7.5. Instillasjonsbehandling av NMIBC

Instillasjon av kjemoterapeutikum i blære

Ved stadig residiverende lavgradige svulster kan regelmessige instillasjoner av kjemotera¬peutikum etter fast protokoll redusere residiv-risikoen. Instillasjonene gis da som seks ukentlige instillasjoner etterfulgt av 1 månedlig instillasjon. Lengden av vedlikeholdsbehand¬lingen er ikke fastsatt, men det finnes liten dokumentasjon for effekt utover ett år. Ved manglende toleranse for eller tilgjengelighet av BCG, kan instillasjon av Mitomycin benyttes som erstatning under nøye overvåkning.

Instillasjonsbehandling med BCG i blære

BCG er førstevalget for både høy- og intermediærrisikopasienter da det både kan redusere risiko for residiv og forhindre eller utsette progresjon (Bohle et al., 2004; Sylvester et al., 2002) (evidensgrad A). BCG har også dokumentert en langsiktig effekt, opptil 15 år (Sylvester et al., 2002). Forskjell i overlevelse for kjemoterapi og BCG er imidlertid ikke sikkert dokumentert.

Instillasjonsregimet består av en induksjonskur (6 ukentlige instillasjoner) og en vedlikeholdskur (forskjellige opplegg over 1–3 år). For BCG er anvendelse av et slikt vedlikeholdsregime en forutsetning for å oppnå en fordelaktig effekt av BCG (Bohle et al., 2003; Han et al., 2006; Shelley et al., 2001; Shelley et al., 2004) (evidensgrad A).

Inntil 50 % av de som ikke responderer på induksjonskuren, responderer på en induksjonskur nummer 2, særlig gjeldende ved CIS. Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen er uavklart, men min. 1 år anbefales. Gjennomføring av full vedlikeholdskur i 3 år må veies opp mot svulstens risikoprofil og mot tolerabilitet (bivirkninger). I en randomisert studie av EORTC var det ingen forskjell i forekomst av rekurrens i intermediærrisiko-gruppen ved vedlikeholdsbehandling i 1 og 3 år med BCG. For høyrisi­ko­gruppen var det en beskjeden forskjell til fordel for 3 år, mens mht progresjon og totaloverlevelse var det ingen forskjell (Oddens et al., 2013) (evidensgrad A). Generelt bør en ta sikte på at pasienter med høyrisikosvulster (T1HG/G3, CIS) får full vedlikeholdsbehandling, men fordelen med de to ekstra årene med vedlikeholdsbehandling må veies mot bivirkningsprofilen til pasienten.

BCG har mer toksisitet enn kjemoterapi, men alvorlig toksisitet forekommer hos mindre enn 5 % av pasientene og behandles effektivt praktisk talt hos alle (van der Meijden et al., 2003) (evidensgrad A). Dose­reduksjon (dvs. at pasienten tømmer blæren før to timer) av BCG ser ut til å redusere fore­koms­ten av moderate bivirkninger, men ikke av de alvorlige. Pga. faren for systemisk absorp­sjon, skal BCG-instillasjon ikke gis i de første 2 uker etter TUR, ved makroskopisk hematuri eller rett etter traumatisk kateterisering/cystoskopi. Videre ser full BCG-dose ut til å være mer effektivt ved multifokal tumorsykdom enn redusert dosering (Martinez-Pineiro et al., 2002; Martinez-Pineiro et al., 2005) (evidensgrad A).

Eksempel på instillasjonsskjema med vedlikeholdsbehandling finnes i appendiks; Behandlingsskjema BCG og Behandlingsskjema Instillasjon av kjemoterapi i blære. Her finnes også praktiske forslag om behandlingstid, generelle forholdsregler og om bivirkninger og håndtering av disse.

Behandling av CIS med BCG

Behandlingsvalget ved CIS står mellom BCG eller cystektomi uten at det foreligger konsensus om hvilken av disse behandlingene som skal anbefales initialt. Tidlig cystektomi gir meget god sykdomsspesifikk overlevelse, men opptil 40–50 % av pasientene vil da bli overbehandlet (Sylvester et al., 2005).

Det er derfor grunnlag for å holde BCG som standard initialbehandlingen av primær carcinoma in situ. Etter induksjonskuren med 6 ukentlige behandlinger oppnår 83–93 % av pasientene komplett remisjon (negative urincytologier, ev. negativ histologi) (Jakse et al., 2001; Losa et al., 2000) (evidensgrad B). Hvis urincytologi og blærebiopsier (evt. PDD-veiledet) fortsatt viser CIS etter denne kuren, kan en ny 6-ukers kur forsøkes, og ytterligere noen pasienter vil da oppnå komplett remisjon. Vedlikeholdsbehandling i inntil 36 mnd. anbefales for å hindre residiv av denne svulsttypen som har spesielt høy risiko (Lamm et al., 2000).

Kjemoterapi har ikke dokumentert god nok effekt ved CIS, sammenlignet med BCG med hhv. 48 % og 72–93 % komplett respons (Jakse et al., 2001; Losa et al., 2000) (evidensgrad B).

Ved simultan CIS med papillær svulst, fjernes svulstene først og behandling gis deretter som ved primær CIS.

Ved primær CIS vil ca. 50 % av pasientene få progresjon til muskelinfiltrerende sykdom til tross for primær respons på BCG, og mellom 11 % og 21 % vil dø av sykdommen innen 5–7 år etter initialt komplett respons (de Reijke et al., 2005; Griffiths et al., 2002; Jakse et al., 2001; Lamm, 1992; Lamm et al., 2000; Losa et al., 2000; Takenaka et al., 2008) (evidensgrad B). Hvis remisjon ikke opp­nås senest etter den andre induksjonskuren eller det kommer et tidlig residiv, er cystektomi ev. med urethrektomi indisert.

CIS i prostatiske del av urethra kan behandles med intravesikal BCG, men TUR av prostata på forhånd anbefales da dette vil bedre eksponeringen av BCG i aktuelle område av urethra (Palou et al., 2007) (evidensgrad C). Hvis det også foreligger CIS i det prostatiske gangsystemet, skal cystektomi vurderes (evidensgrad C)

Behandling av T1HG med BCG

T1HG blæresvulster har en tendens til progresjon (27–48 %), og noen vil derfor anbefale tidlig cystektomi (primært). Likevel er det vist at 50 % av pasientene vil kunne beholde blæren hvis man velger et blæreinstillasjonsregime med BCG. Særlig ved liten svulst (< 3 cm) og uten sam­tidig CIS, vil flertallet beholde blæren sin over en 10-årsperiode (Serretta et al., 2004) (evidensgrad B). BCG er standard primærbehandling av T1HG etter TURB

Instillasjonsbehandling ved BCG-mangel

I årene rundt 2014/-15 var det problemer med levering av BCG fra flere produsenter, noe som har gjentatt seg. Det ble den gang gitt råd fra norsk blærekreftgruppe (NUCG).

Hovedbudskapet var at BCG-vaksinen må prioriteres til undergrupper av blærekreft og deler av behandlingsforløpet der nytten av BCG er størst, sammenlignet med cellegiftinstillasjoner. Rådene var som følger:

Pasienter med høygradig malign T1-cancer (T1HG), bekreftet ved re-TURB, og pasienter med behandlingstrengende carcinoma in situ (CIS) bør ha høyeste prioritet. T1HG-cancer har særlig risiko for progresjon, som reduseres av BCG, men ikke av cellegift-instillasjon. Gevinsten av BCG i forhold til cellegift er større ved CIS enn ved eksofytisk voksende svulster.

Induksjonskurer bør prioriteres foran vedlikeholdskurer. Det er også god dokumentasjon for at vedlikeholdsbehandling kan avsluttes etter 1 år, uavhengig av leveranseproblemer for BCG.

Det er forsvarlig å redusere BCG-dosen til 1/3 uten å påvirke progresjonsrisiko, men tilbakefall (rekurrens) kan øke noe.

Pasienter med TaHG med hyppige rekurrens, kan behandles med instillasjoner av cellegift der Mitomycin 40 mg er mest anvendt. Alternativene til Mitomycin er epirubicin (50 mg) eller gemcitabin (2000 mg). Hos eldre pasienter (> ca 80 år), aktuelle for BCG, kan cellegift­instillasjon vurderes, men langsiktig gevinst mot progresjon er da ikke dokumentert.

Alternativet til BCG for T1HG- og CIS-pasienter er i prinsippet radikal cystektomi (RC). Aktuelle leveringssituasjon vil bety at flere av disse pasientene må vurderes for RC og kanskje særlig yngre pasienter, selv om bare et mindretall av T1HG-svulstene bekreftet ved re-TURB, vil progrediere. Tumorstørrelse, dyp eller overfladisk infiltrasjon i submucosa og forekomst av CIS bør da vektlegges. RC er et omfattende inngrep, som må vurderes i samråd med pasienten, men pasienter som ikke får optimal BCG-behandling må følges særlig nøye.

For pasienter med svulster som ikke responderer på BCG og hvor cystektomi er kontraindisert pga. komorbiditet kan blærepreserverende strategier med intravesikal kjemoterapi, kjemohypertermi og intravesikal eller systemisk immunterapi vurderes. Slik behandling bør inngå i kliniske studier.

Det oppfordres til plenumsdiskusjoner/konsensusmøter i de urologiske avdelinger om aktuelle pasienter, slik at prioriteringer blir grundig diskutert.

BCG-toksisitet

BCG-installasjoner er assosiert med mer bivirkninger enn intravesikal kjemoterapi, men alvorlige bivirkninger opptrer hos mindre enn 5% av pasienter, og kan behandles vellykket i de fleste tilfeller (van der Meijden et al., 2003).

Alvorlige komplikasjoner kan oppstå etter systemisk absorpsjon av medikamentet, og viktigste forebyggende tiltak er å respektere kontraindikasjoner og forsiktighetsregler til BCG-installasjon:

• Oppstart tidligst 2-4 uker etter TUR-B
• Makroskopisk hematuri
• Symptomatisk urinveisinfeksjon
• Vanskelig eller traumatisk kateterisering

Asymptomatisk bakteriuri og mikrohematuri er ikke kontraindikasjoner mot behandling, og antibiotikaprofylakse er ikke nødvendig (Herr, 2012).  Redusert immunforsvar ved for eksempel HIV-infeksjon eller immunosuppressiv behandling er relative kontraindikasjoner, og BCG skal brukes med forsiktighet hos slike pasienter.

Milde lokale (cystitt) og systemiske (sykdomsfølelse, feber < 38,5°C) symptomer er vanlige innen de første 2-3 dager etter behandling, og krever ingen tiltak utover NSAIDs og/eller paracetamol (Bohle et al., 1996).

Lokale bivirkninger

Cystitt:

• Hvis symptomer vedvarer utover 2-3 dager etter behandling, utsett behandling, urindyrkning, empirisk antibiotikabehandling som evt. justeres etter resistensbestemmelse.
• Hvis symptomer vedvarer tross antibiotika og dyrkning er negativ startes behandling med fluorokinolon (Rischmann et al., 2000).
• Hvis symptomene vedvarer må oppstart tuberkulostatika og steroider overveies, infeksjonsmedisiner bør kontaktes.
• Hvis ingen respons på behandling og/eller skrumpblære kan radikal cystektomi bli nødvendig

Hematuri:

Ta urindyrkning for å utelukke hemoragisk cystitt som årsak. Påvist infeksjon behandles. Behandling utsettes inntil makrohematuri har opphørt. Hvis makrohematuri vedvarer må det utføres cystoskopi for å utelukke residivtumor.

Symptomatisk granulomatøs prostatitt:

BCG-behandling forårsaker inflammasjon i prostata hos en stor andel av pasienter, men dette gir sjelden symptomer. Hvis symptomatisk prostatitt behandles dette i første omgang med fluorokinoloner. Hvis symptomer vedvarer må tuberkulostatika i 3 måneder (isoniazid+rifampicin) vurderes og BCG-behandling avsluttes. Infeksjonsmedisiner bør kontaktes.

Epididymoorkitt:

Hvis symptomer i tilslutning til installasjoner vanligvis forårsaket av gram negative bakterier ved kateterisering. Urindyrkning og antitiobikabehandling (fluorokinolon). Sene symptomer kan skyldes mykobakterier, og tuberkulostatika må vurderes. Infeksjonsmedisiner bør kontaktes. Ved behandlingssvikt eller abscedering er orkiektomi nødvendig.

Systemiske bivirkninger

Feber > 38,5°C som varer 12-24 timer:
Stopp BCG-behandling. Urin dyrkning, infeksjonsstatus, rtg.thorax. Kontakt infeksjonsmedisiner og gi evt.isoniazid 300 mg x 1 i tre måneder. BCG-behandling kan gjenopptas når pasienten er symptomfri.

Feber > 38,5°C som varer utover 24-48 timer og allmennsymptomer:
Mistenkt BCG-sepsis. Infeksjonsmedisiner kontaktes mtp.dobbel- eller trippelbehandling med isoniazid, rifampicin og etambutol. BCG-behandling stoppes permanent.

Artralgi og/eller artritt:
Sjelden bivirkning oppfattes som autoimmun reaksjon. Behandles i utgangspunktet med NSAIDs. Ved manglende/dårlig respons vurderes steroider, høydose fluorokinoloner eller tuberkulostatika (Tinazzi et al., 2006).

Hyperterm og Device-assisted instillasjon av kjemoterapi ved NMIBC

Intravesikal kjemohypertermi, device-assisted intravesical chemotherapy (DAIC), hvor enten selve blæreveggen eller installasjonsvæsken varmes opp til 42-43°C, har vist lovende resultater i flere mindre randomiserte studier, og er i en metaanalyse funnet å redusere risiko for residiv og progresjon ved intermediær og høyrisiko NMIBC tilsvarende BCG-behandling (Arends et al., 2016; Zhao et al., 2021). Foreløpig finnes det ingen klare indikasjoner i EAU guidelines, og DAIC må fortsatt anses som eksperimentell behandling.

Anbefalinger:

• Kjemoterapi kan anvendes primært ved lavgradig, residiverende svulstsykdom med lav progresjonsrisiko, samt ved intolerable bivirkninger av eller svikt av BCG-behandling.
• Kjemoterapi må gis i en pH-optimalisert løsning, og væskerestriksjon anbefales for å holde konsentrasjonen av cellegiften i blæren høyest mulig.
• BCG gir bedre langtidsbeskyttelse mot residiv enn kjemoterapi, og bare BCG har evne til å redusere progresjonsrisiko.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjonsbehandlingen er ikke fastslått, men for BCG anbefales minst 1 år og for kjemoterapi 6–12 måneder.
• BCG er generelt førstevalget, fremfor alt ved høygradige svulster og CIS, som har både residiv- og progresjonsrisiko.
• Instillasjonsbehandling med hyperterm kjemoterapi (DAIC) kan tilbys ved BCG svikt til pasienter som ikke er kandidater for radikal cystektomi, primært innenfor en klinisk studie.