Kunnskapsgrunnlaget er begrenset når det gjelder bruk av kolinesterasehemmer monoterapi ved alvorlig grad av demens, definert i studiene som total MMSE-skår<10. Den forventede gjennomsnittlige effekten på overordnet kognisjonsnivå uttrykt i total MMSE-skår (skala 0-30 poeng) er ca 0,7-1,1 poeng over en 6-månedersperiode sammenlignet med pasienter som blir gitt placebo (De Santo et al., 2013).
For pasienter med total MMSE-skår<10 poeng vurderes det som høyst tvilsomt om en effekt på mindre enn ett MMSE-poeng har klinisk betydning. Spesielt fordi effekter på ADL-funksjon ikke er dokumentert. I tillegg må det tas hensyn til at personer med alvorlig grad av demens er en spesielt sårbar pasientgruppe der mange har nedsatt kognitiv evne til å rapportere bivirkninger.
Bivirkninger og uhelse kan dermed lettere overses av pårørende og helsepersonell. Memantin er vist å ha minst like stor effekt som kolinesterasehemmere for denne pasientgruppen, og er assosiert med færre bivirkninger. Praktisk erfaring tilsier at Memantin utgjør et bedre alternativ enn kolinesterasehemmere for denne populasjonen. Til grunn for anbefalingene om bruk av memantin mot demens ligger evidensgrunnlaget til NICE-demensretningslinjen (Bond et al., 2012; Hyde et al., 2013) og to systematiske oversiktsartikler (Matsunaga et al., 2015; McShane et al., 2006).
Når det gjelder pasienter som allerede anvender en kolinesterasehemmer, bør avgjørelsen om å fortsette med eller seponere legemiddelet skje i samråd med pasient og pårørende med utgangspunkt i opplevde effekter og bivirkninger. Det er vist at pasienter med moderat og alvorlig grad av Alzheimers demens som allerede har anvendt donepezil over lengre tid, og som ble fulgt opp over 12 måneder, viste en liten/moderat effekt på kognisjon og ADL-funksjon sammenlignet med pasienter som seponerte legemiddelet. Dette indikerer at noen pasienter vil kunne ha nytte av å fortsette med kolinesterasehemmerbehandling, også ved alvorlig grad av Alzheimers demens så lenge det er klart at bivirkninger ikke overskrider effekt.
Kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmer og memantin er vist å ha en liten statistisk signifikant effekt på kognisjon og globalt klinisk inntrykk (Schmidt et al., 2015). Et metodisk problem i aktuelle studier er imidlertid at de ikke er optimalt designet for å vurdere effekten av kombinasjonsbehandling. Pasienter som inkluderes i behandlingsgruppen, står allerede på en kolinesterasehemmer før memantin legges til (såkalte "add-on"-studier), mens pasienter i kontrollgruppen fortsetter med kolinsterasehemmer monoterapi. Det ville ha vært ønskelig med studier som sammenlignet effekten av kombinasjonsbehandling med ulike kontrollgrupper (henholdsvis kolinesterasehemmer monoterapi, memantin monoterapi og placebo). Dagens tilgjengelige forskning gir ikke grunnlag for å trekke sikre konklusjoner om effekten av kombinasjonsbehandling med kolinesterasehemmere og memantin. Den kliniske nytten vil være minimal, da aktuelle pasienter som deltok i studiene (MMSE 3-14 poeng), i utgangspunktet har en så vidt lav funksjon at de små positive effektene ikke vil være utslagsgivende for funksjon i dagliglivet. I tillegg viste studien som var inkludert i Matsunaga et al. (2015) og hadde ett års oppfølging (Howard et al., 2012), at den minimale effekten av kombinasjonsbehandling etter 6 måneder ikke var til stede etter ett år; verken på kognisjon, ADL, eller pasient og pårørendes helserelaterte livskvalitet.
Referanser
Bond M, Rogers G, Peters J, Anderson R, Hoyle M, Miners A, Moxham T, Davis S, Thokala P, Wailoo A, Jeffreys M, Hyde C: The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health technology assessment (Winchester, England) 2012;16(21):1-470
Black SE, Doody R, Li H, McRae T, Jambor KM, Xu Y, Sun Y, Perdomo CA, Richardson S: Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69(5):459-69
Burns A, Bernabei R, Bullock R, Cruz Jentoft AJ, Frölich L, Hock C, Raivio M, Triau E, Vandewoude M, Wimo A, Came E, Van Baelen B, Hammond GL, van Oene JC, Schwalen S: Safety and efficacy of galantamine (Reminyl) in severe Alzheimer's disease (the SERAD study): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. The Lancet. Neurology 2009;8(1):39-47
Di Santo SG, Prinelli F, Adorni F, Caltagirone C, Musicco M: A meta-analysis of the efficacy of donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine in relation to severity of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's disease: JAD 2013;35(2):349-61
Homma A, Imai Y, Tago H, Asada T, Shigeta M, Iwamoto T, Takita M, Arimoto I, Koma H, Ohbayashi T: Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dementia and geriatric cognitive disorders 2008;25(5):399-407
Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, Holmes C, Hughes A, Jacoby R, Jones R, Jones R, McKeith I, Macharouthu A, O'Brien J, Passmore P, Sheehan B, Juszczak E, Katona C, Hills R, Knapp M, Ballard C, Brown R, Banerjee S, Onions C, Griffin M, Adams J, Gray R, Johnson T, Bentham P, Phillips P.
Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Mar 8; 366(10):893-903.
Hyde C, Peters J, Bond M, Rogers G, Hoyle M, Anderson R, Jeffreys M, Davis S, Thokala P, Moxham T : Evolution of the evidence on the effectiveness and cost-effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: systematic review and economic model. Age and ageing 2013;42(1):14-20
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015;10(4):e0123289
Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) 2015;18(5):pyu115
McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N: Memantine for dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(2):CD003154
Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T, Galimberti D, Georges J, Heneka MT, Hort J, Laczó J, Molinuevo JL, O'Brien JT, Religa D, Scheltens P, Schott JM, Sorbi S: EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. European journal of neurology 2015;22(6):889-98
Winblad B, Kilander L, Eriksson S, Minthon L, Båtsman S, Wetterholm A-L, Jansson-Blixt C, Haglund A: Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet (London, England) 2006;367(9516):1057-65