Personer med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens/vaskulær demens kan behandles med atypiske antipsykotika ved psykotiske symptomer og aggressiv agitasjon

Svak anbefaling brukes når ulike valg vil kunne være riktig, avhengig av pasient og situasjon. Uttrykk som brukes er "kan" og "foreslår".

Miljømessige og psykososiale tiltak rettet mot psykotiske symptomer, agitasjon og aggresjon skal som hovedregel ha vært forsøkt før legemiddelbehandling, med unntak av krisesituasjoner.

Agitasjon som fremstår som formålsløs verbal aktivitet og/eller motorisk uro, og som er av ikke-aggressiv karakter, foreslås som hovedregel ikke behandlet med legemidler.

For pasienter med Alzheimers demens og/eller vaskulær demens

Personer med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens/vaskulær demens, kan behandles med atypiske antipsykotika ved psykotiske symptomer og aggressiv agitasjon - i tilfeller der pasienten oppfattes å ha et betydelig lidelsestrykk/aggressivitetsnivå, eller til å være til fare for seg selv. Av atypiske antipsykotika foreslås risperidon som førstevalg (godkjent med indikasjon), mens aripiprazol (utenfor godkjent indikasjon) eller olanzapin (utenfor godkjent indikasjon), foreslås som andrevalg.

For pasienter med demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom

Det foreslås at antipsykotika ikke tilbys til disse pasientene da de ofte tolererer slike legemidler særlig dårlig. Dosereduksjon av antiparkinson-legemiddel bør først vurderes. Et atypisk antipsykotikum, fortrinnsvis klozapin (utenfor godkjent indikasjon for demens med lewylegemer) i meget lave doser, foreslås unntaksvis vurdert i situasjoner med alvorlig lidelsestrykk/aggressivitetsnivå, eller der pasienten er til fare for seg selv. Slik behandling bør foregå i samarbeid med spesialisthelsetjenesten.

For pasienter med frontotemporal demens eller andre sjeldne demenssykdommer

Det foreslås at antipsykotika ikke tilbys til disse pasientene. Pasienter med frontotemporal demens kan være ekstra sensitive for bivirkninger, spesielt ekstrapyramidale.

For behandling av pasienter med psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved mild kognitiv svikt henvises det til Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av personer med psykoselidelser.

Prøveseponering

Ved bruk av antipsykotika: Prøveseponer legemiddelet senest etter 6 uker.

Behandling med antipsykotika er vist å ha effekt ved psykotiske symptomer og agitasjon hos pasienter med demens, men effekten er beskjeden og assosiert med bivirkninger, potensielt svært alvorlige. Agitasjon er et vidt begrep som omfatter både aggressiv og ikke-aggressiv atferd. Agitasjon som fremstår som formålsløs verbal aktivitet og/eller motorisk uro, og som er av ikke-aggressiv karakter, foreslås som hovedregel ikke behandlet med legemidler.

I Norge er det kun risperidon av de aktuelle atypiske antipsykotiske legemidlene som har godkjent indikasjon for korttidsbehandling av psykotiske symptomer og aggresjon ved moderat til alvorlig Alzheimers demens (inntil seks uker).

De aktuelle anbefalingene på legemiddelbruk ved psykotiske symptomer og aggresjon er generelle (kunnskapsgrunnlaget er på gruppenivå). Behandlende lege må i hvert enkelt tilfelle basere sine avgjørelser om legemiddelbruk på en klinisk helthetlig vurdering av den enkelte pasient, inklusive komorbiditet.

Ved bruk av atypiske antipsykotika

Ved bruk av atypiske antipsykotika ved psykotiske symptomer og aggresjon ved demens skal antipsykotika som hovedregel kun forskrives til korttidsbruk (6 uker). Samtidig vil det være en liten gruppe pasienter som har behov for legemiddelet i lenger tid enn 3 måneder. I Norge er det per 2019 kun risperidon av de aktuelle atypiske antipsykotiske legemidlene som har godkjent indikasjon for korttidsbehandling av psykotiske symptomer og aggresjon ved moderat til alvorlig Alzheimers demens (inntil seks uker).

Risiko for alvorlige bivirkninger øker blant annet med dose, interaksjon med andre legemidler, pasientens alder, tilstedeværelse av vaskulære risikofaktorer og behandlingstid. På grunn av bivirkningsfaren bør det som hovedregel tilstrebes en behandlingstid under tre måneder.

En konservativ behandlingstilnærming med lav startdose og forsiktig opptrapping anbefales. Effekt av legemiddelet må kontinuerlig vurderes opp mot tilstedeværelse av bivirkninger. Legemiddelet skal alltid doseres i henhold til laveste effektive dose og anvendes over kortest mulig periode.

Evaluering av effekt og bivirkninger

Legen som ordinerer legemiddelet, skal informere medarbeidere og pårørende som har daglig kontakt med pasienten, om potensielle effekter og bivirkninger av legemiddelet. Det skal rapporteres ukentlig tilbake til legen.

Dosereduksjon og seponering av behandling

Dosereduksjon/prøveseponering bør aktivt vurderes ved hver oppfølgingsundersøkelse.

Det anbefales å forsøke prøveseponering av legemiddelet senest etter tre måneder. Psykososiale tiltak bør vektlegges under/etter prøveseponering. Om symptomene opptrer på nytt under seponering foreslås restarting av behandling. Samtidig informeres pasient og pårørende om bivirkningsfare ved langtidsbehandling.

Forskningslitteraturen viser at de fleste eldre personer med atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (APSD) som har brukt antipsykotika over tid, kan seponere legemiddelet uten forverring av symptomer. Det er imidlertid mulig at pasienter med alvorlige symptomer på APSD (total NPI>14) og som har respondert godt på behandlingen, kan ha nytte av fortsatt å bruke antipsykotika over tid.

Når pasienten ikke har samtykkekompetanse

I tilfeller der pasienten ikke har samtykkekompetanse er det i henhold til pasient- og brukerrettighetsloven § 4-6 ansvarlig lege som skal ta avgjørelsen om å starte legemiddelbehandling. Avgjørelsen skal baseres på en vurdering om hva som er i pasientens interesse, og om det er sannsynlig at pasienten ville gitt tillatelse til behandling gitt samtykkekompetanse. Som hovedregel skal det innhentes informasjon fra nærmeste pårørende om hva pasienten ville ha ønsket, før avgjørelse tas. Lovverket krever også at behandlende lege innhenter råd fra annet kvalifisert helsepersonell før behandlingsoppstart. I praksis vil det kunne være et helsepersonell som kjenner pasienten godt, for eksempel en sykepleier i behandlingsteamet på et sykehjem eller i hjemmesykepleien.

Det kan ikke gis helsehjelp etter § 4-6 dersom pasienten har en alvorlig sinnslidelse, jamfør § 4-3 femte ledd. I slike tilfeller eller der det foreligger motstand fra pasienten må undersøkelse og behandling eventuelt skje etter reglene om tvungent psykisk helsevern i psykisk helsevernloven kapittel 3. Et mulig unntak vil være situasjoner der behandling med psykofarmaka er nødvendig for å få gjennomført undersøkelse/behandling av en somatisk lidelse (jf. pasient- og brukerrettighetsloven § 4A). Forutsetningen er at bruk av psykofarmaka kun skjer med det formål å få gjennomført undersøkelsen eller behandlingen av den somatiske lidelsen. Fortsatt bruk av psykofarmaka etter at undersøkelsen er gjennomført, og uten pasientens samtykke - for å behandle pasientens psykiske lidelse, vil være i strid med § 4 A-2 andre ledd.

Generelt for demenssykdommer med psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon

I det aktuelle forskningsgrunnlaget er det verdt å merke seg at uavhengig av type legemiddel får både behandlings- og kontrollgruppe en markert bedring i symptomer over oppfølgingsperioden. Det indikerer en sterk placeboeffekt for legemidlene i kombinasjon med at atferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens (APSD) ikke er konsistente over tid. Merk at bedringene, inklusive placebo, hovedsakelig er rapportert på basis av observasjoner gjort av helse- og omsorgspersonell samt pårørende, og ikke av pasientene selv.

En utfordring med forskningslitteraturen på dette området er at effektmålet som oftest anvendes, er total forekomst av APSD (for eksempel målt ved NPI total skår). Forskningen reflekterer ikke klinisk praksis hvor pasient medisineres på grunnlag av tilstedeværelse av ett eller flere spesifikke symptomer (for eksempel psykotiske symptomer og/eller aggresjon) og ikke på total forekomst av APSD. I tillegg er mange av de inkluderte forsøkspersonene i studiene friskere, i betydningen av en relativt lavere total forekomst av APSD, enn de pasientene som ofte behandles i klinikken. Det bidrar til at den kliniske effekten i forskningsstudier kan være undervurdert.

Det aktuelle forskningsgrunnlaget viser at atypiske antipsykotika har noe effekt mot psykotiske symptomer og agitasjon. Litteraturen skiller ikke mellom agitasjon som er av aggressiv versus ikke aggressiv karakter. Klinisk erfaring tilsier imidlertid at atypiske antipsykotika primært har effekt ved agitasjon av aggressiv karakter. Forekomst av bivirkninger, ofte alvorlige, tilsier restriktiv forskrivning og bruk. Forskningslitteratur på effekter og bivirkninger ved langtidsbruk av atypiske antipsykotika er mangelfull. Det er også lite forskning om hvordan alvorlighetsgrad av demenssykdom og eventuell komorbid patologi influerer på behandlingsresultatet.

Legemidler som det ikke er vitenskapelig grunnlag for å tilby ved psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved demens, primært på grunn av usikkerhet om effekt, er følgende:

Kolinesterasehemmere
Memantin
Antidepressiva (SSRI)

Legemidler som det ikke er vitenskapelig grunnlag for å tilby ved psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved demens, primært på grunn av usikkerhet om effekt/liten effekt samt alvorlig bivirkningsprofil, er følgende:

Typiske antipsykotika, slik som haloperidol
Stemningsstabiliserende legemidler, slik som litium, karbamazepin og valproat
Opioider eller benzodiazepiner - bør generelt unngås til personer over 65 år og til personer med kognitiv svikt / demens under 65 år. Dette på grunn av risiko for alvorlige bivirkninger og avhengighet. Se Veileder for vanedannende legemidler.

For pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens / vaskulær demens

Under blir det informert om effekt og bivirkninger av atypiske antipsykotika til pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens/vaskulær demens. Dette er fordi atypiske antipsykotika er det eneste legemiddel som foreslås tilbudt mot psykotiske symptomer og aggresjon, og fordi anbefalingen er begrenset til disse pasientgruppene. For ytterligere informasjon om kunnskapsgrunnlag som bakgrunn for anbefalingene, se under "Forskningsdokumentasjon".

Ettersom den aktuelle forskningslitteraturen som omhandler behandling med antipsykotika, viser omtrent samme resultater for behandling av psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon for pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens, er anbefalingene slått sammen for disse tre diagnosene. I norske sykehjem hvor det anvendes mest av denne typen legemidler er det sjeldent at pasienten har en etiologisk demensdiagnose, og også av den grunn er denne sammenslåingen fornuftig.

Effekter

Effekt på psykotiske symptomer og aggresjon er vist både for risperidon og aripiprazol, men evidenskvaliteten er best for risperidon. Olanzapin har, ifølge forskningslitteraturen, effekt på total symptombelastning og aggressiv agitasjon, men ikke på psykotiske symptomer. For kvetiapin er det i den aktuelle forskningslitteraturen vist så liten og usikker effekt på total APSD-symptombelastning, psykotiske symptomer og aggresjon at dette legemiddelet sannsynligvis ikke har klinisk betydning og derfor ikke foreslås.

Bivirkninger

Atypiske antipsykotika har flere bivirkninger som opptrer hyppig. The USA Food and Drug Administration (FDA) kom i 2008 med advarsel mot bruk av alle typer antipsykotika, både typiske og atypiske, hos eldre pasienter med demens på grunn av rapporterte alvorlige bivirkninger, inklusive død, hjerneslag, koronar hjertesykdom og metabolsk syndrom.

Kunnskapen om bivirkninger ved behandling med atypiske antipsykotika er usikker da oppfølgingstiden i studiene gjennomgående er kort (10-12 uker) og bivirkninger er inkonsekvent rapportert i studiene. Det bidrar til at forekomst av bivirkninger kan være underrapporterte. Kunnskapen om bivirkninger ved langtidsbruk (det vil si over 10-12 uker) er begrenset.

Ifølge kunnskapsoversiktene til Agency for Healthcare Research and Quality (2011, 2016), er de vanligste rapporterte bivirkningene ved bruk av atypiske antipsykotika (aripiprazol, olanzapin, risperidon, kvetiapin) somnolens, fatigue, unormal gange, ekstrapyramidale symptomer, vektøkning, urinveisinfeksjon/inkontinens, kardiovaskulære hendelser, hjerneslag og død.

Med hensyn til risiko for død rapporteres at 1 av 100 pasienter (NNH = 100) som mottar atypiske antipsykotika dør over en behandlingsperiode på 10-12 uker (høy evidenskvalitet). Observasjonsstudier indikerer at risiko for død trolig er høyere over en 6-måneders periode [89], [90]. I et retrospektivt kasus-kontroll studie [90] som inkluderte 90786 pasienter med demens (alder over 65 år), hadde pasienter som mottok risperidon en økt dødelighetsrisiko på 3,7% (95 % KI 2,2 %-5, 3 %) over en 6 måneders periode sammenlignet med ikke-brukere, NNH=27, olanzapin en økt dødelighetsrisiko på 2,5 % (95 % KI 0,3 %-4,7 %), NNH= 40 og kvetiapin 2,0 % (95 % KI 0,7 %-3,3 %), NNH=50. Aripiprazol var ikke inkludert i studien.

Av de andre rapporterte bivirkningene finner Agency for Healthcare Research and Quality (2011, 2016) blant annet statistisk signifikant økt risiko for:

cerebrovaskulære hendelser hos 3 av 100 pasienter, NNH=34, for risperidon. Pasienter med høy alder (>80 år) har en høyere risiko for å oppleve cerebrovaskulære hendelser som bivirkning av antipsykotika enn yngre pasienter
andre kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulære symptomer, ødemer og vasodilatasjon) hos 2 av 100 pasienter, NNH=53, for risperidon, og 2 av 100 pasienter for olanzapin, NNH=48.
ekstrapyramidale symptomer hos 5 av 100 pasienter, NNH=20, for risperidon og 10 av 100 pasienter, NNH=10, for olanzapin.
somnolens hos 10 av 100 pasienter, NNH=10, for risperidon, hos 12 av 100 pasienter, NNH=8, for olanzapin, hos 11 av 100 pasienter, NNH=11, for kvetiapin samt hos 6 av 100 pasienter, NNH=16, for aripiprazol.
fatigue hos 3 av 100 pasienter, NNH=34, for risperidon, olanzapin og kvetiapin, samt hos 5 av 100 pasienter, NNH=22, for aripiprazol.
urinveisinfeksjon/inkontinens er rapportert for olanzapin, kvetiapin og risperidon, men ikke for aripiprazol. Evidenskvaliteten på inkluderte studier er for lav til å kunne trekke konklusjoner om grad av risiko for urinveisinfeksjoner/inkontinens.

Referanser

Ballard C, Grace J, McKeith I, Holmes C: Neuroleptic sensitivity in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. Lancet (London, England) 1998;351(9108):1032-3

Banerjee S.: The use of antipsychotic medication for people with dementia: Time for action. A report for the Minister of State for Care Services, NHS, England, 2009

Birks J: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. The Cochrane database of systematic reviews 2006;(1):CD005593

Boxer AL, Boeve BF: Frontotemporal dementia treatment: current symptomatic therapies and implications of recent genetic, biochemical, and neuroimaging studies. Alzheimer disease and associated disorders 2007; 21(4): S79-87

Culo S, Mulsant BH, Rosen J, Mazumdar S, Blakesley RE, Houck PR, Pollock BG: Treating neuropsychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies: a randomized controlled-trial. Alzheimer disease and associated disorders. 2010;24(4):360-4.

Cummings JL, Street J, Masterman D, Clark WS: Efficacy of olanzapine in the treatment of psychosis in dementia with lewy bodies. Dementia and geriatric cognitive disorders 2002;13(2):67-73

Curtis RC, Resch DS: Case of pick's central lobar atrophy with apparent stabilization of cognitive decline after treatment with risperidone. Journal of clinical psychopharmacology 2000;20(3):384-5

Czarnecki K, Kumar N, Josephs KA: Parkinsonism and tardive antecollis in frontotemporal dementia--increased sensitivity to newer antipsychotics? European journal of neurology 2008;15(2):199-201

Declercq T, Petrovic M, Azermai M, Vander Stichele R, De Sutter AIM, van Driel ML, Christiaens T: Withdrawal versus continuation of chronic antipsychotic drugs for behavioural and psychological symptoms in older people with dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2013;(3): CD007726

Fellgiebel A, Müller MJ, Hiemke C, Bartenstein P, Schreckenberger M: Clinical improvement in a case of frontotemporal dementia under aripiprazole treatment corresponds to partial recovery of disturbed frontal glucose metabolism. The world journal of biological psychiatry: the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry 2007;8(2):123-6

Hulshof TA, Zuidema SU, Ostelo RWJG, Luijendijk HJ: The Mortality Risk of Conventional Antipsychotics in Elderly Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Journal of the American Medical Directors Association 2015;16(10):817-24

Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S, Olfson M, Avorn J, Levin R, Lucas JA, Schneeweiss S: Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population-based cohort study. BMJ (Clinical research ed.) 2012;344 e977

Kerssens CJ, Kerrsens CJ, Pijnenburg YAL: Vulnerability to neuroleptic side effects in frontotemporal dementia. European journal of neurology 2008;15(2):111-2

Kurlan R, Cummings J, Raman R, Thal L: Quetiapine for agitation or psychosis in patients with dementia and parkinsonism. Neurology 2007;68(17):1356-63

Lee HB, Hanner JA, Yokley JL, Appleby B, Hurowitz L, Lyketsos CG: Clozapine for treatment-resistant agitation in dementia. Journal of geriatric psychiatry and neurology 2007;20(3):178-82

Lockhart IA, Orme ME, Mitchell SA: The efficacy of licensed-indication use of donepezil and memantine monotherapies for treating behavioural and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis. Dementia and geriatric cognitive disorders extra 2011;1(1):212-27

Lonergan E, Luxenberg J, Colford J: Haloperidol for agitation in dementia. The Cochrane database of systematic reviews 2002;(2):CD002852

Maglione M, Maher AR, Hu J, Wang Z, Shanman R, Shekelle PG, Roth B, Hilton L, Suttorp MJ, Ewing BA, Motala A, Perry T: Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update, Comparative Effectiveness Review No. 43. 2011
Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 Sep. Report No.: 11-EHC087-EF.
Maher AR, Theodore G: Summary of the comparative effectiveness review on off-label use of atypical antipsychotics. Journal of managed care pharmacy: JMCP 2012;18(5 Suppl B): S1-20

Matsunaga S, Kishi T, Iwata N: Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PloS one 2015;10(4):e0123289

Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, Chiang C, Kavanagh J, Schneider LS, Kales HC : Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: number needed to harm.. JAMA psychiatry 2015;72(5):438-45

Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G, Griggio S, Bava A: Olanzapine as a treatment of neuropsychiatric disorders of Alzheimer's disease and other dementias: a 24-month follow-up of 68 patients. American journal of Alzheimer's disease and other dementias. 2003; 18(4):205-14

McKeith I, Fairbairn A, Perry R, Thompson P, Perry E: Neuroleptic sensitivity in patients with senile dementia of Lewy body type. BMJ (Clinical research ed.) 1992;305(6855):673-8

Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update, Comparative Effectiveness Review No. 43. Report prepared by the Southern California Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290-2007-10062-I for the Agency for Healthcare Research and Quality, 2011

Pijnenburg YAL, Sampson EL, Harvey RJ, Fox NC, Rossor MN: Vulnerability to neuroleptic side effects in frontotemporal lobar degeneration. International journal of geriatric psychiatry 2003;18(1):67-72

Prohorov T, Klein C, Miniovitz A, Dobronevsky E, Rabey JM: The effect of quetiapine in psychotic Parkinsonian patients with and without dementia. An open-labeled study utilizing a structured interview. Journal of neurology 2006;253(2):171-5

Reus VI, Fochtmann LJ, Eyler AE, Hilty DM, Horvitz-Lennon M, Jibson MD, Lopez OL, Mahoney J, Pasic J, Tan ZS, Wills CD, Rhoads R, Yager J: The American Psychiatric Association Practice Guideline on the Use of Antipsychotics to Treat Agitation or Psychosis in Patients with Dementia. The American journal of psychiatry 2016;173(5):543-6

Seitz DP, Gill SS, Herrmann N, Brisbin S, Rapoport MJ, Rines J, Wilson K, Le Clair K, Conn DK: Pharmacological treatments for neuropsychiatric symptoms of dementia in long-term care: a systematic review. International psychogeriatrics / IPA 2013;25(2):185-203

Tan L, Tan L, Wang H-F, Wang J, Tan C-C, Tan M-S, Meng X-F, Wang C, Yu J-T: Efficacy and safety of atypical antipsychotic drug treatment for dementia: a systematic review and meta-analysis. Alzheimer's research & therapy 2015;7(1):20

Sink KM, Holden KF, Yaffe K: Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA 2005;293(5):596-608

Stinton C, McKeith I, Taylor J-P, Lafortune L, Mioshi E, Mak E, Cambridge V, Mason J, Thomas A, O'Brien JT: Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American journal of psychiatry 2015;172(8):731-42

Takahashi H, Yoshida K, Sugita T, Higuchi H, Shimizu T: Quetiapine treatment of psychotic symptoms and aggressive behavior in patients with dementia with Lewy bodies: a case series. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry 2003;27(3):549-53

Tan L, Tan L, Wang H-F et al: Efficacy and safety of atypical antipsychotic drug treatment for dementia: a systematic review and meta-analysis. Alzheimer's research & therapy 2015;7(1):20

Trinh N-H, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K: Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA 2003;289(2):210-6

Wang J, Yu J-T, Wang H-F, Meng X-F, Wang C, Tan C-C, Tan L: Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2015;86(1):101-9

Walker Z, Grace J, Overshot R, Satarasinghe S, Swan A, Katona CL, McKeith IG: Olanzapine in dementia with Lewy bodies: a clinical study. International journal of geriatric psychiatry 1999;14(6):459-66

Aarsland D, Perry R, Larsen JP, McKeith IG, O'Brien JT, Perry EK, Burn D, Ballard CG: Neuroleptic sensitivity in Parkinson's disease and parkinsonian dementias. The Journal of clinical psychiatry 2005;66(5):633-7

Fordeler og ulemper

En liten statistisk signifikant effekt av antipsykotika mot psykotiske symptomer, aggresjon/agitasjon er kun vist hos pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens/vaskulær demens. Bivirkninger for antipsykotika er vanlige og kan være svært alvorlige. Det tilsier at terskelen for å forskrive antipsykotika skal være høy.

Kvalitet på dokumentasjonen

Varierende fra lav til høy.

Verdier og preferanser

Ettersom den påviste effekten av antipsykotika er liten samtidig som bivirkninger er vanlige og kan være svært alvorlige, må det forventes at terskelen for bruk vil være høy for personer med demens. Informasjon om forventede effekter og risiko for alvorlige bivirkninger må alltid gis til personen med demens og/eller dennes pårørende. Vis særlig aktsomhet ved forskrivning utover tre måneder.

Ressurshensyn

Utgiftene knyttet til bruk av disse legemidlene er så begrenset at ressurshensyn ikke er vektlagt i denne anbefalingen.

Populasjon (P)

Pasienter med frontotemporal demens

Tiltak (I)

Antipsykotika

Sammenligning (C)

Placebo

Utfall (O)

Psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon

Beskrivelse av inkluderte studier

Antipsykotika ved frontotemporal demens

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget for behandling av psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon med antipsykotika ved frontotemporal demens er svært begrenset. Det er ikke funnet systematiske oversiktsartikler eller randomiserte kontrollerte studier. Ifølge Uptodate (oppdatert per 2015) omfatter kunnskapsgrunnlaget kun en åpen studie og enkelte case reports, hvilket også stemmer overens med en oppsummeringsartikkel (Boxer & Bove, 2007).

Evidenskvalitet: Svært lav. Det er ikke gjort kvalitetsvurdering med GRADE.

Oppfølgingsperiode: 1-24 måneder

Effekter: En åpen studie (Moretti et al., 2003) av 17 pasienter med frontotemporal demens som ble forskrevet olanzapin (2,5-10 mg pr. dag) i 24 måneder, viste en bedring i agitasjon, atferdssymptomer og vrangforestillinger gjennom behandlingsperioden. Pårørende rapporterte om mindre stressbelastning. I en kasus-rapport (Fellgiebel et al., 2007) der pasienten mottok aripiprazol i en måned ble det rapportert om en stabilisering av APSD. En annen kasusrapport (Curtis et al., 2000) der pasienten fikk risperidon rapporterte om en bedring i atferdssymptomer gjennom behandlingsperioden.

Bivirkninger: Pasienter med frontotemporal demens er muligens spesielt sensitive for bivirkninger (Czarnecki et al., 2008; Kerssens et al., 2008; Pijnenburg et al., 2003). Det gjelder særlig ekstrapyramidale bivirkninger, men også somnolens og redusert bevissthetsnivå. Kunnskapen er basert på åpne studier og kasusbeskrivelser, men kan indikere at om lag 1/3 av pasientene utvikler ekstrapyramidale symptomer og somnolens, ofte av alvorlig karakter.

Arbeidsgruppens vurdering og konklusjon: Kunnskapsgrunnlaget er for lite og usikkert til at det er mulig å ta stilling til om den rapporterte effekten av antipsykotika faktisk er reell (ingen randomiserte kontrollerte studier). De rapporterte bivirkningene fra kasusbeskrivelser indikerer at pasienter med frontotemporal demens er spesielt sensitive for antipsykotika. Det er enighet i arbeidsgruppen om at kunnskapsgrunnlaget ikke gir grunnlag for å foreslå legemiddelbehandling med antipsykotika mot psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved frontotemporal demens.

Populasjon (P)

Pasienter med sjeldne demenssykdommer

Tiltak (I)

Antipsykotika

Sammenligning (C)

Placebo

Utfall (O)

Psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon

Beskrivelse av inkluderte studier

Det er søkt etter kunnskapsoppsummeringer/systematiske oversiktsartikler, men ikke funnet relevant litteratur.

Populasjon (P)

Pasienter med psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon ved Alzheimers demens, vaskulær demens og/eller blandet Alzheimers og vaskulær demens

Tiltak (I)

Typiske antipsykotika (haloperidol)

Sammenligning (C)

Placebo

Utfall (O)

Aggresjon, Agitasjon, bivirkning - minst ett ekstrapyramidalt symptom, bivirkning som somnolens og fatigue, total APSD-belastning.

Beskrivelse av inkluderte studier

Typiske antipsykotika for APSD med vekt på psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon hos pasienter med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget er basert på en systematisk oversikt (Sink et al., 2005) av to meta-analyser som inkluderte 12 randomiserte kontrollerte studier (n=825) som studerte effekten av av typiske antipsykotika ved APSD, inklusive haloperidol, thioridazin, thiothixen, chlorpromazin, trifluoperazin, acetophenazin . I tillegg er det inkludert en Cochrane oversiktsartikkel (Lonergan et al., 2002) med 5 randomiserte kontrollerte studier (n=822) som studerte effekten av haloperidol for agitasjon ved demens. Pasientene som er inkludert var diagnostisert med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens. Det er søkt etter systematiske oversiktsartikler på effekten av typiske antipsykotika mot psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon ved andre demenssykdommer, men uten relevante funn.

Oppfølgingsperiode: 3-16 uker, begrenset oppad til 12 uker i majoriteten av studiene.

Evidenskvalitet: Lav-moderat. Utvalgsstørrelsene er små i de fleste studiene.

Effekter: Den systematiske oversiktsartikkelen til Sink et al., (2005) viser ingen sikker effekt på total APSD eller agitasjon ved behandling med typiske antipsykotika. Ifølge Lonergan et al. (2002) kan haloperidol muligens ha en liten/moderat effekt på aggresjon (SMD -0.31, 95 % KI -0.49 - -0.13), men legemiddelet øker samtidig risikoen for alvorlige bivirkninger.

Bivirkninger: The U.S. Food and Drug Administration (FDA) kom i 2008 med advarsel mot bruk av alle typer antipsykotika, både typiske og atypiske, i behandling av eldre pasienter med demens på grunn av alvorlige rapporterte bivirkninger, inklusive død, hjerneslag, koronar hjertesykdom og metabolsk syndrom. Ifølge Agency for Healthcare Research and Quality, Off-label Use of Atypical Antipsychotics (2011), kan risikoen for død og cerebrovaskulære hendelser være høyere for typiske antipsykotika enn for atypiske antipsykotika, selv om forøkt dødsrisiko ikke er blitt bekreftet i en ny systematisk oversiktsartikkel av 17 randomiserte kontrollerte studier (n = 2387) av typiske antipsykotika (Hulshof et al., 2015). I oversikten ble det foretatt subanalyse av haloperidol (11 RCT, n = 1799), og det ble ikke funnet økt dødsrisiko for dette legemiddelet. Resultatene står i motsetning til en retrospektiv kasus-kontroll studie (lav evidenskvalitet) (Maust et al., 2015) som inkluderte 90 786 pasienter med demens (alder over 65 år) der pasienter som mottok haloperidol, hadde en økt dødelighetsrisiko på 3,8 % (95 % KI 1,0 %-6,6 %) over en 6 måneders periode sammenlignet med ikke-brukere av haloperidol (NNH = 26). De hyppigste bivirkningene ved bruk av haloperidol er ifølge Lonergan et al., 2002 ekstrapyramidale symptomer (inklusive parkinsonisme, dystoni og tardiv dyskinesi), fatigue og somnolens (svært lav-lav evidenskvalitet).

Se resultattabell (PDF)

Populasjon (P)

Pasienter med psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon ved demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom

Tiltak (I)

Antipsykotika

Sammenligning (C)

Placebo

Beskrivelse av inkluderte studier

Antipsykotika for APSD med vekt på psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon hos pasienter med demens med lewylegemer eller demens ved Parkinsons sykdom

Kunnskapsgrunnlag: Kunnskapsgrunnlaget er basert på en systematisk oversiktsartikkel om legemiddelbehandling mot demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom (Stinton et al., 2015) som omfatter flere ulike typer legemidler. For antipsykotika foreligger svært få studier, og det er ikke gjort meta-analyser, kun deskriptive beskrivelser som oppsummeres nedenfor. Evidenskvalitet er gjennomgående svært lav på grunn av få studier, lavt antall forsøkspersoner og studiedesign. Det er ikke gjort kvalitetsvurdering med GRADE.

Klozapin: Det ble ikke funnet studier som inkluderte pasienter med demens med lewylegemer. Beste evidens er en «chart review» av åtte pasienter med demens ved Parkinsons sykdom og åtte pasienter med «annen demens» (Lee et al., 2007). Pasientene med demens ved Parkinsons sykdom viste en signifikant bedring av APSD-symptomer etter behandling. Bedringen var på -2,4 poeng målt med the Brief Agitation Rating Scale (skala 0-108, der 0 = fravær av symptomer) og -4,2 poeng på the Cohen Mansfield Agitation Inventory (skala 29-203 poeng, der 29 poeng er fravær av symptomer). Majoriteten av pasientene (5 av 8) ble vurdert som mye bedre. Rapporterte bivirkninger inkluderte sikling, sedasjon, tremor, konstipasjon og delirium.

Kvetiapin: Det foreligger en randomisert kontrollert studie (Kurlan et al., 2007) på effekten av kvetiapin hos førti demenspasienter med psykose og/eller agitasjon (8=demens med lewylegemer, 23=demens ved Parkinsons sykdom, 8 =Alzheimers sykdom med parkinsonistiske symptomer). Oppfølgingstid var 10 uker. Ved behandlingens slutt var det ikke statistisk signifikante forskjeller mellom behandlings- og placebogruppe vedrørende APSD (BPRS, NPI), kognisjon (MMSE), ADL-funksjon (ADCS ADL), klinikers vurdering av global funksjon (ADCS-CGIQ) eller bivirkninger, inklusiv parkinsonisme. Studien har metodiske svakheter, slik som utilstrekkelig rekruttering av forsøkspersoner og at studiens design ble endret underveis, hvilket bidrar til at konklusjonene er usikre.

I en case-serie (Takahashi et al., 2003) med ni pasienter med demens med lewylegemer og symptomer på psykose og aggresjon, oppnådde fem pasienter en bedring i APSD symptomer etter åtte ukers behandling med kvetiapin. Gjennomsnittlig endring på NPI-subskalaene vrangforestillinger, hallusinasjoner og agitasjon/aggresjon var 7,7 poeng. Tre av ni pasienter trakk seg fra studien på grunn av bivirkninger (somnolens eller ortostatisk hypotensjon).

I en åpen studie (Prohorov et al., 2006) på effekten av kvetiapin ved legemiddelindusert psykose hos 35 pasienter med Parkinsons sykdom, hvorav nitten med demens, ble det ikke funnet noen signifikant effekt på det primære utfallsmålet, BPRS. En positiv effekt i pasientenes globale funksjon (målt med CGIS) ble rapportert av ca 30 % av nærstående familie. Elleve pasienter trakk seg fra studien underveis, hvorav fem med demens. Pasienter med demens viste lett forverring i motoriske symptomer gjennom behandlingsperioden.

Risperidon: I en randomisert kontrollert studie (Culo et al., 2010) ble effekten av risperidon sammenlignet med citalopram i behandling av atferdsmessige og psykotiske symptomer hos pasienter med demens med lewylegemer (n=31) og pasienter med Alzheimers demens (n=66). Gjennom behandlingsperioden på opptil 12 uker viste pasienter med lewylegemer en forverring i APSD-symptomer (målt med NPI, skala 0-144, der 0=fravær av symptomer), kognisjon (målt med MMSE) og global funksjon (målt med CGIC). Det gjaldt spesielt pasientene som fikk risperidon (n=17) som viste en gjennomsnittlig forverring i NPI total skår på 17,31 poeng (SD 41,1), men også pasientene som fikk citalopram (n=14) som hadde gjennomsnittlig forverring i NPI total skår på 2,71 poeng (SD 25,1). Pasienter med Alzheimers demens, både pasienter som fikk risperidon og pasienter som fikk citalopram, viste derimot en bedring på tilsvarende mål gjennom behandlingen (gjennomsnittlig bedring i total NPI-skår -4,45 (SD 28,4)). Blant pasienter med demens med lewylegemer var det en høy andel som trakk seg fra studien, både blant de som mottok risperidon (65 %) og citalopram (71 %). Blant pasienter med Alzheimers demens var samlet frafallsrate på 50 %.

Olanzapin: I en post-hoc analyse (Cummings et al., 2002) av en gruppe pasienter med demens med lewylegemer (n=29) inkludert i en større randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av olanzapin mot psykotiske symptomer ved demens ble det funnet en statistisk signifikant reduksjon i hallusinasjoner og vrangforestillinger hos pasienter som mottok olanzapin 5 mg pr dag (n=5) sammenlignet med pasienter i placebogruppen (subskala NPI-skår vrangforestillinger: MD -3,8 poeng; subskala NPI-skår hallusinasjoner: MD -5,9 poeng). Pasienter som fikk olanzapin 10 mg, hadde en statistisk signifikant reduksjon i vrangforestillinger, men ikke i hallusinasjoner sammenlignet med placebogruppen. Det var ingen statistisk signifikant effekt verken på vrangforestillinger eller hallusinasjoner for pasienter som fikk olanzapin 15 mg. Studien finner ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av parkinsonistiske symptomer mellom behandlings- og placebogruppene. Den rapporterer for øvrig ikke om bivirkninger eller frafall av forsøkspersoner i behandlingsperioden på grunn av bivirkninger. Andre studier indikerer at olanzapin tolereres dårlig av pasientene selv i små doser. Eksempelvis trakk 3 av 8 pasienter med demens med lewylegemer seg fra en åpen studie fordi de ikke tolererte legemiddelet selv på laveste dose (2,5 mg), mens to (av åtte) pasienter viste klar bedring i psykotiske og atferdsmessige symptomer og tre (av åtte) pasienter viste minimal endring (Walker et al., 1999).

Oppsummering bivirkninger: Pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom er spesielt sensitive for behandling med antipsykotika (McKeith et al., 1992; Aarsland et al., 2005; Ballard et al., 1998). Alvorlige bivirkninger opptrer hos om lag 30-50% av pasientene. Vanlige bivirkninger er ekstrapyramidale symptomer, sedasjon og forvirring. I de mest alvorlige tilfellene opptrådde autonom dysfunksjon, malignt nevroleptisk syndrom og død (2-3 ganger økt risiko).

Arbeidsgruppens vurdering og konklusjon: Bivirkninger av antipsykotika vurderes å overstige effekten av antipsykotika hos pasienter med demens med lewylegemer og demens ved Parkinsons sykdom. Antipsykotika foreslås derfor ikke tilbudt til disse pasientene. I spesielt alvorlige tilfeller og der annen behandling har vært forsøkt uten å oppnå effekt, kan et atypisk antipsykotika i svært liten dose vurderes. Forskningslitteraturen er liten og gir ikke grunnlag for å trekke klare slutninger om hvilket legemiddel som bør forskrives. Arbeidsgruppens kliniske erfaring bidrar til at klozapin foreslås som førstevalg. På grunn av bivirkningsfare skal slik behandling alltid foregå i samarbeid med spesialist eller i spesialisthelsetjenesten.

Populasjon (P)

Pasienter med Alzheimers demens og APSD

Tiltak (I)

Ulike psykofarmaka, inkl. atypiske antipsykotika, kolinesterasehemmere, memantin, antidepressiva, stemningsstabiliserende

Sammenligning (C)

Placebo

Utfall (O)

Frafall på grunn av bivirkninger - atypiske antipsykotika, frafall på grunn av bivirkninger av hhv. kolinesterasehemmere, memantine, antidepressiva (sertralin), effekt på total APSD av hhv. atypiske antipsykotika, kolinesterasehemmere, memantine, antidepressiva (sertralin), stemningsstabiliserende legemidler (valproat)

Beskrivelse av inkluderte studier

Ulike legemidlers effekt på total APSD-belastning

Evidensgrunnlag: En systematisk oversiktsartikkel (Wang et al., 2015) om effekten av legemiddelbehandling mot APSD ved Alzheimers demens. Den inkluderer 32 randomiserte kontrollerte studier med totalt 11 656 forsøkspersoner. Gjennomsnittlig alder i behandlingsgruppene varierte fra 73,3 til 85,6 år, og MMSE-skårene ved inklusjon varierte fra 4,5 til 21,2 poeng. Legemidlene som ble brukt var atypiske antipsykotika (6 RCT, n=2511), kolinesterasehemmere (15 RCT, n=5038), memantin (8 RCT, n=2829, antidepressiva (2 RCT, n=288) og stemningsstabiliserende medisin (1RCT, n=27). Ingen studier med typiske antipsykotika ble inkludert.

Oppfølgingsperioder: 8-12 uker for atypiske antipsykotika (variasjon 6-12 uker), gjennomgående 24-26 uker for kolinesterasehemmere (variasjon 6-114 uker), 24 uker for memantin (variasjon 12-28 uker), 12 uker for antidepressiva (sertralin) og 6 uker for stemningsstabiliserende medisin (valproat).

Evidenskvalitet: Kvaliteten på evidensgrunnlaget er i henhold til GRADE vurdert som varierende fra svært lav til høy.

Effekter: Meta-analysen indikerer at atypiske antipsykotika sammenlignet med placebo har den beste effekten av de undersøkte legemidlene på total APSD-belastning målt ved total NPI-skår, selv om den statistiske effekten er beskjeden (SMD -0,21, 95 % KI: -0,29—0,12). For kolinesterasehemmere er den statistiske effekten minimal (SMD -0,12, 95 % KI -0,23—0,02), for memantin er effekten grensesignifikant (SMD -0,12, 95 % KI -0,27-0,03), for SSRI er det ingen forskjell mellom behandlings- og placebogruppe (SMD 0,01, 95 % KI -0,35-0,37), mens for stemningsstabiliserende legemidler er effekten i favør av placebogruppe (SMD 0,96, 95 % KI 0,16-1,76).

En svakhet ved oversiktsartikkelen til Wang et al., 2015, er at den kun baserer seg på studier som har anvendt total NPI-skår som effektmål. De inkluderte pasientene har også gjennomgående en relativt lav grad av symptombelastning. Det avspeiler ikke realiteten i klinisk praksis der man foreskriver legemidler ved tilstedeværelse av spesifikke symptomer som psykose og aggresjon, og der symptombelastning og lidelsestrykk vil være høyt. Resultatene er dog i overensstemmelse med andre systematiske oversiktsartikler av legemidler mot APSD, og som omfatter atypiske antipsykotika (Seitz et al., 2013; Maher et al., 2012), kolinesterasehemmere (Trinh et al., 2003; Birks, 2006; Lockhart et al., 2011; Seitz et al., 2013, samt memantin (Lockhart et al., 2011; Matsunaga et al., 2015).

Se resultattabell (PDF)

Populasjon (P)

Pasienter med psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon ved Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers og vaskulær demens

Tiltak (I)

Ulike atypiske antipsykotika (aripiprazol, olanzapin, kvetiapin, risperidon)

Sammenligning (C)

Placebo

Utfall (O)

Bivirkning somnolens - aripiprazol Bivirkning fatigue - aripiprazol Bivirkning abnormal gange - aripiprazol Bivirkning ekstrapyramidale - aripiprazol Bivirkning urinveisinfeksjon/inkontinens - aripiprazol Bivirkning kardiovaskulære - aripiprazol Bivirkning hjerneslag - aripiprazol Bivirkning død - aripiprazol Bivirkning somnolens - olanzapin Bivirkning fatigue - olanzapin Bivirkning abnormal gange - olanzapin Bivirkning ekstrapyramidale - olanzapin Bivirkning urinveisinfeksjon/inkontinens - olanzapin Bivirkning kardiovaskulære - olanzapin Bivirkning hjerneslag - olanzapin Bivirkning død - olanzapin Bivirkning somnolens - kvetiapin Bivirkning fatigue - kvetiapin Bivirkning abnormal gange - kvetiapin Bivirkning ekstrapyramidale - kvetiapin Bivirkning urinveisinfeksjon/inkontinens - kvetiapin Bivirkning kardiovaskulære - kvetiapin Bivirkning hjerneslag - kvetiapin Bivirkning død - kvetiapin Bivirkning somnolens - risperidon Bivirkning fatigue - risperidon Bivirkning abnormal gange - risperidon Bivirkning ekstrapyramidale - risperidon Bivirkning urinveisinfeksjon/inkontinens - risperidon Bivirkning kardiovaskulære - risperidon Bivirkning hjerneslag - risperidon Bivirkning død - risperidonKvetiapin mot agitasjon Risperidon mot total APSD Risperidon mot psykotiske symptomer Risperidon mot agitasjon Aripiprazol mot total APSD Aripiprazol mot psykotiske symptomer Aripiprazol mot agitasjon Olanzapin mot total APSD Olanzapin mot psykotiske symptomer Olanzapin mot agitasjon Kvetiapin mot total APSD Kvetiapin mot psykotiske symptomer

Beskrivelse av inkluderte studier

Atypiske antipsykotika for psykotiske symptomer, aggresjon og agitasjon

Evidensgrunnlag: Evidensgrunnlaget er basert på to systematiske kunnskapsoppsummeringer av Agency for Healthcare Research and Quality, Washington (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) som inkluderer meta-analyse av 17 placebo-kontrollerte studier på demens (total n= 6016). Inkluderte pasienter hadde alle markert grad av APSD med vekt på psykotiske symptomer, agitasjon og/eller aggresjon. De fleste pasientene var diagnostiserte med Alzheimers demens, men i enkelte studier med blandet Alzheimers og vaskulær demens, samt vaskulær demens. Inkluderte legemidler er aripiprazol (3 RCT), olanzapin (5 RCT), kvetiapin (5 RCT) og risperidon (6 RCT). Effektmålene omfatter total APSD-belastning, grad av psykotiske symptomer og agitasjon (målt med total skår, psykotiske symptomer subskala skår og agitasjon subskala skår på BEHAVE-AD, BPRS eller NPI).

Oppfølgingstid: 6-12 uker

Evidenskvalitet: Kvaliteten på evidensgrunnlaget er i henhold til GRADE vurdert å være gjennomgående moderat og høy for risperidon-studiene og lav og moderat for studiene på aripiprazol, olanzapin og kvetiapin.

Effekter: Samlet viser meta-analysen at atypiske antipsykotika kan redusere total APSD-belastning, psykotiske symptomer og agitasjon, men at den statistiske effekten er beskjeden; total APSD (SMD 0,17, 95% KI 0,08-0,25), psykotiske symptomer (SMD 0,12, 95 % KI 0,04-0,19), agitasjon (SMD 0,20, 95 % KI 0,12-0,27). Gjennomsnittlig forskjell i total NPI-skår (skala 0-144, der 0 = fravær av symptomer) mellom behandlingsgruppe og placebogruppe var 3,41 poeng. Minimum 4 poeng har vært hevdet å være nedre grense for hva som kan oppfattes å være av klinisk betydning.

Av atypiske antipsykotika er det risperidon som har best forskningsdokumentasjon. Meta-analysen viser at risperidon, sammenlignet med pasienter som mottar placebo-medisin, har en statistisk signifikant effekt både på total APSD-belastning (SMD 0,19, 95 % KI 0,00-0,38), psykotiske symptomer (SMD 0,20, 95 % KI 0,05-0,36) og agitasjon (SMD 0,22, 95 % KI 0,09-0,35). Selv om det ikke er like godt dokumentert viser forskningen på aripiprazol også en tilsvarende statistisk signifikant effekt på total APSD-belastning (SMD 0,20, 95 % KI 0,04-0,35) og agitasjon (SMD 0,30, 95 % KI 0,05-0,55), og en grensesignifikant statistisk effekt på psykotiske symptomer (SMD 0,14, 95 % KI -0,02-0,29). Olanzapin viser en statistisk signifikant effekt på total APSD-belastning (SMD 0,12, 95 % KI 0,00-0,25) og agitasjon (SMD 0,19, 95 % KI 0,07-0,31), men ingen effekt på psykotiske symptomer. Kvetiapin viser ingen klar effekt verken på psykotiske symptomer eller agitasjon, mens effekten på total APSD-belastning er grensesignifikant (SMD 0,13, 95 % KI -0,03-0,28).

Det er gjennomført svært få studier som har sammenlignet effekten av ulike atypiske antipsykotika mot hverandre, eller studier som har sammenlignet atypiske og typiske antipsykotika. Ifølge kunnskapsoppsummeringene til Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) er det imidlertid ikke funnet signifikante forskjeller i behandlingseffekt på total APSD-belastning, psykotiske symptomer eller agitasjon når ulike antipsykotika-legemidler sammenlignes direkte med hverandre («head-to-head-studies»).

Evidensgrunnlaget for dosering av de ulike legemidlene er mangelfullt, men det er en trend (ikke statistisk signifikant) til at høyere dose er assosiert med bedre effekt, men dette vil samtidig øke risiko for bivirkninger. Evidensgrunnlaget gir ikke grunnlag for å gi anbefalinger om dosering av de ulike antipsykotika-legemidlene.

Bivirkninger: Atypiske antipsykotika har flere bivirkninger som opptrer hyppig. The USA Food and Drug Administration (FDA) kom i 2008 med advarsel mot bruk av alle typer antipsykotika, både typiske og atypiske, hos eldre pasienter med demens på grunn av alvorlige rapporterte bivirkninger, inklusive død, hjerneslag, koronar hjertesykdom og metabolsk syndrom.

Ifølge kunnskapsoversiktene til Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) er de vanligste rapporterte bivirkningene ved bruk av atypiske antipsykotika (aripiprazol, olanzapin, risperidon, kvetiapin) somnolens, fatigue, unormal gange, ekstrapyramidale symptomer, vektøkning, urinveisinfeksjon/inkontinens, kardiovaskulære hendelser, hjerneslag og død.

Med hensyn til risiko for død rapporteres at 1 av 100 pasienter (NNH = 100) som mottar atypiske antipsykotika dør over en behandlingsperiode på 10-12 uker (høy evidenskvalitet). Observasjonsstudier indikerer at risiko for død trolig er høyere over en 6-måneders periode (Huybrechts et al., 2012; Maust et al., 2015). I et retrospektivt kasus-kontroll studie (Maust et al., 2015), som inkluderte 90 786 pasienter med demens (alder over 65 år), hadde pasienter som mottok risperidon en økt dødelighetsrisiko på 3,7 % (95 % KI 2,2 %-5, 3 %) over en 6 måneders periode sammenlignet med ikke-brukere, NNH = 27, olanzapin en økt dødelighetsrisiko på 2,5 % (95 % KI 0,3 %-4,7 %), NNH = 40 og kvetiapin 2,0 % (95 % KI 0,7 %-3,3 %), NNH = 50. Aripiprazol var ikke inkludert i studien.

Av de andre rapporterte bivirkningene finner Agency for Healthcare Research and Quality (Maglione et al., 2011; Reus et al., 2016) blant annet statistisk signifikant økt risiko for:

Cerebrovaskulære hendelser hos 3 av 100 pasienter, NNH = 34, for risperidon. Pasienter med høy alder (>80 år) har en høyere risiko for å oppleve cerebrovaskulære hendelser som bivirkning av antipsykotika enn yngre pasienter.
Andre kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulære symptomer, ødemer og vasodilatasjon) hos 2 av 100 pasienter, NNH = 53, for risperidon, og 2 av 100 pasienter for olanzapin, NNH = 48.
Ekstrapyramidale symptomer hos 5 av 100 pasienter, NNH = 20, for risperidon og 10 av 100 pasienter, NNH = 10, for olanzapin.
Somnolens hos 10 av 100 pasienter, NNH = 10, for risperidon, hos 12 av 100 pasienter, NNH = 8, for olanzapin, hos 11 av 100 pasienter, NNH = 11, for kvetiapin samt hos 6 av 100 pasienter, NNH = 16, for aripiprazol.
Fatigue hos 3 av 100 pasienter, NNH = 34, for risperidon, olanzapin og kvetiapin, samt hos 5 av 100 pasienter, NNH = 22, for aripiprazol.
Urinveisinfeksjon/inkontinens er rapportert for olanzapin, kvetiapin og risperidon, men ikke for aripiprazol. Evidenskvaliteten på inkluderte studier er for lav til å kunne trekke konklusjoner om grad av risiko for urinveisinfeksjoner/inkontinens.

Arbeidsgruppens vurdering

Forskningslitteraturen på antipsykotika viser at effekten som kan forventes, er beskjeden uavhengig av type legemiddel, og at bivirkninger er vanlige og kan være svært alvorlige. Det tilsier at terskelen for å forskrive antipsykotika skal være høy.

Et problem ved forskningen er at effektmålet som oftest anvendes, er total forekomst av APSD, for eksempel målt ved total NPI-skår. Det reflekterer ikke klinisk praksis der realiteten er at en pasient medisineres på grunnlag av tilstedeværelse av ett eller flere spesifikke symptomer hos pasienten slik som psykotiske symptomer og aggresjon, og ikke på total forekomst av APSD. I tillegg er mange av de inkluderte forsøkspersonene i studiene friskere, i betydningen av en relativt lavere total forekomst av APSD, enn de typiske pasientene som behandles på grunn av ett eller flere plagsomme symptomer. Det bidrar til at den kliniske effekten i forskningsstudier kan være undervurdert.

Gjennomgående savnes evidens på effekter og bivirkninger ved langtidsbruk, og hvorvidt alvorlighetsgrad av demenssykdommen og eventuell komorbid patologi influerer på behandlingsresultatet.

Evidensgrunnlaget viser at antipsykotika har en spesifikk effekt ved psykotiske symptomer og agitasjon. For agitasjon er det enighet i arbeidsgruppen om at effekten er begrenset til symptomer på aggresjon / aggressiv atferd, mens pasienter med symptomer på agitasjon som ikke er av aggressiv karakter, generelt ikke har nytte av antipsykotika. Forskriving av antipsykotika bør derfor begrenses til psykotiske symptomer og agitasjon av aggressiv karakter, og kun når pasient har høyt lidelsestrykk eller er til fare for seg selv.

Behandlingen skal være av kortest mulig varighet med laveste effektive dose. Pasienten skal informeres om forventede effekter og bivirkninger før behandlingsstart.

På grunn av bivirkningsprofil foreslås det atypiske antipsykotika fremfor typiske antipsykotika ved Alzheimers sykdom, vaskulær demens og blandet Alzheimers og vaskulær demens. Av atypiske antipsykotika er effekten best dokumentert for risperidon som foreslås som førstevalg, med aripiprazole som andrevalg og olanzapin som tredjevalg.

Det verdt å merke seg at uavhengig av type legemiddel får både behandlings- og kontrollgruppe gjerne en markert bedring i symptomer over oppfølgingsperioden i forskningsstudier. Det indikerer en sterk placeboeffekt for legemidlene i kombinasjon med at symptomer på APSD ikke er konsistente over tid.

Se resultattabell (PDF)

Populasjon (P)

Personer med demens

Tiltak (I)

Seponering av antipsykotika

Sammenligning (C)

Ikke-seponering av antipsykotika

Utfall (O)

Total APSD-belastning, psykotiske symptomer, aggresjon og/eller agitasjon

Beskrivelse av inkluderte studier

Evidensgrunnlag for forsvarlig seponering av antipsykotika

Evidensgrunnlag: Evidensgrunnlaget er basert på en Cochrane oversiktsartikkel (Declercq et al., 2013). Den omfatter ni studier med totalt 606 pasienter med demens, hvorav sju studier av sykehjemspasienter, én studie på hjemmeboende og én på et blandet utvalg pasienter (sykehjem/hjemmeboende). Pasientene hadde brukt antipsykotika fra 4 uker til 6 måneder før seponering. Type av antipsykotika som ble seponert og dosering før seponering, varierte i studiene.

Evidenskvalitet: Evidenskvaliteten på de inkluderte studiene er vurdert som god med hensyn til risiko for systematiske feil, men utvalgene er for små i de fleste studiene til å kunne oppdage klinisk meningsfulle forskjeller mellom gruppene på effektmål. Et annet problem er at de inkluderte studiene anvendte ulike effektmål og rapporterte resultater ulikt (numerisk/deskriptivt). Det bidro til at det ikke er utført meta-analyser. Det er ikke gjort GRADE-kvalitetsvurdering.

Tidsperiode: Seponering ble gjennomført brått i tre studier, gradvis i fire studier eller brått eller gradvis avhengig av dose i to studier.

Effekter: Resultatene viser at i 4 av 6 studier var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom seponeringsgruppe og behandlingsgruppe i antall pasienter som falt fra i studieperioden på grunn av forverring av symptomer. I de to studiene som fant høyere frafall på grunn av symptomforverring i seponeringsgruppen, omfattet disse pasienter med markerte psykotiske symptomer og/eller agitasjon, med total NPI-skår>14 som tidligere hadde respondert godt på den antipsykotiske behandlingen, enten med haloperidol eller risperidon. Seks (av ni) studier målte endring i APSD-symptomer over studieperioden og ingen av dem fant statistisk signifikant forverring i seponeringsgruppen sammenlignet med gruppen som kontinuerte den antipsykotiske behandlingen. Seks (av ni) studier målte endring i kognitiv funksjon uten at det ble funnet statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene.

Bivirkninger: Fem (av ni) studier målte bivirkninger. Det ble ikke funnet statistisk signifikante forskjeller mellom seponerings- og behandlingsgruppene. Ingen av de inkluderte studiene målte symptomer på abstinens under seponering.

Konklusjon: Det konkluderes med at de fleste eldre personer med demens og APSD som har brukt antipsykotika over tid, kan seponere legemidlene uten forverring av symptomer. Det er imidlertid mulig at pasienter med alvorlige symptomer på APSD (total NPI-skår>14) som har respondert godt på behandlingen, kan ha nytte av fortsatt å bruke antipsykotika over tid.

Siste faglige endring: 23. februar 2024 Se tidligere versjoner

Helsedirektoratet (2017). Personer med Alzheimers demens, vaskulær demens eller blandet Alzheimers demens/vaskulær demens kan behandles med atypiske antipsykotika ved psykotiske symptomer og aggressiv agitasjon [nettdokument]. Oslo: Helsedirektoratet (siste faglige endring 23. februar 2024, lest 20. desember 2024). Tilgjengelig fra https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/demens/legemidler-mot-atferdsmessige-og-psykologiske-symptomer-ved-demens-apsd/personer-med-alzheimers-demens-vaskulaer-demens-eller-blandet-alzheimers-demens-vaskulaer-demens-kan-behandles-med-atypiske-antipsykotika-ved-psykotiske-symptomer-og-aggressiv-agitasjon

Få tilgang til innhold fra Helsedirektoratet som åpne data: https://utvikler.helsedirektoratet.no