Mer enn 90 % av HCC-tilfeller oppstår hos pasienter med kronisk leversykdom. Levercirrhose er den klart viktigste risikofaktoren, og globalt oppstår mer enn to av tre i en cirrhotisk lever (European Association for the Study of the Liver, 2018). Norske data tyder imidlertid på at andelen pasienter med underliggende cirrhose er en del lavere (Eskesen et al., 2014), noe som kan reflektere forskjeller både i epidemiologi (lavere prevalens av cirrhose i befolkningen) og i cirrhose-diagnostikk (tidlig cirrhose kan være underdiagnostisert ved normale radiologiske funn). Insidensen varierer fra 1-6 % per år, avhengig av etiologi og stadium av leversykdom, alder, kjønn og flere andre faktorer (Lok et al., 2009). Risikoen øker proporsjonalt med Child-Pugh-klasse. Selv om HCC er den vanligste dødsårsaken hos pasienter med cirrhose globalt (Trinchet et al., 2015), er det en mer sjelden dødsårsak (10 %) hos pasienter med cirrhose i Norge (Haukeland et al., 2020).
Ved kronisk leversykdom vil vedvarende inflammasjon, nekrose, oksidativt stress, fibrose og regenerasjon kunne føre til akkumulasjon av genetiske og molekylære endringer som over tid kulminerer med dannelsen av dysplastiske noduli og HCC. De vanligste somatiske mutasjonene (TERT promotor, TP53 og CTNNB1) er foreløpig ikke angrepspunkter for terapi (Villanueva, 2019).