- Amitriptyline (trisyklisk antidepressivum, TCA) vurderes som førstevalg ved behandling av smertefull diabetisk nevropati.
- Ved kontraindikasjoner eller bivirkninger av amitriptylin kan duloksetin (selektiv noradrenalinreopptakshemmer, SNRI) forsøkes.
- Ved manglende effekt av amitriptylin og/eller duloksetin eller bivirkning av disse, vurderes (tillegg av) gabapentin, eventuelt pregabalin. Gabapentin og pregabalin bør ikke kombineres.
- Ved kombinasjon av legemidler bør det vurderes å redusere dosene på grunn av fare for bivirkninger
Legemidler til behandling av smertefull diabetisk nevropati
Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "foreslår".
- Smertefull nevropati og ingen kontraindikasjoner: Start med amitriptylin (N06AA09) (TCA) monoterapi
- Ved kontraindikasjoner eller manglende effekt: Start med duloksetin (N06AX21) (SNRI) monoterapi
- Ved manglende effekt: Legg til gabapentin (N03AX12)
- Ved manglende effekt av TCA+gabapentin eller SNRI+gabapentin kan man forsøksvis erstatte en av disse med kortvarig tramadol (N02AX02) retardbehandling. Pasienten bør da henvises til smerteteam.
Bivirkninger ved bruk av smertelindrende legemidler vil ofte kunne oppfattes som mer akseptable, fordi man samtidig merker effekt (mindre smerter).
Amitriptylin
- Det anbefales å starte med en lav dose amytriptylin f.eks 10 mg, og deretter øke denne etter behov for eksempel med 10 mg hver 3. dag og til smertelindring eller opp til høyeste tolerable dose oftest rundt 50 mg.
- Kveldsdosering en til to timer før leggetid er mest praktisk, da dette kan gi en gunstig effekt på søvn, og mindre tretthet på formiddag.
- Kontraindikasjoner er: Ortostatisme, hjerte-arytmier, gastroparese og prostatisme. Amitriptylin må brukes med forsiktighet hos eldre (pga kraftig sedativ og anti-kolinerg effekt, med fare for bla kognitiv svikt, delir og fall). Lavere doser og forsiktigere opptrapping anbefales derfor.
Duloksetin
- Kontraindikasjoner: Ukontrollert glaukom, alvorlig nyre – eller leversvikt, ukontrollert hypertensjon og blødningstendens.
- Hyppigste bivirkningene, ca 15 % opplever bivirkninger: tørr munn, svimmelhet, somnolens, kvalme og forstoppelse.
- Det er anbefalt å starte rett på vedlikeholdsdosen – 60 mg. Hos et fåtall, særlig deprimerte, kan den høyeste dosen (120 mg) forsøkes.
Gabapentin
Gabapentin titreres gradvis opp til effektiv smertelindring eller til høyeste tolerable dose. Dosen bør deles opp, slik at den gis 2-3 ganger daglig. For detaljert titreringsplan vises til Felleskatalogen. Pasienten bør følges opp regelmessig under opptitreringen. Ved nyresvikt må maksdosen reduseres. Forsiktighet må utvises i forbindelse med bilkjøring og betjening av maskiner. Bråseponering av gabapentin bør unngås, da dette kan utløse epileptisk anfall. Ved tidlige tegn til overfølsomhet, slik som feber, utslett og hovne lymfeknuter bør medikamentet seponeres, da utvikling av Stevens-Johnson og DRESS syndrom er beskrevet.
Pregabalin
Pregabalin (N03AX16) titreres gradvis opp til effektiv smertelindring eller til høyeste tolerable dose. Dosen bør deles opp, slik at den gis 2 (eventuelt 3) ganger daglig. For detaljert titreringsplan vises til Felleskatalogen. Ved nyresvikt må maksdosen reduseres. Forsiktighet må utvises i forbindelse med bilkjøring og betjening av maskiner. Bråseponering av pregabalin bør unngås, da det er beskrevet hjerneødem og encefalopati (Javed S et al). Hypersensitivitetsreaksjoner er beskrevet, inkludert angioødem. Kongestiv hjertesvikt er observert hos eldre pasienter med smertefull nevropati som har fått pregabalin, og medikamentet bør derfor brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen. Langtidsbruk er også assosiert med vektøkning hos enkelte pasienter. Justering av blodsukkersenkende behandling kan bli nødvendig. God informasjon i forkant, og kost- og livsstilstiltak kan muligens redusere risiko for slik vektøkning. Pregabalin bør gis med forsiktighet i kombinasjon med opiater, da det er en additiv øket risiko for forstoppelse og ileus.
Pregabalin er tilknyttet risiko for skadelig bruk. Særlig forsiktighet må utvises ved bruk hos personer med kjent avhengighetsproblematikk, eller dersom det fremkommer symptomer som kan tyde på misbruk.
Venlafaksin: Det finnes lite evidens som støtter bruk av venlafaksin mot nevropatiske smerter som vist i en Cochranestudie (Gallagher HC, 2015). Gruppen har derfor ikke foretatt en vurdering av dette medikamentet.
Det er ikke stor forskjell i effekt mellom de ulike legemidlene, men det er en del forskjell i pris, anvendbarhet og bivirkninger. Vurderinger av dette ligger til grunn for anbefalingen.
Amitriptylin
Gruppen ender med en svak anbefaling for å bruke amitriptylin til behandling av smertefull nevropati. Evidensen for effekt er av lav kvalitet, men til gjengjeld foreligger det en utstrakt klinisk erfaring med bruk av legemiddelet gjennom mange år. Det foreligger ingen evidens på manglende effekt av amitriptylin, og heller ikke evidens som tyder på at amitriptylin har sterkere eller svakere effekt enn SNRI eller antikonvulsiva. Før oppstart er det viktig å være klar over de viktigste bivirkningene og kontraindikasjonene.
Duloksetin
Gruppen ender med en moderat til sterk anbefaling for å bruke SNRI (duloksetin) 60 mg til behandling av smertefull nevropati. Evidensen for effekt vs. placebo er av moderat kvalitet. Det finnes også en svak evidens for at SNRI er mer potent enn antikonvulsiva. Gruppen ser det som positivt at det også finnes studier som viser effekt på livskvalitet. Det er sjelden grunn til å bruke maksdosen, 120 mg. Ca 15 % av pasientene opplever bivirkninger grunnet SNRI, noe som er lavere enn for TCA, men vi mangler langtidserfaring med SNRI. Før oppstart er det viktig å være klar over kontraindikasjonene (ukontrollert glaukom, alvorlig nyre – eller leversvikt, ukontrollert hypertensjon og blødningstendens).
Gabapentin
Gruppen ender med en svak anbefaling for å bruke gabapentin til behandling av smertefull nevropati. Evidensen mtp. effekt er av moderat kvalitet, men det trekker ned at behandlingen er dyr og krever omfattende dosetitrering. Det foreligger ingen evidens for sterkere eller svakere effekt enn TCA, men mulig dårligere enn SNRI. Forholdet mellom effekt og bivirkninger er likevel i en meta-analyse anslått å være gunstigere enn andre aktuelle legemidler. Flertallet av pasientene opplevde minst én bivirkning, og det er viktig å være klar over bivirkningsprofilen før oppstart.
Pregabalin
Gruppen ender med en svak anbefaling for å bruke pregabalin til behandling av smertefull nevropati. Evidensen for effekt vs. placebo er god, men den høyeste dosen må ofte benyttes for effekt. Bivirkninger er hyppige, og det er i tillegg angitt et visst potensial for avhengighet. Det er vist i en meta-analyse at pregabalin har en mindre potent smertestillende effekt enn SNRI, men her er evidensen svak. I høyeste dose er legemiddelet det klart dyreste alternativet.
Se også Nasjonal faglig veileder for bruk av opioider – ved langvarige ikke-kreftrelaterte smerter
Fordeler og ulemper
Amitritylin: Behandling med amitriptylin er vist å gi en signifikant sannsynlighet for minst 30 % smertereduksjon (NNT 5,9). Vi har dårlige data når det gjelder 50 % smertereduksjon, noe som ville være mer klinisk betydningsfullt for pasient. Amitriptylin er velkjent gjennom mange år, slik at vi har utstrakt klinisk erfaring og kjenner til hvordan effekt og bivirkninger arter seg. De fleste pasienter vil oppleve minst én bivirkning, hyppigst forekommer tørr munn, forstoppelse, somnolens, svimmelhet og palpitasjoner (NNH 4,1). Hos eldre kan amitriptylin gi en kraftig sedativ og anti-kolinerg effekt, med fare for bla kognitiv svikt, delir og fall. Ved bruk hos eldre bør dosen være lavere og trappes forsiktigere opp.
Duloksetin: Behandling med duloksetin 60 eller 120 mg er i relativt korte studier vist å gi en ca 1,5 ganger øket sannsynlighet for minst 50% smertereduksjon sammenlignet med placebo (NNT= 5 etter 12 uker). Dette er regnet for å være en klinisk betydningsfull smertereduksjon. Det er også vist positive effekter både på fysisk (begge doser) og psykisk livskvalitet (kun ved 120 mg). Medikamentet er relativt nytt, og vi har begrenset langtidserfaring. Ca 15 % opplever bivirkninger, hvorav hyppigst forekommende er tørr munn, svimmelhet, somnolens, kvalme og forstoppelse. Bivirkningene er til en viss grad doseavhengige.
Gabapentin: Behandling med ≥ 1200 mg gabapentin er vist å gi en signifikant sannsynlighet for 50 % smertereduksjon, NNT 5,9. Dette er regnet for å være en klinisk betydningsfull grad av smertereduksjon. Det tilsvarende tallet for enhver bivirkning (NNH) var 8,6. De hyppigst forekommende bivirkningene var somnolens (14 %), svimmelhet (19 %), perifere ødemer (7 %) og ataxi/gangvansker (9 %).
Pregabalin: Behandling med 300 og 600 mg pregabalin kan gi minst 50 % smertereduksjon hos enkelte pasienter med smertefull nevropati, NNT hhv. 7,5 og 5,0. Det tilsvarende tallet for enhver bivirkning (NNH) var hhv. 6,6 og 6,1. Det er altså en viss dose-respons mtp. smertelindring, men ikke for bivirkninger. Ved oppstart kreves en opptitreringsperiode, noe som kan være negativt for pasienter som har vansker med å følge en skriftlig titreringsplan. Det vil også kreve flere legebesøk enn medikamenter med en enklere dosering. De hyppigst forekommende bivirkningene var somnolens (5-40 %), svimmelhet (5-38 %), perifere ødemer (4-17 %) og hodepine (2-13 %).
Kvalitet på dokumentasjonen
Amitritylin: Samlet tiltro til effektestimatet er lav på bakgrunn av lav kvalitet på dokumentasjonen. Griebeler ML, 2014 inkluderer 5 RCTer (ukjent antall deltagere), mens Cochrane (Moore RA, 2012) med sine strengere seleksjonskrav ender opp med 2 RCTer og 253 deltagere. Flere studier rapporterer ikke i henhold til "intention to treat", så det er trekk for mulig seleksjonsbias. Videre er studiene kortvarige og av begrenset størrelse.
Duloksetin: Samlet tiltro til effektestimatet for duloksetin vs. placebo er moderat til høy. Cochrane (Lunn MP, 2014) konkluderer med at det ikke er behov for flere studier for å konkludere med effekt. De to meta-analysene (Lunn MP og Griebeler ML, 2014) kommer til et samsvarende resultat, noe som styrker vår tiltro til effektestimatet. Når det gjelder effekt vs TCA og antikonvulsiva er kvaliteten på dokumentasjonen svak, og vi har lav tiltro til effektestimatene. Alle RCT-ene er finansiert av produsenten, noe som kan svekke overordnet tiltro.
Gabapentin: Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring vs. placebo er moderat. I negativ retning trekker at det er svært varierende dosering i studiene (600-3600 mg), og at det er flere små studier. Risiko for publikasjonsbias er ukjent/lar seg vanskelig avgjøre. Flere av studiene rapporterer kun på pasienter som fullførte studien og ikke på "intention to treat". Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring og bivirkninger vs. annen aktiv behandling er svært lav.
Pregabalin: Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring vs. placebo er moderat. I negativ retning trekker at det er
varierende varighet og dosering i studiene , det er suboptimal informasjonsstørrelse noe som gir et upresist konfidensintervall, og at alle
studiene er industrisponset. Én aktuell studie er trukket tilbake pga. forfalskede data (Reuben 2006), og data fra denne er ikke inkludert i
evidensoppsummeringen. I følge Cochrane-rapporten kan det også i inkluderte studier ha forekommet seleksjon av studiedeltagerer, slik at de med forutgående erkjent dårlig effekt av Pregabalin ikke ble inkluderte, og motsatt hos pasienter med kjent god effekt av medikamentet. Grad av seleksjonsbias lar seg vanskelig estimere. Samlet tiltro til effektestimatet når det gjelder smertelindring og bivirkninger vs. annen aktiv behandling er svært lav.
Verdier og preferanser
Amitriptylin: Utstrakt erfaring med medikamentgruppen er viktig for mange pasienter, og kan gjøre at mange vil foretrekke amitriptylin. For pasienter med dårlig søvn kan amitriptylin i tillegg gi bedret søvn. I tilfeller med betydelig komorbiditet vil man kanskje foretrekke andre medikamenter (særlig ortostatisme, hjerte-arytmier, gastroparese og prostatisme). Ved amitriptylin kreves opptrapping av dosen, dvs. flere kontroller hos lege enn f.eks ved bruk av SNRI. Bivirkninger ved bruk av smertelindrende medikamenter vil ofte kunne være mer akseptable, fordi man samtidig merker effekt (mindre smerter).
Duloksetin: Medikamentet har en del fordeler som kan øke brukerpreferansen: Det i liten grad nødvendig med dosejustering, og det er vist en gunstig effekt ikke bare på smerter men også livskvalitet ved 120 mg. En ønsket bivirkning kan hos noen pasienter være bedring av urgeinkontinens. Manglende langtidserfaring med medikamentet kan vurderes som negativt for enkelte. Det er færre forsiktighetsregler/kontraindikasjoner mtp. komorbiditeter, men man må være forsiktig hos pasienter med glaukom, alvorlig nyresvikt, ukontrollert hypertensjon og blødningstendens. Et krav for at medikamentet skrives på blå resept er at man har forsøkt amitirptylin uten adekvat effekt, eller at amitriptylin er kontraindisert.
Gabapentin: Omtrent 38 % av pasientene kan forvente minst 50 % smertereduksjon, forutsatt at de når 1200 mg uten for mye bivirkninger. Det tilsvarende tallet for placebobehandling var 21 %. For disse pasientene vil behandlingen være nyttig. Den individuelle balansen mellom effekt og bivirkninger vil være avgjørende for brukerpreferanse. Gabapentin er et velkjent medikament som vi har utstrakt klinisk erfaring med, dette vil kunne telle positivt. Oppstart med gabapentin krever aktiv og hyppig dosetitrering. Erfaringsmessig trenger mange pasienter oppfølging og støtte for å finne riktig balanse mellom virkning/bivirkning. Medikamentet kan gi svimmelhet og gangvansker. Pasienter med øket risiko for fall – eller hvor fall ville kunne få alvorlige konsekvenser – ville kanskje foretrekke annen behandling.
Pregabalin: Smertebehandling ved nevropati er langtidsbehandling. Hvis studier med mindre enn 8 ukers varighet ekskluderes var det kun 38 % av de som fikk 300 mg vs 29% på placebo som oppnådde minst 50% smertereduksjon. For den høyere dosen på 600 mg var det 46% av de med aktiv behandling og 30 % av de som fikk placebo som oppnådde slik smertelindring. I denne dosen var det 3 ganger så mange pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger i den aktive gruppen sammenlignet med placebo. Det er liten grad av dose-respons når det gjelder bivirkninger. Bivirkningene viser seg derfor ofte relativt tidlig, slik at behandlingen kan avsluttes. Somnolens og svimmelhet er negativt for pasienter som på denne bakgrunn blir hemmet i sitt arbeide. Den individuelle balansen mellom effekt og bivirkninger vil være avgjørende for brukerpreferanse. Bivirkninger ved bruk av smertelindrende medikamenter vil ofte kunne oppfattes som mer akseptable, fordi man samtidig merker effekt (mindre smerter). Pregabalin er et velkjent medikament som vi har utstrakt klinisk erfaring med, dette vil kunne telle positivt. Oppstart med pregabalin krever aktiv og hyppig dosetitrering, noe som gjør at pasienter som ikke klarer å følge et dosetitreringsskjema på egen hånd vil måtte trenge gjentatte besøk hos behandlende lege. Pregabalin er ikke forhåndsgodkjent for forskrivning på blå resept, det må søkes individuell refusjon.
Ressurshensyn
Amitriptylin: Amitriptylin er den rimeligste behandlingen for smertefull nevropati. Årlig medikamentkostnad ca. 500-600 kroner og den kan forskrives direkte på blå resept.
Duloksetin: Duloksetin er blant de dyreste medikamentene for smertefull nevropati. Det er tilnærmet lik smertestillende effekt med dosene 60 og 120 mg. (Ca. årlig kostnad i 2015 var 4882 kroner for 60 mg og 9763 kroner for 120 mg).
Gabapentin: Årlig behandlingskostnad for gabapentin i dosen 1200 mg er 2997 kroner (2015). Tilsvarende for 1600 mg er ca 3600 kroner, og for maksdosen 3600 mg 8021 kroner. Dette gjør at gabapentin er blant de dyreste medikamentene ved smertefull nevropati. Det kan forskrives direkte på blå resept.
Pregabalin: Årlig behandlingskostnad for pregabalin i dosen 300 mg er ca. 8750 kroner (2015). Tilsvarende for maksdosen på 600 mg er ca 12 380 kroner. Dette gjør pregabalin til det dyreste medikamentet ved smertefull nevropati. Det kan ikke foreskrives direkte på blå resept.
Populasjon (P)
Diabetisk nevropati og smerter i føtter
Tiltak (I)
Gabapentin
Sammenligning (C)
Placebo
Utfall (O)
Minst 50 % smertelindring, Patient Global Impression of Change (PGIC) much and very much improved
Beskrivelse av inkluderte studier
Populasjon (P)
Diabetisk nevropati og smerter i føtter
Tiltak (I)
Pregabalin
Sammenligning (C)
Placebo
Utfall (O)
Minst 50 % smertelindring (300 mg), Minst 50 % smertelindring (600 mg), Patient Global Impression of Change (PGIC) much and very much improved (300 mg), Patient Global Impression of Change (PGIC) much and very much improved (600 mg), Frafall av deltagere grunnet bivirkninger (300 mg), Frafall av deltagere grunnet bivirkninger (600 mg)
Beskrivelse av inkluderte studier
Populasjon (P)
Diabetisk nevropati og smerter i føtter
Tiltak (I)
SNRI
Sammenligning (C)
Placebo
Beskrivelse av inkluderte studier
Populasjon (P)
Diabetisk nevropati og smerter i føtter
Tiltak (I)
TCA
Sammenligning (C)
Placebo
Beskrivelse av inkluderte studier
362. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0.
363. Gallagher HC1, Gallagher RM, Butler M, Buggy DJ, Henman MC. Venlafaxine for neuropathic pain in adults.Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 23;8:CD011091. doi: 10.1002/14651858.CD011091.pub2.
364. Griebeler, M. L., Morey-Vargas, O. L., Brito, J. P., Tsapas, A., Wang, Z., Carranza Leon, B. G., . . . Murad, M. H. Annals of Internal Medicine. 2014. 161. 9. 639-649. doi: 10.7326/M14-0511.
Siste faglige endring: 14. september 2016 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2016). Legemidler til behandling av smertefull diabetisk nevropati [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 14. september 2016, lest 21. november 2024). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/diabetisk-fot-og-nevropati/legemidler-til-behandling-av-smertefull-diabetisk-nevropati
Få tilgang til innhold fra Helsedirektoratet som åpne data: https://utvikler.helsedirektoratet.no