbefaling om trombektomi før trombolyse

Som anført fikk de fleste pasientene først intravenøs trombolyse og ble deretter randomisert til trombektomi eller kontroll i de studier som danner kunnskapsgrunnlaget for trombektomi.
Det har kommet ny kunnskap fra studier som sammenligner trombolyse og trombektomi mot trombektomi alene ved hjerneinfarkt med storkarokklusjon. (ref: 1

Anbefaling om trombolyse før trombektomi er basert på en samleanalyse publisert i 2022 med resultater fra 6 studier (2331 pasienter, ref: 1). Denne viser at for pasienter innlagt < 4,5 t etter symptomdebut med akutt hjerneinfarkt forårsaket av storkarokklusjon er det like bra eller bedre resultat dersom det gis trombolyse før trombektomi («bridging therapy») enn for trombektomi alene.

Det er marginale forskjeller i utfall på funksjonsnivå målt med mRS ved 3 mnd for pasienter som får trombektomi alene sammenlignet med pasienter som får trombolyse før trombektomi, men studiene viser at trombolyse før trombektomi øker sannsynligheten for vellykket rekanalisering og gir en trend i retning av bedre funksjon og lavere dødelighet. (ref: 10)

Det er derfor fortsatt grunnlag for å opprettholde den kliniske praksis med initial trombolysebehandling. Dette er særlig nyttig der pasienter innlegges på lokalsykehus før overflytting til trombektomisenter. Ved overflytting fra lokalsykehus til trombektomisenter, unngår man med bruk av tenekteplase pågående medikamentinfusjon i ambulanse eller helikopter. Det er viktig at trombolyse ikke fører til forsinkelse med start av trombektomi, og det er derfor en fordel med tenekteplase som gis som en enkelt injeksjon sammenlignet med alteplase som må gis som injeksjon etterfulgt av infusjon over 1 time.

Referanser

Turc G, et al. European Stroke Organisation (ESO)-European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) expedited recommendation on indication for intravenous thrombolysis before mechanical thrombectomy in patients with acute ischemic stroke and anterior circulation large vessel occlusion. Journal of neurointerventional surgery 2022;14(3):209
Yang P, Zhang Y, Zhang L, et al. Endovascular thrombectomy with or without intravenous alteplase in acute stroke. N Engl J Med 2020;382:1981–93.
Suzuki K, Matsumaru Y, Takeuchi M, et al. Effect of mechanical thrombectomy without vs with intravenous thrombolysis on functional outcome among patients with acute ischemic stroke: the SKIP randomized clinical trial. JAMA 2021;325:244–53.
Zi W, Qiu Z, Li F, et al. Effect of endovascular treatment alone vs intravenous alteplase plus endovascular treatment on functional independence in patients with acute ischemic stroke: the DEVT randomized clinical trial. JAMA 2021;325:234–43.
LeCouffe NE, Kappelhof M, Treurniet KM, et al. A randomized trial of intravenous alteplase before endovascular treatment for stroke. N Engl J Med 2021;385:1833–44.
Fischer U, Kaesmacher J, Strbian D, Eker O, Cognard C, Plattner PS, et al. Thrombectomy alone versus intravenous alteplase plus thrombectomy in patients with stroke: an open-label, blinded-outcome, randomised non-inferiority trial. The Lancet. 2022;400:104-15.
Mitchell PJ, Yan B, Churilov L, Dowling RJ, Bush SJ, Bivard A, et al. Endovascular thrombectomy versus standard bridging thrombolytic with endovascular thrombectomy within 4·5 h of stroke onset: an open-label, blinded-endpoint, randomised non-inferiority trial. The Lancet. 2022;400:116-25.
Kaesmacher J, Cavalcante F, Kappelhof M, et al. Time to Treatment With Intravenous Thrombolysis Before Thrombectomy and Functional Outcomes in Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis. JAMA. 2024;331(9):764–777.
Campell BCV Mitchell PJ, Churilov L et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. N Engl J Med 2018;368: 1573-82
Majoie CB, Cavalcante F, Gralla J, Yang P, Kaesmacher J, Treurniet KM, et al. Value of intravenous thrombolysis in endovascular treatment for large-vessel anterior circulation stroke: individual participant data meta-analysis of six randomised trials. Lancet (London, England) 2023;402(10406):965-974
Goyal N, Tsivgoulis G, Malhotra K, Ishfaq MF, Pandhi A, Frohler MT, et al. Medical Management vs Mechanical Thrombectomy for Mild Strokes: An International Multicenter Study and Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurology. 2020;77(1):16-24
Abdalkader M, Finitsis S, Li C, et al. Endovascular versus medical management of acute basilar artery occlusion: a systematic review and meta-analysis of the randomized controlled trials. J Stroke 2023; 25: 81–91.42. Menon BK, Hill MD, Davalos A, et
European Stroke Organisation and European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy guideline on acute management of basilar artery occlusion Daniel Strbian1 , Georgios Tsivgoulis2 , Johanna Ospel3 , Silja Räty1 , Petra Cimflova4 , Georgios Georgiopoulos5,6, Teresa Ullberg7 , Caroline Arquizan8 , Jan Gralla9 , Kamil Zeleňák10 , Salman Hussain11 , Jens Fiehler12 , Patrik Michel13, Guillaume Turc14 and Wim Van Zwam15, European Stroke Journal 2024, Vol. 9(4) 835–884 © European Stroke Organisation 2024 Article reuse guidelines: sagepub.com/journals-permissions DOI: 10.1177/23969873241257223 journals.sagepub.com/home/eso
Turc G, et al. J NeuroIntervent Surg 2023;15:e8. doi:10.1136/neurintsurg-2018-014569, European Stroke Organisation (ESO) - European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) Guidelines on Mechanical Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke Guillaume Turc ,1,2,3,4 Pervinder Bhogal ,5 Urs Fischer,6 Pooja Khatri,7 Kyriakos Lobotesis,8 Mikaël Mazighi,3,9,10,11 Peter D. Schellinger,12 Danilo Toni,13 Joost de Vries,14 Philip White,15 Jens Fiehler
KB Frønsdal, Å Skår, A Stoinska-Schneider, SS Ormstad, B Fure. Mekanisk trombektomi ved akutt hjerneinfarkt. Mechanical. Rapport fra. 2016. 102 (119) . https://www.fhi.no/publ/2016/mekanisk-trombektomi-ved-akutt-hjerneinfarkt-del-2.-helseokonomisk-evalueri/.
Stroke Unit Trialists Collaboration. Cochrane 2020
Hild Fjaertoft, Bent Indredavik, Jon Magnussen, Roar Johnsen. Early Supported Discharge for Stroke Patients Improves Clinical Outcome. Does It Also Reduce Use of Health Services and Costs?. Cerebrovascular diseases. 2005. 19. 376-383.
Stroke UnitTrialists’Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2013. 9.
Krebs W, Sharkey-Toppen TP, Cheek F, et al. Prehospital Stroke Assessment for Large Vessel Occlusions: A Systematic Review. Prehosp Emerg Care. 2018 Mar-Apr;22(2):180-188.
100. Puck SS Fransen, Olvert A Berkhemer, Hester F Lingsma, Debbie Beumer, Lucie A Van Den Berg, Albert J Yoo, Wouter J Schonewille, Jan Albert Vos, Paul J Nederkoorn, Marieke JH Wermer. Time to reperfusion and treatment effect for acute ischemic stroke: a randomized clinical trial. JAMA neurology. 2016. 73. 190-196.

Problemstilling

Gir trombolyse før trombektomi bedre resultat enn å ikke gi trombolyse før trombektomi ved akutt hjerneinfarkt < 4,5 t

Beskrivelse av inkluderte studier

Studien som danner hovedgrunnlaget når det gjelder dokumentasjon av effekt er Turc et al 2022 (ref 1):

I denne samleanalyse publisert i 2022 med resultater fra 6 studier (2331 pasienter) (1), hadde pasienter med akutt hjerneinfarkt forårsaket av storkarokklusjon og innlagt < 4,5 t etter symptomdebut et like bra eller bedre resultat dersom det ble gitt trombolyse før trombektomi («bridging therapy») enn for trombektomi alene.

Metaanalysen av Turc et al (2022) er vurdert som den mest relevante etter de litteratur søk som er utført i Australia og danner grunnlaget for den SOF tabell (Summery Of Findings tabell) som er utarbeidet ( se nedenfor). Denne metaanalysen av 6 studier viser en trend i funksjonsnivå i favør av trombolyse før trombektomi. I SOF tabellen i Australske retningslinjer er det tatt med resultater fra tre studier mens det i metaanalysen til Turc et al er data fra seks studier som grunnlag for resultanene. Det er liten forskjell i resultat for funksjon, død og hjerneblødning i SOF tabell i de Australske retsningslinjer og i metaanalysen til Turc et al. I metaanalysen til Turc er det tatt med resultat fra to studier (SWIFT DIRECT og DIRECT SAFE) som ikke var publisert da de Australske retningslinjene ble oppdatert. I SWIFT var mRS 0-2 (lett nedsatt funksjon) 57% med trombektomi alene og 65% ved trombolyse før trombektomi. Hjerneblødning (sICH) var 2% med trombektomi og 3% med trombektomi og trombolyse. Det var sjeldnere vellykket reperfusjon med trombektomi alene. I DIRECT-SAFE hadde 55% med trombektomi og 61% med trombektomi og trombolyse mRS 0-2 ved 90 dager.

Trombektomi vs Trombolyse + trombektomi (tabell basert på Turc et al)
Resultater	Trombolyse + Trombektomi	Trombektomi	Forskjell	OR
Lett nedsatt funksjon mRS 0-2 90 dager	595/1169 (50.9%)	570/1162 (49,1%)	18 færre per 1000 med bare trombektomi (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 59 færre eller24 flere)	0.93 (0.79-1.10)
Død	175/1169 (15.0%)	186/1163 (16.0%)	8 flere per 1000 med bare trombektomi (men usikkerheten i resultatene gjør at det kan være 21 færre eller 42 flere)	1.06 (0.84-1.35)
Symptomgivende hjerneblødning	67/1166 (5.7%)	50/1163 (4,3%)	13 færre per 1000 med bare trombektomi (men usikkerheten i resultatene gjr at det kan være 27 færre til 7 flere)	0.77 (0.52-1.13)

Referanse: "Australian and New Zealand Living Clinical Guidelines for Stroke Management - Chapter 3 of 8: n" (date: februar 2024)

"SOF" tabell fra Turc sin metaanalyse viser effekt av trombolyse før trombektomi vs trombektomi alene ved akutt hjerneinfarkt:

Grafisk fremstilling av SOF tabell fra Australian Guidelines

Beskrivelse av inkluderte studier

Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet har gjennomført en fullstendig metodevurdering av kateterbasert fjerning av blodpropper i store blodårer som forsyner hjernen (mekanisk trombektomi). Vurderingen er gjort etter oppdrag fra de regionale helseforetakenes Bestillerforum.

Kvalitet på dokumentasjonen for trombektomi

Oppsummering av oversiktsartiklene fra Kunnskapssenteret er vurdert til moderat kvalitet

Ressurshensyn

Trombektomi er en ressurskrevende behandling men også en meget effektiv behandling. Det er viktig at de «riktige pasienter» selekteres til denne behandlingen slik at unødig ressursbruk uten nevneverdig effekt kan unngås. Tiltaket kan da begrunnes med klar effekt og store fordeler fremfor ulemper.

Antagelig vil tiltaket kunne føre til økt ulikhet i helsetilbudet, men økt forskjell kan modifiseres noe ved de organisatoriske tiltak som erv foreslått.

Gradering av effektestimatene - fra Kunnskapssenterets rapport

Hovedfunn oppsummert av Kunnskapssenteret

Tilgjengelig forskingsdokumentasjon om bruk av trombektomi i tillegg til standard behandling sammenlignet med standard behandling alene viser at:

Sannsynligheten for funksjonstap etter 90 dager er mindre etter trombektomi
Helserelatert livskvalitet etter 65-90 dager er bedre etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
Det er ingen sikker forskjell i dødelighet etter 90 dager etter trombektomi
Det ingen sikker forskjell på symptomgivende hjerneblødninger 24-30 timer etter trombektom
Det er mulig økt risiko for hjerneblødning dersom symptomgivende og ikke-symptomgivende blødninger betraktes under ett
Det er mulig høyere risiko for nytt hjerneinfarkt innen 90 dager etter trombektomi, men det er usikkerhet knyttet til resultatene
Det er ikke mulig å trekke klare konklusjoner vedrørende uønskede hendelser knyttet til trombektomi

	DEFUSE	DAWN	Kommentar
Antall pasienter	182	206	Trombektomi: 92+ 107 pas
Alder	70 slagpasienter	70	5 år yngre enn norske
Antall sykehus	38	bel26	Deltagende sentra > 40 trombektomi/år
Inklusjonstid	12 måneder	31 måneder
Inklusjoner per senter	5 pas/år	3 pas/år
Alvorlighet (NIHSS) median	17 (alv slag) Dawn >10	17 ( alv slag) Defuse: NIHSS > 6
Tid fra debut/sist sett frisk	6-16 t	6-24 t
Oppvåkningsslag	53 %	63 %	DVS: >50% mulig behandlet < 6t
Hvor var blodproppen? hjernearterie	Carotis/ M1	Carotis/ M 1 M1: 1. deling midtre
Avansert bildeseleksjon	MR eller CT	MR eller CT	Litt ulike metoder for å definere «mismatch» og «penumbra» som indikerer at deler av det området som har nedsatt sirkulasjon kan «reddes»

2.4. Reperfusjonsbehandling og antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt

Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med platehemmerene klopidogrel og acetylsalisylsyre ved små hjerneinfarkter og høyrisiko TIA

Antitrombotisk kombinasjonsbehandling med klopidogrel og acetylsalisylsyre ved akutt TIA/hjerneinfarkt med fluktuerende symptomer.

Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer

Pasienter med akutt hjerneinfarkt og atrieflimmer bør behandles med antikoagulasjon etter initial behandling med acetylsalisylsyre (ASA)

Trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerneinfarkt ​

Pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til en funksjonsnedsettelse, bør behandles tidligst mulig etter symptomdebut med IV- trombolyse. Både alteplase og tenekteplase kan benyttes. (HØRINGSUTKAST)

Antitrombotisk behandling etter trombolysebehandling

Trombektomi innen 6 timer etter symptomdebut

Hos pasienter med akutt hjerneinfarkt som sannsynligvis vil føre til betydelig funksjonsnedsettelse og som skyldes okklusjon i store arterier i fremre eller bakre kretsløp anbefales trombektomi tidligst mulig innen 6 timer fra symptomdebut (HØRINGSUTKAST).

Trombektomi mellom 6 og 24 timer etter symptomdebut

Trombolytisk behandling av pasienter med akutt hjerneinfarkt