For de fleste pasienter bør behandlingsmålet for HbA1c være omkring 53 mmol/mol (7 %) når det kan oppnås med god livskvalitet og uten uakseptable hypoglykemiske episoder.
Behandlingsmål ved diabetes type 1
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Målet med behandlingen er at pasienten har tilfredsstillende blodsukker gjennom hele døgnet og god livskvalitet. Dette tilsvarer egenmålt blodglukose før måltid på 4-7 mmol/l og <10 mmol/l postprandialt (1,5-2 timer etter måltid) uten uakseptable hypoglykemier.
Intensivert insulinbehandling - på to måter:
- Hurtigvirkende insulin eller insulinanalog til måltider og middels langsomtvirkende insulin (NPH-insulin) eller langsomtvirkende insulinanalog ved sengetid eller to ganger i døgnet ("mangeinjeksjonsbehandling"). Insulinet settes subkutant, som oftest med insulinpenn.
- Behandling med insulinpumpe med hurtigvirkende insulin (i dag oftest hurtigvirkende insulinanalog) som gir kontinuerlig basaldose som subkutan infusjon hele døgnet, med tillegg av ekstra doser ved måltider eller måltid i situasjoner med behov for ekstra insulin.
Se også anbefalingen Oppstart og valg av insulin ved diabetes type 1.
Det foreligger overbevisende vitenskapelig dokumentasjon for at intensivert behandling av diabetes type 1 gir betydelig redusert risiko for mikrovaskulære senkomplikasjoner (øye-, nyre-, og nervekomplikasjoner).
Risikoen for slike komplikasjoner ved mindre intensiv behandling er høy, og det kan være mye å vinne for den enkelte pasient dersom man lykkes med intensivert behandling.
Evidensen kommer hovedsakelig fra studier av yngre pasienter i tidlig fase av sykdommen. Fordeler må vurderes sammen med risiko for alvorlig hypoglykemi og pasientens preferanser. Effekten av intensivert insulinbehandling ser ut til å være noe mindre og tar lengre tid å manifestere seg når det gjelder forebygging av progresjon av komplikasjoner som allerede er til stede. Det mangler evidens fra randomiserte studier på effekter hos eldre pasienter og på risiko for makrovaskulær sykdom. Langtids postintervensjonsoppfølging av Diabetes Control and Complications Trial (DCCT/EDIC) tyder på at intensiv blodsukkerkontroll forebygger makrovaskulær sykdom, og det er usannsynlig at vi vil få nye randomiserte studier som belyser spørsmålet ytterligere. Behandlingsmål må individualiseres basert på alder, sykdomsprogresjon, makrovaskulær risiko, pasientpreferanser/livsstil og pasientens evne til å følge opp behandling.
For nyrekomplikasjoner, viser studiene tydelig at intensivert blodsukkerregulering kan forebygge diabetisk nefropati. Det er derimot ikke evidens for at intensivert blodsukkerregulering forebygger utvikling av terminal nyresvikt (ESRD) eller nyrerelatert død.
Forebygging av mikrovaskulære komplikasjoner som nefropati (enten definert som mikroalbuminuri og/ eller proteinuri), nevropati og retinopati, er et prioritert mål i behandlingen av diabetes type 1.
- Forebygging av nevropati vil, foruten forebygging av nevropatiske smerter, indirekte også kunne forebygge diabetiske fotsår og igjen amputasjoner grunnet dette. Se kapittelet Diabetisk fot og nevropati.
- Forebygging av nefropati vil på sikt kunne forhindre hypertensjon, fall i nyrefunksjon (GFR), og sekundært til fall i GFR også forebygging av kardiovaskulær sykdom. Se kapittelet Nyresykdom ved diabetes.
- Forebygging av retinopati vil forebygge synstap og blindhet. Se kapittelet Retinopati og regelmessig netthinneundersøkelse ved diabetes.
Fordelene med intensivert behandling må veies opp mot risikoen for hyppige eller alvorlige episoder med hypoglykemi. Hypoglykemi kan gi nedsatt evne til å registrere lave blodsukkerverdier/følingssymptomer og nedsatt livskvalitet. Studier tyder imidlertid på at denne reduserte evnen til å kjenne hypoglykemi (følingssymptomer), kan reverseres om intensiteten av blodsukkerkontrollen reduseres noe (HbA1c legges noe høyere, f.eks. i området 7-7,5%) i en periode (Dagogo-Jack et al., 1999).
Forebygging av mikrovaskulære komplikasjoner vil, i et samfunnsøkonomiske perspektiv, kunne spare helseutgifter. Først og fremst vil slik besparelse komme fra reduserte utgifter til behandling av, og sykelighet ved, alvorlig nyresvikt, redusert syn og amputasjoner.
På utgiftssiden ved intensivert blodsukkerregulering, kommer at pasienten ofte vil trenge tilgang til nye insulintyper, eventuelt insulinpumpe og kontinuerlig vevsglukosesensor (CGM), eller behov for hyppige daglige målinger av blodsukker (som vil kreve forbruksmateriell). Alt tyder imidlertid på at intensivert blodsukkerregulering med optimal forebygging av hypoglykemi-episoder vil være gunstig både for pasient og samfunn.
Mulige ulemper med intensivert behandling er ikke større enn at vi antar de fleste pasienter vil akseptere dette. Det skal dog nevnes faren for forverring av nevropati og retinopati ved for raskt fall i HbA1c (se under Nøkkelinformasjon), men individuell tilpasning, god dialog mellom behandler og pasient, samt mulighet for tilpasning av hjelpemidler og utprøving av behandlingsregimer vil redusere risikoen for dette.
Fordeler og ulemper
Intensivert insulinbehandling som resulterer i lavere HbA1c, vil kunne gi pasienten lengre og bedre liv med færre senkomplikasjoner. Men intensivert behandling gir også høyere risiko for alvorlig hypoglykemi (bevisstløshet eller behov for assistanse fra annen person).
Intensivert blodsukkerregulering vil også kreve hyppigere glukosemålinger/ døgn, og noen pasienter kan oppleve behandlingen som belastende.
I henhold til Cochranerapporten som ligger til grunn (Fullerton et al., 2014) vil en reduksjon av HbA1c fra 75 til 53 mmol/mol (fra 9 til 7 %) kunne gi en reduksjon i forekomst av retinopati fra 232 til 63 per 1000 behandlede pasienter (5-6,5 års oppfølgingstid), av nefropati fra 284 til 159 per 1000 (3,5-6,5 års oppfølgingstid) og for nevropati fra 139 til 49 per 1000 (5-6,5 års oppfølgingstid). Den totale risikoreduksjonen for diabetiske senkomplikasjoner kan være opp mot 76 %.
Noen pasienter med diabetes type 1 og proteinuri vil utvikle dialysetrengende nyresvikt etter lang sykdomsvarighet (15-30 år). Ingen av de randomiserte studiene hadde observasjonstid tilstrekkelig til å kunne konkludere om effektene av intensivert behandling på risiko for for tidlig død, selv om dette er analysert i meta-analysen. Det er publisert en langtidsoppfølging av DCCT (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study; EDIC) som viser at pasienter i den intensiverte behandlede gruppen hadde redusert dødelighet i oppfølgingsperioden etter studien.
Intensivert blodsukkersenkende behandling har effekt på både klinisk nevropati og nervefunksjonsmålinger som nerveledningshastighet
og vibrasjonsfølsomhet i underekstremiteter. NNT for å unngå klinisk nevropati ila 5 år er 11.
Dersom blodglukosenivået har vært høy i lang tid, anbefales det å intensivere gradvis slik at HbA1c faller til ønsket nivå over en periode på 3-6 måneder. Ved et fall i HbA1c på 22 - 33 mmol/mol (2-3 %-poeng) i løpet av 3 måneder, kan mikrovaskulære komplikasjoner forverres og den absolutte risikoen for insulin nevropati (behandlingsindusert nevropati) være 20% (Gibbons CH, 2015). Risikoen for forverring av retinopati øker også ved en slik rask reduksjon av blodsukkeret, men er i de aller fleste tilfeller er forbigående (Dahl-Jørgensen et al., 1985; DCCT Research Group, 1998).
Kvalitet på dokumentasjonen
Cochranerapporten (Fullerton et al., 2014) inkluderer 12 relevante randomiserte studier med totalt 2230 pasienter. Det er stor variasjon i pasientpopulasjon mellom studiene når det gjelder alder, sykdomsvarighet og etablerte diabeteskomplikasjoner. Gjennomsnittlig oppfølgingstid varierer fra 1-6,5 år. De fleste studiene er gjort på 80-tallet i Europa eller Nord Amerika.
* For manifestasjon av mikrovaskulære komplikasjoner er kvaliteten på evidensen gjennomgående høy eller moderat vurdert ved GRADE-kriterier. Vi har stor tiltro til effektestimatene.
* For makrovaskulær sykdom vurderer Cochranerapporten evidensen som svak.
* For død vurderes kvaliteten som moderat, men her er få hendelser og tallene baserer seg på en studie av pasienter med ESRD og overføringsverdien til en vanlig norsk pasientpopulasjon er usikker.
Oversiktsartikkelen som har vurdert nevropati-spesifikke utfall, har høy kvalitet, men det skal nevnes at studiene inkludert er mer enn 20 år gamle og kontrollgruppene har høyere HbA1c enn dagens pasientgruppe.
Verdier og preferanser
Forebygging av mikrovaskulære komplikasjoner er et prioritert mål i behandlingen av diabetes type 1. Behandlingen må imidlertid ikke gå på bekostning av at pasienten utvikler hyppige episoder med hypoglykemi som over tid gir nedsatt evne til å kjenne insulinfølinger, nedsatt livskvalitet, og i verste fall kardiovaskulær sykdom og død. God opplæring og tett oppfølging av fra kvalifisert personale på diabetespoliklinikk/sykehuspoliklinikk antas å gi bedre sjanse til å oppnå behandlingsmålene med minst mulig risiko for alvorlige hypoglykemier.
Personer med diabetes type 1 styrer i stor grad egen behandling. Det er derfor viktig at behandlingsstrategi og behandlingsmål planlegges sammen med pasienten, og at pasienten er godt informert om ulike behandlingsmuligheter og teknologiske hjelpemidler som kan være til hjelp for å nå behandlingsmål, og redusere risiko for hypoglykemi, ketoacidose og andre komplikasjoner. Optimalt behandlingsregime og bruk av teknologiske hjelpemidler krever stor grad av individuell tilpasning.
Risiko for senkomplikasjoner må veies opp mot belastning ved intensivert behandling. Langtidseffektene på mikrovaskulære komplikasjoner er trolig størst hos pasienter som ennå ikke har utviklet slike komplikasjoner. Pasientens preferanser vil variere med livssituasjon,personlighet og ressurser. Intensivert insulinbehandling er kognitivt og psykologisk krevende og utfordrende, og det er derfor viktig å samtale med pasienten om hvordan han/hun håndterer insulindoseringsfeil tankemessig og følelsemessig, ikke bare atferdsmessig.
Populasjon (P)
Pasienter med diabetes type 1
Tiltak (I)
Intensiv blodsukkersenkende behandling
Sammenligning (C)
Mindre intensiv blodsukkersenkende behandling
Beskrivelse av inkluderte studier
Utfall gruppen opprinnelig interesserte seg for - og graderte mellom Kritisk, Viktig og Mindre viktig:
1. Død – KRITISK
2. Livskvalitet – KRITISK
3. Hjerteinfarkt/hjerneslag – KRITISK
4. Ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi – VIKTIG
5. HbA1c – VIKTIG
6. (Alvorlig) hypoglykemi – KRITISK
7. Bivirkninger – VIKTIG
8. Vektendring – MINDRE VIKTIG
9. Synstruende retinopati – KRITISK
10. Amputasjon – KRITISK
11. Manifestasjon av nevropati – KRITISK
Nefropati-arbeidsgruppen så i tillegg på følgende nyrespesifikke utfall:
12. ESRD – KRITISK
13. Makroalbuminuri – KRITISK
14. Mikroalbuminuri – VIKTIG
15. Dobling av plasma kreatinin – KRITISK
Nevropati-arbeidsgruppen så i tillegg på følgende utfall:
16. Insidens av nevropati (ved 5 år) - VIKTIG
17. Endring i peroneal nerveledningshastighet (årlig) - MINDRE VIKTIG (isolert sett)
18. Endret vibrasjonssans i bena (årlig) - MINDRE VIKTIG (isolert sett)
For besvarelse av dette PICO-spørsmålet tok vi utgangspunkt i: Fullerton B et al 2014
I denne systematiske oversiktsartikkelen fra Cochrane er 12 studier inkludert, men for de fleste utfallene er det DCCT-studien som gir mest bidrag (er vektet mest). Cochrane-rapporten hadde ikke data på kardiovaskulære endepunkter, men for disse utfallene brukte oppfølgingsstudien av DCCT-kohorten; EDIC, som var en postintervensjonsstudie (DCCT/EDIC Study Research Group 2005)
I tillegg hadde nefropati-arbeidsgruppen tilgjengelig en annen systematisk oversikt: Kähler P et al 2014
Nevropati-arbeidsgruppen la metaanalysen til Callaghan BC et al til grunn for vurdering av de tre nevropati-spesifikke utfallene. De randomiserte kontrollerte studiene i litteraturoversikten inkluderte pasienter med type 1 og type 2 diabetes, alder og etnisitet ikke oppgitt. Hensikten med litteraturoversikten var å undersøke effekten av intensivert blodsukkersenkende behandling på forebygging og behandling av distal symmetrisk polynevropati hos pasienter med diabetes mellitus. I evidensprofil er det kun ekstrahert data for deltakerne med type 1 diabetes.
Kunnskapsgrunnlaget for hvert enkelt utfallsmål:
1. Død - KRITISK - Få hendelser i randomisert kontrollerte studier, bortsett fra en studie, MDCCT 1994, i Cochranerapporten (Fullerton B, 2014) som så på pasienter med ESRD. DCCT/EDIC (2) finner en svak gunstig postintervensjonseffekt av intensiv insulin behandling vs ikke intensiv insulinbehandling hos pasienter med type 1 diabetes på død og kardiovaskulær død etter 11 års oppfølging. Kvaliteten på dokumentasjonen vurderes som moderat. (RR 0,34 – KI 0,09-1,26)
2. Livskvalitet - KRITISK - Kun DCCT i Cochranerapporten (Fullerton B, 2014) sier noe om dette. Her finner en ingen signifikante effekter.
3. Hjerteinfarkt/hjerneslag - KRITISK - Sjeldent forekommende i RCTene i Cochranerapporten (Fullerton B, 2014) og ikke håndtert som primærutkomme i noen av de inkluderte studiene i cochranerapporten. DCCT/EDIC tyder på effekt. 11 års postintervensjonsoppfølging viser redusert risiko for gruppen som ble intensivt behandlet. For kardiovaskulære hendelser er RR 0,48 – KI 0,34-0,67. For Ikke-fatal, akutt MI er RR 0,45 og KI 0,19-1,09. For Cerebrovaskulære hendelser er RR 0,21 – KI 0,02-1,75.
4. Ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi - VIKTIG - Kun økt risiko i studier hvor det ble brukt insulinpumpe i intensivterapi gruppen. Veldig lav kvalitet på evidens. (1)
5. HbA1c - VIKTIG - Definert som behandlingsmål, ikke utfallsmål.
6. (Alvorlig) hypoglykemi - KRITISK - Intensiv behandling ser ut til å øke risiko for alvorlig hypoglykemi, men resultatene varierer mellom studier. Det ble i Cochranerapporten gjort analyser hvor man skiller pasientene på bakgrunn av HbA1c ved oppstart. Disse tyder på at risikoen er økt kun for de som i utgangspunktet har relativt lav HbA1c (mindre enn 9%) (Fullerton B, 2014).
7. Bivirkninger - VIKTIG - ikke rapportert.
8. Vektendring - MINDRE VIKTIG - Flere studier rapporterer større vektøkning ved intensiv behandling (veldig lav kvalitet på evidens) (Fullerton B, 2014)
9. Synstruende retinopati - KRITISK - Cochranerapporten (Fullerton B, 2014) rapporterer henholdsvis manifestasjon og progresjon av retinopati. Kvaliteten på evidensen for at intensiv behandling gir redusert risiko for retinopati vurderes som høy. Endepunkt benyttet i Cochranerapporten er surrogatmål for synstruende retinopati og kvalitet på evidensen i forhold til vårt predefinerte utkomme settes derfor til moderat. For manifestasjon av retinopati er RR 0,24 - KI 0,15-0,38. For progresjon av retinopati er RR 0,61 – KI 0,49-0,76.
10. Amputasjon - KRITISK - ikke rapportert
11. Manifestasjon av nevropati - KRITISK. Kvaliteten på evidens for at intensiv behandling beskytter mot manifestasjon av nevropati vurderes som høy. RR 0,35 - KI 0,23-0,53. Når det gjelder progresjon av nevropati foreligger ikke grunnlag for å konkludere. (Fullerton B, 2014)
12. ESRD - KRITISK - ikke rapportert (mest sannsynlig pga ikke lang nok oppfølgingstid i Cochrane-rapporten)
13./15. Manifest nefropati (proteinuri/ kreatinin stigning)- KRITISK. Kvaliteten er bedømt i både Cochrane-rapporten og metaanalysen fra Kähler et al som moderat grad av evidens. Vi valgte Kähler fremfor Cochrane da sistenevnte viste mindre overførbarhet til norske forhold grunnet at studiene inkludert hadde mange deltagere < 18 år, i tillegg til å være utført >15 år siden (det vil si før utstrakt bruk av annen renal og kardiovaskulær beskyttelse). Metaanalysen fra Kähler hadde også et godt effektmål med presist konfidensintervall.
14. Utvikling av albuminuri - VIKTIG. Analysen inkluderte også studier med høygradig albuminuri. Studieresultatet ga god konsistens (lav heterogenitet). Dog var det for få studier til å kunne oppnå et pålitelig funnel plot (det er dermed umulig å bedømme publiseringsskjevhet). Evidensgraden bedømmes som moderat.
16. Insidens av nevropati (ved 5 år) - VIKTIG. Relativ effekt veldig god med en risikoforskjell på 93 færre per 1000 i intervensjonsgruppen, men NNT er 11 i løpet av 5 år.
17. Endring i peroneal nerveledningshastighet (årlig) - MINDRE VIKTIG (isolert sett). Høy kvalitet på evidensen og effekten viser at det er en gjennomsnittlig forskjell mellom gruppene på 0.61 m/s per år, som er klinisk signifikant.
18. Endret vibrasjonssans i bena (årlig) - MINDRE VIKTIG (isolert sett). Høy kvalitet på evidensen og effekten viser en årlig "mean standarized difference" (MSD) i endret vibrasjonsfølsomhet målt med Biotesiometer var på 0.32Hz, p= 0.04, som er klinisk signifikant.
De to sistnevnte nevropati-spesifikke utfallsmålene er intermediærutfall, og ble av arbeidsgruppen bedømt som mindre viktige utfall, når man ser på de isolert sett, men i og med at de fleste pasienter som har redusert nerveledningshastighet og/eller vibrasjonssans også oppfyller kriteriene for å ha nevropati, vil disse utfallsmålene indirekte være viktige.
Selv om harde endepunkter som død, kardiovaskulær sykdom, nyresvikt, amputasjon eller blindhet mangler, eller har moderat til lav kvalitet på evidens, beror dette på metodiske begrensninger og kort observasjonstid, men de klare fordelene som sees i forhold til forebygging av mikrovaskulære komplikasjoner er overbevisende og derfor vil tilsvarende eller bedre studier på harde endepunkter heller trolig aldri komme.
257. Dagogo-Jack S, Fanelli CG, Cryer PE: Durabel reversal of hypoglycemia unawareness in type 1 diabetes. Diabetes Care. 1999 May; 22(5):866-7.
258. Gibbons CH, Freeman R: Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes. Brain. 2015;138:43-52. PMID: 25392197.
259. Dahl-Jørgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, Sandvik L, Aagenaes O: Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus: the Oslo study. Br Med J .1985 16;290:811-5.
260. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol. 1998;116:874–886.
261. Callaghan BC, Little AA., Feldman E L, & Hughes R A. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev, 6, CD007543. 2012. doi: 10.1002/14651858.CD007543. PMID: 22696371.
262. Fullerton, B., Jeitler, K., Seitz, M., Horvath, K., Berghold, A., & Siebenhofer, A. Intensive glucose control versus conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2, CD009122. 2014. doi: 10.1002/14651858.CD009122.pub2..
263. DCCT/EDIC Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2005. 353. 25. 2643-2653. doi: 10.1056/NEJMoa052187.
264. Kähler P, Grevstad B, Almdal T, Gluud C., Wetterslev J, Vaag A, Hemmingsen B. Targeting intensive versus conventionalglycaemic control for type 1 diabetes mellitus: a systemiatic review with meta-analyses of randomised clinical trials. BMJ Open:4, e004806. doi:10.1136/bmjopen-2014-004806.
Siste faglige endring: 14. september 2016 Se tidligere versjoner
Helsedirektoratet (2016). Behandlingsmål ved diabetes type 1 [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 14. september 2016, lest 22. desember 2024). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes/behandling-med-blodsukkersenkende-legemidler-ved-diabetes/insulinbehandling-og-behandlingsmal-ved-diabetes-type-1/behandlingsmal-ved-diabetes-type-1
Få tilgang til innhold fra Helsedirektoratet som åpne data: https://utvikler.helsedirektoratet.no