7.2. Strålebehandling

Strålebehandling ved diffuse gliomer avhenger av flere faktorer inkludert CNS WHO grad. For detaljer om planlegging og gjennomføring av strålebehandling vises det til appendix 2.

Strålebehandling av glioblastom IDH villtype CNS WHO grad 4 og andre CNS WHO grad 4 diffuse gliomer (astrocytom IDH-mutert CNS WHO grad 4, diffust midtlinjegliom H3 K27M-mutert CNS WHO grad 4, samt diffust hemisfærisk gliom H3 G34-mutert CNS WHO grad 4)

Postoperativ strålebehandling etter biopsi eller reseksjon av diffuse høygradige gliomer ble undersøkt i flere studier på 1970-, –80- og –90-tallet og senere systematisk gjennomgått i en metaanalyse (Laperriere et al., 2002). Denne viste at postoperativ strålebehandling forlenget median overlevelse med 4-6 mnd, noe mindre for eldre pasienter.

Det er påvist en dose-respons-relasjon i en studie som sammenliknet 45 Gy mot 60 Gy (Bleehen et al., 1991), men det er ikke vist gevinst ved stråledoser over 60 Gy (Nelson et al., 1988). Andre forsøk på doseintensivering (for eksempel med stereotaktisk boost) har heller ikke vist overbevisende effekt i denne pasientgruppen. I to studier har man undersøkt effekten av strålebehandling mot hele hjernen sammenlignet med fokal strålebehandling mot tumor med margin, uten å kunne påvise forskjell i overlevelse (Phillips et al., 2003; Sharma et al., 2003). For å begrense bivirkningene tilstreber man derfor å begrense stråle­behandling til tumorområdet. De fleste tilbakefall sees i eller i nærheten av opprinnelig tumorlokalisasjon.

Anbefalt dosering for pasienter opp til 70 år som er i god allmenntilstand er i dag 2 Gy x 30 til totalt 60 Gy, med konkomitant temozolomid (appendix 2). For pasienter med nye tumorentiteter som tilkom i WHO-klassifiseringene i 2016 og 2021 (IDH-mutert astrocytom CNS WHO grad 4 (inkludert IDH-mutert astrocytom som på bakgrunn av CDKN2A/B homozygot delesjon defineres som grad 4), diffust midtlinjegliom H3 K27-alterert CNS WHO grad 4, diffust hemisfærisk gliom H3 G34-mutert CNS WHO grad 4) foreligger det lite evidens for hvilken behandling som bør tilbys. Disse svulstene er oftest hurtigvoksende og prognosen dårlig, og oftest vil man tilby strålebehandling som ved glioblastom. Om man skal bruke konkomitant temozolomid er også uavklart; for pasienter med IDH-mutert astrocytom CNS WHO grad 4 er det naturlig å tilby det fordi flere pasienter i denne kategorien ble inkludert i studien som viste bedret overlevelse ved bruk av temozolomid konkomitant og adjuvant (Stupp et al., 2005).

Fordi glioblastom er diffust infilterende i hjerneparenkymet er stereotaktisk engangsstråle­behandling (med gammakniv eller lineærakselerator) ikke egnet i primærsituasjonen. Det kan iblant være aktuelt ved gjenvekst, men også her er dokumentasjonen svak.

Partikkelbestråling med protoner har med bakgrunn i prognose lite for seg og kan i prinsippet gi dårligere overlevelse i jakten på reduksjon av klart mindre relevant langtidstoksisitet. Karbonioner synes heller ikke aktuelt.

Oppsummert anbefales stålebehandling 2 Gy x 30, totalt 60 Gy gitt konkomitant med daglig Temozolomid til pasienten < 70 år og i akseptabel almentilstand. Vedr ev adjuvant kjemoterapi henvises til avsnitt Glioblastom, IDH villtype, CNS WHO grad 4 og andre CNS WHO grad 4 diffuse gliomer (astrocytom IDH-mutert CNS WHO grad 4, diffust midtlinjegliom H3 K27-alterert CNS WHO grad 4, samt diffust hemisfærisk gliom H3 G34-mutert CNS WHO grad 4).

Strålebehandling av diffust høygradig gliom (CNS WHO grad 3 eller 4) hos eldre og pasienter i redusert almentilstand

Alder og allmenntilstand/funksjonsnivå (ECOG-status) er viktige prognostiske faktorer ved høygradige diffuse gliomer, der eldre pasienter og pasienter med redusert allmenntilstand har dårligere prognose og redusert toleranse for strålebehandling med konvensjonell fraksjonering (Cao et al., 2012; Malmström et al., 2012). I Stupp-studien inkluderte man ikke pasienter over 70 år eller i redusert allmenntilstand (Stupp et al., 2005).

Det er vist overlevelsesgevinst av strålebehandling for eldre pasienter (> 70 år) i en randomisert kontrollert studie hvor moderne konformal strålebehandling ble sammenlignet med «best supportive care» uten svulstrettet behandling. Denne studien viste samtidig verken alvorlig stråletoksisitet eller negativ effekt på livskvalitet eller kognisjon (Keime-Guibert et al., 2007). Dette er bekreftet i en senere metaanalyse som undersøkte hvilken behandling som gav best effekt og minst bivirkning hos eldre pasienter (Hanna et al., 2020). 

En nordisk studie for pasienter eldre enn 60 år randomiserte mellom standard strålebehandling (2 Gy x 30), hypofraksjonert strålebehandling (3,4 Gy x 10) og monoterapi med 6 temozolomid (TMZ)-kurer. For pasienter over 70 år gav hypofraksjonert strålebehandling en overlevelsesgevinst i forhold til konvensjonell strålebehandling til 60 Gy (Malmström et al., 2012). Studien viste samtidig en overlevelsesgevinst ved TMZ i forhold til konvensjonell strålebehandling, og resultatene ved TMZ var sammenliknbare som for hypofraksjonert strålebehandling. Tilsvarende viste NOA-08, en randomisert studie for eldre over 65 år med anaplastisk astrocytom eller glioblastom, at kjemoterapi med TMZ alene var «non-inferior» sammenliknet med strålebehandling (til 60 Gy) alene (Wick et al., 2012). MGMT-metyleringsstatus var prediktivt for effekt av TMZ i begge disse studiene.

En prospektiv fase II-studie der eldre pasienter i aldersgruppen 70–81 år ble behandlet med hypofraksjonert strålebehandling (2.67 Gy x 15) med tillegg av TMZ konkomitant og adjuvant fant at denne behandlingen var gjennomførbar. Median overlevelse var 12.4 mnd, 2-års progresjonsfri overlevelse og total overlevelse henholdsvis 5 % og 20 %, med opprettholdt livskvalitet inntil sykdomsprogresjon. MGMT-metyleringsstatus var en sterk prognostisk faktor (Minniti et al., 2013).

En fase III-studie har vist at eldre pasienter med glioblastom har nytte av konkomitant og opptil 12 kurer adjuvant temozolomid som tillegg til hypofraksjonert strålebehandling 2.67 Gy x 15 (Perry et al., 2017). Nytteverdien var størst hos dem med metylert MGMT-promotor. Dette er å betrakte som standardbehandling for eldre i god almenntilstand (appendix 2). Ved umetylert MGMT-promotor og/eller dårlig allmenntilstand kan man vurdere å utelate TMZ, evt gi færre kurer. For pasienter med MGMT-promotor hypermetylering kan man også vurdere TMZ monoterapi.

Det er ulike hypofraksjoneringsregimer som også kan benyttes og man har ikke evidens for at det ene er bedre enn det andre: 39 Gy i 13 fraksjoner eller 34 Gy i 10 fraksjoner. For eldre pasienter i dårlig allmentilstand (ECOG 3) har 5 Gy x 5 vist seg likeverdig 2,67 x 15 med tanke på overlevelse (Roa et al., 2015).

Hos pasienter med glioblastom som er yngre enn 70 år, men som er i redusert almenntilstand (ECOG > 2), er gevinst av postoperativ strålebehandling til totaldose 60 Gy med konkomitant og adjuvant TMZ usikker. Her bør hypofraksjonert strålebehandling vurderes som et alternativ (appendix 2). Det presiseres at dersom man har potensielt reversible postoperative nevrologiske utfall som medfører dårligere funksjonsstatus enn ECOG 2, kan det likevel vurderes å gi 2 Gy x 30.

Målvolum ved hypofraksjonert strålebehandling defineres i prinsippet som for pasienter som får fulldose strålebehandling.

Ved meget utbredt tumoraffeksjon, som for eksempel ved «gliomatosis cerebri» (egentlig utgått begrep) eller uttalt meningeal metastasering, bør man gjøre individuelle vurderinger. Man vil da måtte prioritere mellom målvolumets størrelse og total stråledose; jo større volum, jo mindre totaldose. Dersom tumor er veldig utbredt og målvolumet for strålebehandling blir svært stort, kan man vurdere å gi 3–4 kurer TMZ monoterapi etterfulgt av MR for responsevaluering. Ved stabil sykdom eller radiologisk respons bør man kontinuere med ytterligere 6–8 kurer dersom god toleranse.

Hos eldre pasienter med betydelig redusert performance status (ECOG 3-4) og med kort forventet overlevelse vil det svært sjelden være nyttig for pasienten å gjennomgå strålebehandling eller annen tumorrettet behandling. Disse pasientene bør tilbys god palliativ behandling. Dersom bildediagnostikk ikke sannsynliggjør annen tumor med større behandlingspotensiale slik som lymfom, vil det i disse tilfellene oftest ikke være aktuelt med biopsi da det kun utsetter pasienten for risiko og ubehag i forbindelse med inngrepet, uten at det har behandlingsmessig eller prognostisk konsekvens.

Oppsummert anbefales hypofraksjonert stålebehandling (som egel over 2-3 uker) til pasienter > 70 år og / eller redusert almentilstand. Hvorvidt det skal gis konkomitant Temozolomid må vurderes individuelt (gis primært ved 2.66 Gy x 15). Vedrørende eventuell adjuvant kjemoterapi henvises til avsnitt Glioblastom, IDH villtype, CNS WHO grad 4 og andre CNS WHO grad 4 diffuse gliomer (astrocytom IDH-mutert CNS WHO grad 4, diffust midtlinjegliom H3 K27-alterert CNS WHO grad 4, samt diffust hemisfærisk gliom H3 G34-mutert CNS WHO grad 4). Monoterapi med Temozolomid kan være et alternativ til strålebehandling, spesielt ved MGMT-metylering.

Strålebehandling av astrocytom, IDH-mutert, CNS WHO grad 3

Etter reseksjon bør pasienter med diffuse astrocytomer CNS WHO grad 3 (tidligere anaplastiske astrocytomer) tilbys postoperativ stråle­behandling. Doseringen er her noe mindre evidensbasert, men gis med fraksjonering 1.8 Gy x 33 i stedet for 2 Gy x 30 (appendix 2). Begrunnelsen for å gi lavere fraksjonsdose er å unngå potensiell strålerelatert toksisitet for dem som blir relativt sett langtidsoverlevere. Basert på samme argumentasjon samt tumorbiologi gis strålingen mot et noe mindre område enn ved glioblastom. CATNON-studien som viste signifikant bedret overlevelse ved adjuvante temozolomidkurer etter strålebehandling benyttet også dosering 1.8 Gy x 33 til 59,4 Gy (van den Bent et al., 2021). Hos pasienter med astrocytom CNS WHO grad 3 som er eldre og/eller i dårlig allmenntilstand, må behandlingen individualiseres. Her vil forskjellige hypofraksjonerte strålebehandlingsregimer (3 Gy x 13; 3.4 Gy x 10; og 2.67 Gy x 15) være mest aktuelle (Stupp et al., 2007), med eller uten temozolomid adjuvant.

Pasienter med CNS WHO grad 3 diffuse astrocytomer og gunstige prognostiske faktorer kan teoretisk sett ha nytte av protonbehandling for å redusere risikoen for langtidstoksisitet. Det er imidlertid, med bakgrunn i svulstenes infiltrative natur, et åpent spørsmål om dette vil gå på bekostning av effekt.

Strålebehandling av oligodendrogliom, IDH-mutert og med 1p/19q kodelesjon, CNS WHO grad 3

Det foreligger godt evidensgrunnlag for bedret overlevelse ved strålebehandling kombinert med PCV ved CNS WHO grad 3 oligodendrogliom. Evidensgrunnlaget for valg av fraksjonering og totaldose er derimot ikke solid, men baserer seg på fase III-studier som sammenlignet strålebehandling alene med kombinasjonsbehandling med strålebehandling og PCV (Cairncross et al., 2013; van den Bent et al., 2013). Disse studiene benyttet 1,8 Gy x 33 til 59,4 Gy og det er å anse som standard (appendix 2). Det foreligger ikke studier som sammenligner forskjellige doser eller fraksjoneringsregimer. Siden 2016 har oligodendrogliom vært molekylærpatologisk definert av 1p/19q kodelesjon og fra 2021 også av IDH-mutasjon. Effekten av PCV er potensielt undervurdert i eldre studier med mindre robust vevsdiagnose. 

Basert på at mange pasienter har lang forventet levetid, og da det er relativt begrenset forskjell i prognose for CNS WHO grad 2 og 3 oligodendrogliomer, diskuteres det hvorvidt man kan begrense bestrålt hjernevolum (CTV) ved CNS WHO grad 3 oligodendrogliom. Dette kan gjøres ved å redusere margin fra GTV til CTV slik at marginen tilsvarer det som benyttes ved grad 2 diffust gliom (Halasz et al., 2022).

Pasienter med CNS WHO grad 3 diffuse oligodendrogliomer kan teoretisk sett ha nytte av protonbehandling for å redusere risikoen for langtidstoksisitet. Det er imidlertid, med bakgrunn i svulstenes infiltrative natur, et åpent spørsmål om dette vil gå på bekostning av effekt.

Strålebehandling av oligodendrogliom, IDH-mutert og med 1p/19q kodelesjon, CNS WHO grad 2, og astrocytom, IDH-mutert, CNS WHO grad 2

Det er publisert tre fase III-studier på strålebehandling som eneste adjuvante tumorretterede behandling postoperativt og/eller med ulik stråledose hos pasienter med diffuse CNS WHO grad 2 gliomer:

*  p<0.05

Tidlig strålebehandling alene forlenger altså ikke 5-års total overlevelse hos pasienter med diffuse CNS WHO grad 2gliomer, men rapporteres å bedre radiologisk progresjonsfri overlevelse i studien som sammenligner mot kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Radiologisk progresjonsfri overlevelse er imidlertid et utfordrende endepunkt som defineres ulikt og ofte subjektivt i publiserte studier. Ubehandlede CNS WHO grad 2 diffuse gliomer vokser dessuten alltid dersom målinger gjøres nøyaktig nok (volumetriske målinger), og det er ikke gjort valideringsstudier som bekrefter sammenheng mellom «radiologisk signifikant» progresjon (for eksempel RANO-kriterier) og symptombyrde eller total overlevelse. Det er videre begrenset kunnskap om optimale stråledoser. De to eldre dose-respons-studiene viste ikke økt effekt ved høyere stråledoser (Karim et al., 1996; Shaw et al., 2002). Risiko for bivirkninger er større ved høyere stråledoser opp til og over 60 Gy (Karim et al., 1996; Kiebert et al., 1998; Shaw et al., 2002). Stråleteknologien har imidlertid utviklet seg siden disse studiene ble utført, og studier som viser redusert kognitiv funksjon etter strålebehandling er gjort med eldre strålebehandlingsteknologi og høye stråle­doser (gjennomsnitt 56 Gy og høyeste dose 69 Gy) (Douw et al., 2009). Valg av stråledoser kompliseres ytterligere av at nyere behandlingsstudier gjerne er gjennomført med høyere dosering enn 45 Gy (Shaw et al., 2012). Det er indikasjoner på at pasienter med større resttumor kan ha nytte av høyere dose enn 50 Gy (Leighton et al., 2007). I flere utenlandske retningslinjer anbefales doser på 45–50 Gy. Standard dosering i Norge har så langt stort sett vært 1.8 Gy x 30 til totalt 54 Gy (Shaw et al., 2002), basert på friskvevstoleranse og er i tillegg den dosen som er brukt i studien hvor kombinasjon med PCV viste bedret overlevelse enn strålebehandling alene (Buckner et al., 2016). På bakgrunn av ovenstående vil en dose mellom 50 og 54 Gy på rimelig vis balansere kunn­skapen om effekt og bivirkninger. Dersom det ut fra risikoorganproblematikk og meget store tumorvolum er ønskelig med lavere doser, synes dette akseptabelt ned til 45 Gy (Appendix 2). Det synes også klart at man som hovedregel skal unngå postoperativ strålebehandling alene (uten etterfølgende PCV-kurer) hos pasienter med lavgradig diffust gliom (se avsnitt Oligodendrogliom, IDH-mutert med 1p/19q kodelesjon, CNS WHO grad 2; og astrocytom, IDH-mutert, CNS WHO grad 2) (Buckner et al., 2016).

Pasienter med terapiresistent epilepsi kan ha nytte av tidlig strålebehandling da dette kan bedre anfallskontroll. I en randomisert studie var forekomsten av epileptiske anfall 25 % vs. 41 % ett år etter postoperativ strålebehandling sammenlignet med kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Dersom indikasjonen for ikke-kirurgisk behandling er epilepsikontroll og ikke i utgangspunktet sykdomskontroll (ung pasient med liten eller ingen resttumor), vil det med bakgrunn i ovenstående være rimelig å gi PCV i etterkant av strålebehandlingen.

Praktisk gjennomføring av strålebehandling

Strålebehandling ved CNS WHO grad 3 og 4 gliom bør helst iverksettes innen 4 uker fra operasjonsdato, maksimalt opp til 6 uker (Blumenthal et al., 2009; Lawrence et al., 2011). I «Pakkeforløp for hjernekreft» har man satt 3 ukers frist fra operasjonsdato til oppstart strålebehandling dersom det er gjort resektiv kirurgi; 4 uker fra henvisning mottatt dersom man har radiologisk diagnose eller bioptisk kirurgisk prosedyre. Dersom det kun er utført stereotaktisk biopsi, kan strålebehandling startes tidligere, men ikke før 1–2 uker etter biopsiprosedyren.

For definering av målvolumer og risikoorganer henvises til appendix 2. ESTROs retningslinjer anbefaler at MR til bruk ved stråleplanlegging ikke bør være mer enn 2 uker gammel (Niyazi et al., 2016). Disse retningslinjene åpnet opp for å utføre doseplan-CT med intravenøs kontrast som et alternativ. De nye ESTRO-retningslinjene har ikke tatt med dette siste punktet, men erkjenner at retningslinjene er pragmatiske og ikke sterkt evidensbaserte (Niyazi et al., 2023). Aminosyre-PET kan potensielt også ha en rolle i målvolumdefinisjon. Foreløpig er ikke kunnskapsgrunnlaget det samme som ved MR, men trendene er oppsummert i rapport fra PET/RANO-gruppen om bidrag av PET-avbildning til stråleterapiplanlegging og kontroll fra 2021 (Galldiks et al., 2021). PET kan være nyttig som supplerende undersøkelse for avgrensning av stråleterapi målvolum samt vurdering av behandlingrespons inkludert å skille mellom residiv og stråleinduserte forandringer.

Oppsummert defineres målvolum (CTV) som reseksjonskavitet inkludert eventuell gjenstående kontrast­ladende (eller også eventuell ikke kontrastladende) tumor, med margin for mikroskopisk sykdom (Niyazi et al., 2016). Studier har vist at 80–90 % av residivene kommer innenfor 2 cm til (preoperativ) kontrastladende tumor (Wallner et al., 1989). Selv ved omfattende T2/FLAIR høysignalområde omkring kontrastladende tumor («ødemsone») synes kun 2 cm margin ikke å endre residivlokalisasjon eller -hyppighet, sammenlignet med mer omfattende målvolumer der hele T2/FLAIR høysignalområdet inkluderes (Buglione et al., 2016; Chang et al., 2007). En bør unngå svært store målvolumer da strålebehandling til 60 Gy mot store volumer medfører økt risiko for strålebetinget nevrotoksisk skade (Jansen et al., 2000). Studier av residivmønster ved glioblastom har vist at man trolig kan redusere marginene fra GTV til CTV (ned mot 1 cm), uten at man får flere kantresidiver eller recidiver utenfor målvolumet for strålebehandlingen. Dette vil redusere strålebelastning mot omliggende normalt hjernevev og dermed risiko for senbivirkninger (Buglione et al., 2016; Gebhardt et al., 2014). Dette er tatt til følge i de nye ESTRO-retningslinjene ved at man har redusert marginen fra GTV til CTV fra 2 til 1.5 cm (Niyazi et al., 2023).

Diffuse gliomer vokser som hovedregel ikke inn i/gjennom hjernehinner, ventrikler eller skjelettstrukturer. CTV bør dermed beskjæres mot slike naturlige anatomiske barrierer.

Nyere teknikker for strålebehandling som IMRT (intensity-modulated radiation therapy) inkludert VMAT (volumetric modulated arc therapy), muliggjør bedre tilpasning av stråledose til definert målvolum enn eldre stråleplanleggingsteknikker, samtidig som det gir mulighet for ytterligere reduksjon av dose til kritiske normalvevsstrukturer som synsnerver, synsnervekrysning og hjernestamme.

Under pågående strålebehandling kan det oppstå akutt strålereaksjon med tretthet, hodepine, kvalme og/eller forverring av nevrologiske symptomer. Pasienter som har epilepsi kan oppleve både bedring og forverring av anfallssituasjonen i perioden med strålebehandling, oftest bedring. Det vil hos de fleste tilkomme håravfall lokalt der stråledosen i huden er høyest. Avhengig av dose i huden vil man oftest, men ikke alltid, få gjenvekst av hår. Pasientene bør informeres om mulighet for strålereaksjon før oppstart. Symptomene ved akutt strålereaksjon responderer som regel godt på steroidbehandling, og man bør raskt starte gradvis steroidnedtrapping til seponering eller til laveste dosenivå som gir symptomkontroll.

En subakutt strålereaksjon, såkalt pseudoprogresjon, kan sees i tidsrommet 2–6 måneder etter endt strålebehandling, i en del tilfeller også senere. Pseudoprogresjon kan, men må ikke, medføre tretthet, økt søvnbehov og lette kognitive symptomer som oftest er forbigående. Det er både klinisk og radiologisk vanskelig å sikkert skille pseudoprogresjon fra reell sykdomsprogresjon (se punkt Kontroller)

Frekvensen av sene strålereaksjoner som ledd i nevrotoksisk skade øker med tiden og kan ledsages av redusert kognitiv funksjon. Videre kan det tilkomme katarakt, hypofysesvikt (ved stråledoser over 20–40 Gy til hypofyse) og fatigue (se også «Handlingsprogram for hjernesvulst»).

Strålenekrose er en alvorlig komplikasjon som kan inntreffe etter strålebehandling. Slik nekrose oppstår typisk ett til tre år etter gjennomført strålebehandling, men kan også komme tidligere enn ett år og mer enn 10 år etter behandling. Risikoen er høyere blant annet ved høyere fraksjonsdose og høy total stråledose. Diagnosen kan være utfordrende og krever ofte samarbeid mellom nevroradiolog og stråleonkolog.